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抗菌药物作用机制

抗菌药物作用机制. 干扰细菌细胞壁的合成 损伤细菌细胞膜，破坏细胞膜的屏障作用 影响细菌蛋白质的合成，细菌丧失生长繁殖的物质基础 影响细菌核酸代谢 其他. 常用抗生素的作用靶位. 作用部位 抗生素类别 细菌细胞壁合成 β - 内酰胺类、万古、磷霉素、 环丝氨酸 细菌细胞膜通透性 两性 B 、 多粘 B、 制霉菌素、吡咯 类（咪 酮 氟 伊）、杆菌肽 、

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抗菌药物作用机制

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Presentation Transcript

  1. 抗菌药物作用机制 • 干扰细菌细胞壁的合成 • 损伤细菌细胞膜，破坏细胞膜的屏障作用 • 影响细菌蛋白质的合成，细菌丧失生长繁殖的物质基础 • 影响细菌核酸代谢 • 其他

  2. 常用抗生素的作用靶位 • 作用部位 抗生素类别 • 细菌细胞壁合成 β-内酰胺类、万古、磷霉素、 • 环丝氨酸 • 细菌细胞膜通透性 两性B 、多粘B、制霉菌素、吡咯 • 类（咪 酮 氟 伊）、杆菌肽、 • 细菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、 • 氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、 • 链阳菌素类、恶唑酮类 • 细菌核酸合成 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类 • 甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素 • 细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶

  3. 抗菌药物作用机制——干扰细菌细胞壁的合成 • 磷霉素---抑制细胞壁粘肽合成第一步 • 环丝氨酸—抑制细胞壁粘肽合成第一步 • 第一步—细胞质内完成， • 万古霉素—主要抑制细胞壁粘肽合成第二步 • 杆菌肽—主要抑制细胞壁粘肽合成第二步 • 第二步—在细胞膜内完成。

  4. 抗菌药物作用机制——干扰细菌细胞壁的合成 • ß-内酰胺类抗生素—抑制粘肽合成的第三步，阻止粘肽链的交叉连接，细胞不能形成坚韧的细胞壁。 • 抑制内肽酶--中隔细胞壁合成，丝状体，如氨苄西林 • 抑制糖苷酶--外周细胞壁合成，不能伸长 • 抑制内肽酶与糖苷酶，球形体，如阿莫西林

  5. 抗菌药物作用机制——干扰细菌细胞壁的合成 • ß-内酰胺类抗生素作用于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs) • 如大肠杆菌有7中PBPs ， PBP1a，PBP1b（转肽酶）， PBP2（形状），PBP3（分裂）， PBP4、PBP5、PBP6（羧肽酶）

  6. 抗菌药物与细菌耐药性 • 细菌耐药性从医院内向医院外扩散 • 不仅引起医院内感染，而且引起社区感染，如耐青霉素肺炎球菌，MRSA等 • 原因？？？

  7. 细菌耐药机制 • 细菌耐药性的客观存在 • MRS MRSA MRSE MRCo NS • VRE • PRSP PISP • VRS VRSA VRSE • MDR-TB，MDR-GNB • 耐氨苄西林流感嗜血杆菌

  8. 细菌耐药机制 • 青霉素广泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加 • 金葡菌引起的医院感染增加 • 消毒与隔离控制金葡菌医院感染取得良效 • 1960年，甲氧西林问世 • MRSA的出现 • VISA的出现

  9. 细菌耐药机制 • 一、产生抗菌药物灭活酶 • 二、抗菌药物作用靶位改变 • 三、细菌细胞膜通透性改变，抗菌药物不易进入 • 四、细菌将抗菌药物泵出细菌细胞外 • 五、其他机制

  10. 一、产生抗菌药物灭活酶 • 1、 β-内酰胺酶 • 2、氨基糖苷钝化酶 • 3、氯霉素乙酰转移酶 • 4、红霉素酯化酶

  11. β-内酰胺酶 • 革蓝阳性菌中葡萄球菌是产β-内酰胺酶的主要致病菌。水解青霉素类，胞外酶，可诱导，肠球菌少产酶。 • 革蓝阴性菌均可产生某些染色体介导的β-内酰胺酶。其中多数可水解头胞菌素。革蓝阴性菌产生的β-内酰胺酶远较革蓝阳性菌多而广泛。

  12. β-内酰胺酶的分类1980(Ambler RP) • Class A (活性丝氨酸残基(P) • Class B (金属酶) (主要C) • Class C (丝氨酸残基在活性部位带aa • 序列/染色体介导)(C) • Class D (苯唑西林酶) (P)

  13. β-内酰胺酶的分类1973(R & S)根据染色体/质粒介导,pI,底物分5类 • Class I 诱导或体质B-内酰酶 • Class Ⅱ 染色体介导 主为青霉素酶 • Class Ⅲ 质粒介导青霉素酶 头胞霉素酶 • Class Ⅳ 染色体介导青霉素酶 头胞霉素酶 • Class Ⅴ 水解苯唑青霉素及羧苄青霉素

  14. β-内酰胺酶的分类Bush1995 • Group 1 头孢酶 CA- • Group 2a 青霉素酶 CA+ Group 2b 广谱酶CA+ • Group 2be 超广谱酶CA+ Group 2br 青霉素酶CA- + • Group 2c 羧苄青霉素酶CA+ • Group 2d 氯唑青霉素酶CA+ - • Group 2e 头孢酶CA+ • Group 2f 非金属卡巴配能酶CA+ • Group 3 金属酶,卡巴配能酶CA- • Group 4 青霉素酶CA-

  15. ESBLs(超广谱β-内酰胺酶) • 主要由克雷伯肺炎杆菌和大肠埃希菌等肠杆菌产生的,由TEM-1、2及SHV-1点突变引起的,能灭活头孢泊肟、头孢他定、 头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南等三代头孢菌素的,由质粒介导且对酶抑制剂敏感的β-内酰胺酶,为丝氨酸蛋白酶,水解内酰胺环,目前已有多种,与细菌多重耐药有关。

  16. ESBLs(超广谱β-内酰胺酶) • ESBLs的代表菌株 • 大肠埃希菌(主要) • 克雷伯肺炎杆菌(主要) • 黏质沙雷菌 • 弗劳地枸橼酸菌 • 阴沟肠杆菌 • 铜绿假单胞菌等

  17. ESBLs(超广谱β-内酰胺酶) • ESBLs的靶抗菌素 • 头孢泊肟 • 头孢他定 • 头孢曲松 • 头孢噻肟 • 氨曲南

  18. TEM家族中的ESBL • β-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 • 噻肟 他定 氨曲南 • TEM-1 E.coli 1963 0.125 0.25 0.125 • TEM-2 P.aerug 1969 0.125 0.5 0.25 • TEM-13 M.morga 1990 • Derivatives • TEM-3(CTX-1) K.pneu84 32 64 16 • TEM-4 E.coli 1986 32 32 16 • TEM-5 K.pneu 1987 4 128 64 • TEM-6 E.coli 1987

  19. TEM家族中的ESBL • β-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 • 噻肟 他定 氨曲南 • TEM-7C.freundii 1988 • TEM-8(CAZ-2)K.pneu 1989 • TEM-9(RHH-1)K.pneu 1987 • TEM-10/23K.pneu 1989 • TEM-11K.pneu 1989 • TEM-12E.coli 1987 • TEM-14K.pneu 1990 • TEM-15/17K.pneu 1990

  20. TEM家族中的ESBL • β-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 • 噻肟 他定 氨曲南 • TEM-16 K.pneu 1990 4.0 256 64 • TEM-18 K.pneu 1990 • TEM-19 E.coli 1990 • TEM-20-24K.pneu 88-90 • TEM-25S.mbandaka 1990 8 4 1 • TEM-26K.pneu 1988 • TEM-27S.enterica 1989 0.5 64 32

  21. TEM家族之外的质粒介导的ESBL • β-内酰胺酶 功能组 细菌株 分离报告时间 • SHV-1 2b E.coli 1974 • SHV-2a 2be K.pneu 1986 • SHV-3 2be K.pneu 1986 • SHV-4 2be K.pneu 1987 • SHV-5 2be K.pneu 1987 • Shv-6 2be E.coli 1993 • OXA-10 2d P.aerug 1978 • OXA-11 2d P.aerug 1991 • OXA-14 2d P.aerug 1991 • PER-1 2be P.aerug 1991

  22. 头胞噻肟酶（CTX-M酶） • 重要的ESBLs类别与数量 • TEM 92 • SHV 37 • OXA 13 • CTX-M 20 • 其他 10

  23. 头胞噻肟酶（CTX-M酶） • 对头胞噻肟水解能力强 • 对头胞他啶水解能力弱 • 被克拉维酸抑制 • 与TEM和SHV的同源性不到50% • 近10年世界各地报告 • 分CTX-M和Toho系列

  24. 头胞噻肟酶（CTX-M酶） • 用E试验法和纸片协同法发现中国与北美ESBL检出率的差异 • 北美 用头胞他定与头胞他定/克拉维酸检出的ESBL阳性率高于头胞噻肟与头胞噻肟/克拉维酸的检出率 • 中国用头胞他定与头胞他定/克拉维酸检出的ESBL阳性率低于头胞噻肟与头胞噻肟/克拉维酸的检出率 • 为什么存在差异？？？？

  25. 头胞噻肟酶（CTX-M酶） • 北京 CTX-M-3 • 上海 CTX-M-3 • 杭州 CTX-M-3、14、9、15、22 • 广州 CTX-M-3、11

  26. 头胞噻肟酶（CTX-M酶） • 在头胞噻肟酶流行的医院应该停止头胞噻肟、头胞曲松一段时间 • 细菌室要作好药敏实验并总结通报 • 临床医师总结治疗产头胞噻肟酶细菌的经验 • 重症感染、败血症、重症肺炎等如果选用卡巴培南，在细菌学检查报告后，应进行调整

  27. ESBLs(超广谱β-内酰胺酶) • 怀疑ESBLs存在的临床证据 • 1.药物敏感试验对多种头孢菌素耐药 (若确认ESBL存在,即使三代头孢敏感也应报告耐药) • 2.大肠杆菌尿路感染用三代头孢治疗效果不好 • 3.肺炎杆菌感染败血症用三代头孢治疗效果不好

  28. ESBLs(超广谱β-内酰胺酶) • 产ESBLs细菌感染的治疗可以选择 • 亚胺培南、 • 阿米卡星、 • 酶复合制剂、如舒普深 • 头孢西丁、 • 喹洛酮类治疗 • 目前似以亚胺配能效果较佳

  29. 染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶(AmpC酶) • 产生菌株 • 铜绿假单胞菌（100%） • 吲哚阳性变形杆菌（100%） • 肠杆菌属（80%） • 枸橼酸菌属（80%） • 沙雷菌属（80%） • 摩根菌属 • 普罗威登斯菌

  30. 染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶(AmpC酶) • 产生机制 • 染色体AmpC基因突变 • Ⅰ 型β内酰胺酶 • （通常产量较高）

  31. 染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶(AmpC酶) • 染色体AmpC基因去阻抑活化 • （该基因通常处于被抑制状态，在使用三代头胞时被活化） • 编码产生Ⅰ 型β内酰胺酶 • 一般情况下产量较低，一经诱导产量急剧增加去掉抗生素后又减低至原来水平

  32. 染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶(AmpC酶) • 诱导机制 • 内酰胺类抗生素治疗时破坏了细菌的细胞壁，产生一些糖肽链的碎片，这些碎片有胞外进入胞内，与AmpC基因上的阻抑蛋白结合，使 AmpC基因去阻抑，启动子活化，开始表达AmpC基因。

  33. 染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶(AmpC酶) • Ⅰ 型β内酰胺酶基因所处的位置 • 染色体（经典） • 肠杆菌属、枸橼酸杆菌、假单胞菌属 • 质粒（新近发现） • 大肠杆菌、克雷伯杆菌

  34. 染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶(AmpC酶)质粒介导的AmpC酶 • 除染色体介导的AmpC酶外，还有由质粒介导的AmpC酶。来源：染色体上的Ⅰ 型β内酰胺酶诱导酶基因移至质粒，使大肠埃希菌、克雷伯肺炎杆菌的临 • 床株获得质粒介导的AmpC酶。 • 染色体上的基因来源于肠杆菌、枸橼酸菌属和假单胞菌属。 • 已报告有18种。

  35. 染色体介导Ⅰ 型β内酰胺酶(AmpC酶) • 产Ⅰ型β-内酰胺酶的突变株与诱导株比较 • 固有产Ⅰ型β-内酰胺酶的突变株 产酶水平高，与抗生素的存在与否无关 • 诱导产Ⅰ型β-内酰胺酶的诱导株 没有β内酰胺类抗生素存在时，产酶维持在较低的基线水平，一旦有β内酰胺类抗生素存在时，产酶量急剧增加，在停用β内酰胺类抗生素后，产酶水平逐渐下降，然后回复到基线水平。

  36. 质粒介导Ⅰ 型β内酰胺酶(AmpC酶) • 类型 时间、发现者 国家或地区 • CMY-1 1989,Bauernfeind.et al KOREA • MIR-1 1990,Papanicolaou. et al USA • LAT-1 1993,Tzouvelekis.et al GREECE • BIL-1 1994,Fosberry. et al PAKISTAN • FOX-1 1994,Gonzalez Leiza.et al ARGENTINA • MOX-1 1994,Horii. et al JAPAN

  37. 质粒介导Ⅰ 型β内酰胺酶(AmpC酶) • 类型 时间、发现者 国家或地区 • CMY-2 1996,Bauernfeind.et alGREECE,TURKEYGERMANY,USA LAT-2 1996,Gazouli.et al Greece • FOX-2 1997, Bauernfeind.et al GUATEMALA • ACT-1 1997,Bradford.et al USA • DHA-1 1998,Barnaud.et al SAUDI ARABIA • FOX-3 1998,Marchese.et al ITALI

  38. Ⅰ 型β内酰胺酶的特点 • 1.多在抗生素治疗特别是应用三代头胞菌素的过程中 诱导产生，并与持续产Ⅰ 型β内酰胺酶的细菌突变株的选择有关。 • 2.许多新型头胞菌素是该酶的弱诱导剂，如三代头胞菌素；具有选择去阻抑突变株的作用。 • 3.克拉维酸是Ⅰ 型β内酰胺酶的强诱导剂；所有β内酰胺酶抑制剂均不能抑制Ⅰ 型β内酰胺酶。

  39. Ⅰ 型β内酰胺酶的特点 • 4.产Ⅰ型β内酰胺酶的突变株不仅对三代头胞耐药，而且对酶抑制剂复合制剂也耐药。 • 5.目前约有30%-50%的肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌等高产Ⅰ型β内酰胺酶。 • 6.亚胺培南是Ⅰ型β内酰胺酶的诱导剂之一，由于其对Ⅰ 型β内酰胺酶高度稳定，但不选择去阻抑突变株。

  40. Ⅰ型β内酰胺酶的分类 • 分类 表达形式 菌株 其他命名 • Ⅰa 诱导型 阴沟肠杆菌 P99 • Ⅰb 持续型 大肠埃希菌 AmpC酶 • Ⅰc 诱导型 普通变形杆菌头胞呋辛酶 • 头胞噻肟酶 • Ⅰd 诱导型 铜绿假单胞菌 Sabath- • Abraham酶

  41. Ⅰ 型β内酰胺酶的临床意义 • 1.随着新型头胞菌素的使用量的增加，能产生诱导型的Ⅰ 型β内酰胺酶，导致对内酰胺类多重耐药的细菌迅速出现，并成为医院感染的重要致病菌。 • 2.在ICU及烧伤等重症病人对肠杆菌、沙雷菌和铜绿假单胞菌等能产生诱导型Ⅰ 型 β内酰胺酶的细菌高度易感。

  42. Ⅰ 型β内酰胺酶的临床意义 • 3.如何控制产生Ⅰ 型β内酰胺酶的稳定去抑制株的产生？如何控制通过质粒介导的产生Ⅰ型β内酰胺酶的细菌耐药性的传播？ • 合理使用抗菌药物 • 正确洗手 • 认真作好细菌耐药性的监测

  43. 产Ⅰ型β内酰胺酶细菌的抗菌治疗 • 碳青酶稀类抗生素，如亚胺培南（泰能） 四代头胞菌素，如头胞吡肟、头胞吡罗

  44. 氨基糖苷钝化酶 • 乙酰转移酶 游离氨基乙酰化 • AAC • 核苷转移酶化 游离羟基核苷化 • AAD • 磷酸转移酶 游离羟基核苷化 • APH • 质粒介导，接合或转座至敏感菌。

  45. 氨基糖苷钝化酶 • 不同的氨基苷类抗生素可为同一酶钝化。 • 同一钝化酶可钝化不同氨基苷类抗生素 • 一种氨基苷类抗生素可存在多个结合点 • 氨基苷类抗生素存在交叉耐药性。

  46. 氯霉素乙酰转移酶 • 金葡菌，表葡菌，D组链球菌和革蓝阴性菌产生 • 胞内酶 • 质粒或染色体编码

  47. 抗菌药物灭活酶 • 细菌耐药性最重要的机制是产生灭活酶 • 革蓝阳性菌产生的灭活酶是胞外酶，细菌数量与酶的浓度有关。产酶金葡菌少时，产酶少，药敏敏感；青霉素存在时，酶增加（诱导）。产酶既报告耐药。

  48. 通透性改变，抗菌药物不易进入 • 革蓝阴性菌，LPS阻止疏水性抗菌药物进入 • 细菌外膜存在多种孔蛋白，OmpF,OmpC • 细菌突变，丢失某种特异性孔蛋白，耐药。

  49. 通透性改变，抗菌药物不易进入 • 铜绿假单胞菌，除药物泵出体系外，外膜OprF缺失，药物不易通过。 • 铜绿假单胞菌的外膜OprD缺失，亚胺培南耐药。 • 氨基苷类对革蓝阳性菌耐药，包壁厚。与破坏细胞壁药物合用，协同作用。 • 质粒介导。

  50. 与头胞菌素耐药有关的外膜蛋白变化 • Organism KD protein • Proteus mirabilis 40 • Enterobacter cloacae 37,39-40 • Salmonella paratyphi A 41 • Salmonella muenchen 36 • Bacteroides specise 50 • (CID 1997,24(3):487-493)

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