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王慧云

第十一章 药物微粒分散系基础理论. Chapt.11 Basic theory of medication particulate disperse system. 济宁医学院药剂教研室. 王慧云. 药物传递系统 DDS. How the controlled - release encapsulation system works. 1901-2007 年靶向制剂 的专利技术发展 趋势. 天然多糖药物载体 微球. A nanoemulsion (a) and a macroemulsion (b). Liposome. micropellet.

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Presentation Transcript

  1. 第十一章 药物微粒分散系基础理论 Chapt.11 Basic theory of medication particulate disperse system 济宁医学院药剂教研室 王慧云

  2. 药物传递系统DDS

  3. How the controlled-release encapsulation system works.

  4. 1901-2007年靶向制剂的专利技术发展趋势.

  5. 天然多糖药物载体微球 A nanoemulsion (a) and a macroemulsion (b) Liposome micropellet VB1 Microcapsule

  6. 第十一章 药物微粒分散系基础理论 本 章 要 求 1.掌握微粒分散系的主要性质与特点 2.掌握絮凝与反絮凝的概念及特性 3.了解微粒分散体系意义及粒径大小测定方法 4.了解微粒分散系的物理稳定性相关理论 重点： 微粒分散系的主要性质与特点 难点： 微粒分散系的物理稳定性及相关理论

  7. 物理药剂学（physical pharmacy) by Alfred N. Martin, Physical Pharmacy, Purdue University

  8. 第一节 概 述 disperse system disperse phase disperse medium according to the particulate size of the disperse phase molecular solution<10-9m colloid disperse system 10-7-10-9m 10-4-10-9m Particulate disperse system coarse disperse system>10-7m

  9. 第一节 概 述 一、药物微粒分散体系的内涵 nanoemulsion Liposome nanoparticle Nanocapsule Nanomicell Suspension Sol Emulsion Microcapsule microsphere 胶体分散体系 粗分散体系 粒径 100nm－1000nm 粒径 <100nm

  10. 微粒分散系在药剂学中的意义 • Many drugs have poor solubility, a major problem when the human body is 70% water. In general, poor water solubility correlates with slow dissolution rate, by decreasing the particle size the surface area increases, which leads to an increase in dissolution rate.

  11. 体内分布的选择性 喜树碱纳米球混悬液 提高药物在分散介质中的分散性和稳定性(米索前列腺醇固体分散体稳定性明显提高) Encapsulation of insulin in liposomes

  12. 三、微粒大小与测定方法 • 静脉、腹腔注射0.1~0.3μm的微粒，最终到达肝脏和脾脏等部位。 • <50 nm微粒转运至脾和骨髓也可达肿瘤组织 巨噬细胞 • >7μm微粒，静注后可被肺部机械滤取 治疗肺癌的卡铂微球

  13. 注射>50mm微粒分别被截留在肠、肝、肾 等相应部位

  14. 三、微粒大小与测定方法 测定纳米级粒子大小 单分散体系多分散体系 常用粒径表示方法： 几何学粒径、比表面粒径、有效粒径 测定方法 光学显微镜、电子显微镜、激光散射、库尔特计数法、stokes沉降法、吸附法

  15. 1）景深大，图象富立体感 2）放大范围宽 3）样品制备方便等 能获得高分辨率超微结构图像。样品为很薄切片常用于测定微粒分散系粒径 电子显微镜法 1. 以电子束为照明源，通过电子流对样品的透射或反射及电磁透镜的多级放大后在荧光屏上成像的大型仪器.包括透射电镜（TEM）和扫描电镜（SEM）。

  16. 电子显微镜 SEM (1)生物：种子、花粉、细菌…… (2)医学：血球、病毒…… (3)动物：大肠、绒毛、细胞、纤维等 扫描电镜下冰岛蓼属6种植物的花粉形态 (4)材料：陶瓷、高分子、粉末、环氧树脂…… (5)化学、物理、地质、冶金、矿物、污泥(杆菌) 、机械、电子

  17. 爱滋病毒 载药包囊核壳结构 JEM-1011 TEM

  18. 2.激光散射法 瑞利散射公式 单色 相干光 电子云极化 诱导偶极子 形成二次光源 辐射电磁波 激光的两个特性:相干性 高度集中性(单色)

  19. 激光散射法测定粒径用仪器 Zetaplus Brookhaven Zetasizer Marerven

  20. 第二节、微粒分散体系的性质与特点 一、微粒分散体系的热力学稳定性 ⊿G = s ⊿A 1.表面积增加 热力学不稳定体系，微粒越小，聚结趋势越大 聚结结果： 粒度变大，分散性下降 2.表面张力降低 加入表面活性剂 加入助表面活性剂 增加介质黏度

  21. 二、微粒分散体系的动力学性质 布朗运动 温度越高、微粒越小、介质粘度越小，介质中粒子数越少、则布朗运动越强烈，体系动力学稳定性越高

  22. 二、微粒分散体系的动力学性质 微粒密度 分散介质密度 沉降速度 分散介质粘度 （二）　Ｓtoke’s定律 Stokes公式 V越小体系越稳定，减小粒径、增加介质粘度、减小密度差、控制温度变化、提高微粒粒径均匀性、防止晶型转变

  23. 四、微粒的光学性质 Tyndall 现象

  24. 表面活性剂对油水界面性质及油水分离的影响 五、微粒的电学性质 （一）电泳 v=sE / 6phr 微粒在电场作用下的移动速度与其粒径大小成反比 Electrophresis 现象

  25. 微粒的双电层结构 z =se / r （二）微粒的双电层结构

  26. 第三节与微粒分散体系物理稳定性有关的理论 反絮凝deflocculating ）：加入电介质z 电势 絮凝 (flocculation)： 加入电介质 z电势 z 电势降至20-25mV 一、絮凝与反絮凝

  27. 混悬剂→絮凝剂→微粒ζ↓→微粒絮凝， • →网状疏松的聚集体→絮凝混悬剂 • 特点：沉降速度快，沉降物体积大，沉降物易再分散，其物理稳定性好 • 混悬剂→反絮凝剂→微粒ζ↑→减少微粒聚集→反絮凝混悬剂 • 特点：沉降速度慢，沉降物体积小，沉降物结块，不宜再分散，物理稳定性差。 • 但这种混悬剂由于微粒小，混悬液流动性好，易于倾倒，是适于在短时间内应用的混悬剂。

  28. 影响混悬剂稳定性因素 • 混悬微粒的荷电与水化 • 混悬微粒的润湿 • 絮凝与反絮凝 • 结晶增大与转型 • 分散相的浓度和温度

  29. §11.3.4 DLVO 理论 溶液中粒子稳定性取决于粒子总势能 FT = FA + FR 两球间最短距离 FA = -A a/ 12 H Hamaker常数 两板之间距离 FA = -A / (12 π H2) 两球半径 适用于微粒大小比微粒间距离大得多的情形，若微粒非常小，须考虑对板厚与球半径的校正

  30. §11.3.4 DLVO理论 A131= (A111/2-A331/2) A131微粒在介质中有效Hamaker常数 A11微粒Hamaker常数 A33介质本身Hamaker常数

  31. （二） 双电层排斥能 微粒半径 两球间最近距离 与表面电荷量有关的参数 1/c双电层厚度 分散介质粘度 波兹曼常数 FR=64 pah0kTg02e-cH/ c

  32. （三）微粒间总相互作用能 FR FT FA 粒子能量小于能垒 总势能曲线一般形状

  33. k 0 k=109 m-1 电解质浓度对两球形微粒相互作用能的影响

  34. （三）微粒间总相互作用能 处于临界聚沉状态的势能曲线在最高处满足两个条件： F = FR + FA= 0 1.聚沉值与反离子价数的关系在z-2 ~z-6 2.聚沉值与介质的介电常数3次方成正比 3.规定零势垒为临界聚沉条件时，聚沉值与微粒大小无关

  35. 三、 空间稳定理论 （一） 实验规律 相对分子质量大小高分子对微粒保护作用的影响 (a)较小相对分子量高分子；(b)中等相对分子量高分子；(c)较高相对分子量高分子 敏化作用(sensitization) ：高分子在粒子表面覆盖度q＝0.5时絮凝效果最好，微粒聚集下沉

  36. （二） 理论基础 1、两种稳定理论 1）体积限制效应理论： 两微粒接近时，彼此的吸附层不能互相穿透 2）混合效应理论： 微粒表面上的高分子吸附层可以互相穿透。

  37. （二） 理论基础 (2) ⊿HR <0 ⊿SR<0; ⊿HR < T⊿SR加热稳定 2. 微粒稳定的判断 ⊿GR = ⊿HR - T⊿SR ; ⊿GR >0 胶粒稳定 (1) ⊿HR >0 ⊿SR>0; ⊿HR > ⊿SR加热易聚沉 (3) ⊿HR >0 ⊿SR<0; 稳定性不受温度影响 3 、空间稳定效应的特点 FT = FR+FA+FS

  38. 四、空缺稳定理论 The theory of depletion stabilization （一）空缺聚沉效应 增加聚合物分子尺寸或溶液的浓度，都会使渗透吸力位能增大，有利于胶体的聚沉。 （二） 空缺稳定理论 r —分子链的末端距； （r2)1/2 —分子链末端均 方根距离

  39. （二）空缺稳定理论 HPAM 、蒙脱土对油水分离的影响 二平面在不同距离上聚合物链节密度分布图 (a) H>2(r2)1/2 (b) (r2)1/2≤H≤2(r2)1/2 (c) H< (r2)1/2 • H>2(r2)1/2空缺吸附层不发生重叠；无自由能变化 (2) (r2)1/2≤H≤2(r2)1/2空缺层发生重叠；自由能增加 (3) H< (r2)1/2链节密度为零；自由能减少，产生吸力位能

  40. （三）影响空缺稳定的因素 • 聚合物分子量的影响 大分子量聚合物既是良好聚沉剂，又是良好稳定剂 同一聚合物高浓度下发生稳定作用，低浓度下聚沉作用 临界聚沉及临界稳定浓度均与M1/2成正比

  41. （三）影响空缺稳定的因素 2. 微粒大小影响 较大微粒于高浓度聚合物中 呈较大稳定性，低浓度聚合物中呈较大聚沉性 3. 溶剂影响 良溶剂： V2* V2**都较小 不良溶剂： V2* V2**都较大

  42. 五、微粒聚结动力学 扩散系数 dN/dt = -4pDRN2 质点浓度 相接触的两个微粒中心之间的距离 1ml体积中微粒全部消失的速度； 微粒由初始数目N0减少至一半所需时间 （一）快聚结

  43. （二） 理论基础 七、微粒聚结动力学 （二）慢聚结 两微粒聚结常数 构成势垒的因子 两微粒各自半径 影响G的因素 电解质；微粒大小； （三）架桥聚结 敏化作用

  44. 欢迎提出宝贵意见 Thank you

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