Javier Escalada

1. EFECTOS EXTRAPANCREÁTICOS DE LOS INHIBIDORES DE DPP-4 Javier Escalada Depto. Endocrinología & Nutrición Clínica Universidad de Navarra Pamplona

2. AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV . Neuroprotección . Conclusiones

3. AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV . Neuroprotección . Conclusiones

4. LOS RECEPTORES DE GLP-1 ESTÁN PRESENTES EN DIFERENTES TEJIDOS Stomach Lungs Kidney Pancreatic islets GLP-1 R CNS Large intestine Small intestine Heart Bullock et al. Endocrinology 1996

5. Neuroprotection GLP-1 AGONISTS Satiety Body weight loss Glucagon suppression GLP-1 ? Cardiovascular protection BETA CELL GLP-1 DPP 4 INHIBITORS Glucose Dependent insulin secretion Replication Neogenesis Apoptosis Gastric emptying GIP Trophic effects Other substrates Lipid profile Steatosis Insulinsensitivity Others Insulin METABOLIC CONTROL BETA CELL PRESERVATION

6. AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV . Neuroprotección . Conclusiones

7. 7 Ravassa et al. Cardiovasc Res 2012

8. PÉPTIDOS Y DPP-4 Ussher & Drucker. Endocr Rev 2012

9. PÉPTIDOS e iDPP-4 Fadini & Avogaro. Vascular Pharmacology 2011

10. El ratón KO para DPP4 muestra una ligera reducción del tamaño del infarto y una menor mortalidad tras ligadura coronaria Sauvé et al. Diabetes 2010

11. Sitagliptina reduce el tamaño del IAM mediante un mecanismo PKA-dependiente Ye et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010

12. iDPP4 muestran acciones cardioprotectoras tras IAM Hocher et al. Int J Cardiol 2012

13. Sitagliptina aumenta las células progenitoras endoteliales Fadini et al. Diabetes Care 2010

14. iDPP 4 y cardioprotección n=14 1 with DM

15. AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV . Neuroprotección . Conclusiones

16. Efrectos cardiovasculares del tratamiento incretínico Brown. J Am Soc Hypert 2012

17. Liraglutida y Sitagliptina reducen la presión arterial 26-week intervention in T2DM patients Liraglutide 1.2 mg/day (n=221); liraglutide 1.8 mg/day (n=218); sitagliptin 100 mg/day (n=219) Diastolic BP Systolic BP * #$ Liraglutide 1.2 mg/day Liraglutide 1.8 mg/day Sitagliptin 100 mg/day *, p<0.03 vs lira 1.8 mg; #, p=0.0002 vs lira 1.2 mg; $, p<0.0001 vs lira 1.8 mg Pratley et al. Lancet 2010

18. Vildagliptina reduce la lipemia postprandial en pacientes con DM2 VLG Matikainen et al. Diabetologia 2006

19. Sitagliptina reduce la lipemia postprandial en pacientes con DM2 n=36 DM2 6 weeks n=36 DM2 6 weeks Tremblay et al. Diab Obes Metab 2011

20. Mecanismos mediadores del tratamiento incretínico Efectos sobre el perfil lipídico Xiao et al. Cardiovasc Hematol Ag Med Chem 2013

21. LINAGLIPTINA MEJORA LA ESTEATOSIS HEPÁTICA HFD + Vehicle HFD + 3 mg/kg HFD + 30 mg/kg Chow Linagliptin Kern et al. PLoS ONE 2012

22. SITAGLIPTINA MEJORA LA ESTEATOSIS HEPÁTICA Iwasaki et al. Hepato-Gastroenterology 2011 Yilmaz et al. Acta Gastroenterologica Belgica 2012

23. El tratamiento con incretinas tiene efectos antiinflamatorios EXENATIDE (n=12) 12 weeks of treatment IKKβ JNK-1   SITAGLIPTIN (n=12) NFkB  TNFα  CRP IL-6   Chaudhuri et al. J Clin Endocrinol Metab 2012 Makdissi et al. J Clin Endocrinol Metab 2012

24. Sitagliptina reduce el contenido de macrófagos de la placa aterosclerótica y MMP-9 Vittone et al. Diabetologia 2012

25. SITAGLIPTINA INHIBE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA n=50. Sitagliptin 100 mg/day Monotherapy Gupta et al. Platelets 2012

27. iDPP4 Y PROTECCIÓN CARDIOVASCULAR Scheen. Nat Rev Cardiol 2013

28. PROs y CONs de los iDPP4 sobre la protección cardiovascular Matheeussen et al. Pharmacology & Therapeutics 2012

29. Deacon & Marx. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012

30. Deacon & Marx. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012

31. AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV . Neuroprotección . Conclusiones

32. GLP-1 R KO mice Memory and synaptic plasticity impaired Role of GLP-1 in neurological diseases? Alzheimer’s disease Parkinson’s disease Others?

33. Can Sitagliptin, a GLP-1 inhibitor, improve cognitive function in elderly diabetic patients with Alzheimer’s disease? Isik et al. International Conference on Alzheimer’s. 2012

34. AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV . Neuroprotección . Conclusiones

35. Neuroprotection? GLP-1 Other substrates Glucagon suppression Cardiovascular protection BETA CELL GLP-1 DPP 4 INHIBITORS Glucose Dependent insulin secretion Replication Neogenesis Apoptosis GIP Lipid profile Steatosis Trophic effects Others Insulin METABOLIC CONTROL BETA CELL PRESERVATION

36. GLP-1 R AGONISTS iDPP-4

37. Los iDPP-4 tienen un valor añadido en el tratamiento de la DM2 . Los iDPP-4s muestran propiedades cardioprotectoras frente a la isquemia y la insuficiencia cardíaca independientemente de su efecto sobre la glucemia. . Los iDPP-4s inducen mejoría de los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo presión arterial, agregación plaquetaria y perfil lipídico. . Los iDPP-4s reducen la esteatosis hepática. . Los iDPP-4 podrían incluso tener efectos neuroprotectores (datos muy preliminares). . Estos efectos extrapancreáticos pueden ser determinantes en la individualización del tratamiento antidiabético del paciente con DM2. . Se necesitan más estudios a largo plazo para establecer el papel de los efectos extrapancreáticos de los iDPP-4 tanto en los pacientes diabéticos, como en los no diabéticos.