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Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare

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Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare. Chiara Zanchi Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste Indirizzo per corrispondenza: chiara.ZANCHI@libero.it. Sindromi da insufficienza midollare.

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Presentation Transcript
le sindromi ereditarie da insufficienza midollare

Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare

Chiara Zanchi

Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste

Indirizzo per corrispondenza:

chiara.ZANCHI@libero.it

sindromi da insufficienza midollare
Sindromi da insufficienza midollare
  • Incapacità del midollo di produrre un adeguato numero di cellule ematiche
  • Mortalità precoce
  • costituzionali
  • associate ad altre anomalie
  • esordio precoce
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Perché parlarne?

  • Studi recenti riguardanti la patogenesi
  • Nuovi test genetici
  • Prospettive terapeutiche nuove

Blood reviews 2008 (22), 141-153

British J Haematology 2008 (141), 376-387

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Anemia di Fanconi:

  • trasmissione A.R. ( X-linked R)
  • RARA: Incidenza 3: 1 milione; frequ eterozig 1:300
  • Alla nascita emocromo N: solitam esordio con macrocitosi;

successivam neutropenia/trombocitopenia

  • esordio pancitopenia tra 5-10 anni ( l’84% è pancitopenico a 20 aa);
  • rischio elevato di sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE e cute)
  • eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche
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Diagnosi e terapia:

  • test di fragilità cromosomica (DEB o MMC)
  • follow-up pesante
  • androgeni (oxymetholone) – trasfusioni –

TMO (aumento R neoplasie)

Novità:

  • 13 diverse varianti di FA
  • identificati tutti i geni!
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Ruolo centrale delle proteine FA e FANCD2 nella via riparativa in risposta ad un danna al DNA

  • nuove prospettive  TERAPIA GENICA
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Discheratosi congenita

  • RARA; preval: < 1:1.000.000
  • trasmissione 85% X-linked R (10% A.D. ; 5%A.R.)
  • M. MULTISISTEMICA DA INVECCHIAMENTO PRECOCE
  • aplasia midollare progressiva entro i 20 aa (÷10aa)

(80-90% entro i 30aa)

  • PREDISPOSIZIONE A TUMORI: sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE, cute, mucose)
  • eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche
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Alterazioni somatiche

  • Triade tipica:
  • discromie cutanee
  • distrofia unghie
  • leucoplachia mucosa

ESTREMA VARIABILITA’

  • CAUSE DI MORTE 16-50 aa:
  • 60-70% insuff midollare
  • 10-16% complicanze polmonari
  • 10% malignità
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Novità

  • FRAGILITA’ CROMOSOMICA
  • ALTERAZ ATTIVITA’ TELOMERASICA:

invecchiamento e morte cellulare precoce

  • colpite le cellule EMATOPOIETICHE e STROMALI

(tessuti ad elevato turn over)

Identificati 2 geni:

  • DKC1 (Xq28): alterazione DISKERINA forme x-linked
  • TERC (3q26): codifica per la molecola di RNA della telomerasi (TElomerasi Rna Component) forma AD–meno grave
  • nuovi test diagnostici!!!
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Forme X-linked

Forme A.D.

DISKERINA: proteina che si lega agli snoRNAs (piccoli RNA nucleolari) di classe H/ACA e funziona da PSEUDOURIDINA-SINTASI  responsabile della pseudouridilazione di molti RNA, li stabilizza;

è una componente delle telomerasi (import per protezione e mantenimento dei telomeri)

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Diagnosi e terapia:

  • essenzialmente clinica + genetica

Variante severa infantile (x-linked):

M; decesso nei primi mesi di vita

  • follow-up
  • steroidi (oxymetholone) – trasfusioni –
  • TMO (aumento R neoplasie; prognosi peggiore di FA per complicanze polmonari)
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Sindrome di Shwachman Diamond

  • RARA; incidenza: 1:20.000 nuovi/nati
  • trasmissione A.R.

Caratterizzata da:

  • insufficienza del pancreas esocrino malassorbimento
  • anomalie ematologiche: neutropenia

altre citopenie (anemia 50%, trombocitopenia 70%)

pancitopenia nel 20% dei casi

  • anomalie somatiche (spt condrodisplasia metafisaria)
  • rischio di sdr mielodisplastiche e leucemie (LMA) ~30%
  • non segnalate malignità non ematologiche
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ALTRE CARATTERISTICHE:

  • bassa statura
  • Addome globoso, epatomegalia
  • rush cutaneo pruriginoso
  • disostosi metafisarie; anomalie costali, palatoschisi
  • displasia dentale, palatoschisi
  • pigmentazioni cutanee

Novità:

GENE SDS (7q11) identificato nel 2003:

  • mutato in > 90% dei casi
  • ruolo non chiaro nella maturazione della sub 60S Ribosom
  • telomeri più corti e maggior n° di apoptosi
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Terapia

  • enzimi pancreatici
  • G-CSF - neutropenia
  • steroidi – oxymetholone- anemia e trombocitopenia
  • TMO
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Anemia di Blackfan Diamond

  • RARA: incidenza 5/1.000.0000/nuovi nati/anno
  • esordio tipico durante la prima infanzia (2-6 mesi)

con PALLORE (75% < 1 mese di età

93% < 1 aa)

  • 1/3 dei casi alterazioni somatiche (facies dismorfica con labbra sottili e ipertelorismo– pollici trifalangei – malform cardiache o genitourinarie- bassa statura)
  • possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie mieloide acuta
  • estrema variabilità di anomalie somatiche e di risposta alla terapia
  • sopravvivenza del 100% sopra ai 40 anni
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Criteri diagnostici

  • anemia normocromica, MACROCITICA
  • RETICOLOCITOPENIA
  • MIDOLLO NORMOCELLULATO CON DEFICIT SELETTIVO DEI PRECURSORI ERITROIDI
  • GB e PLT: normali o in graduale diminuzione
  • elevata attività ADA eritrocitaria; HbF elevata

Novità :

  • 25-30% dei casi: coinvolti i geni DBA1 (RPS19) – 24%

DBA2 (RPS24) – 2%, DBA3 (RPS 17)

  • non noto il meccanismo patogenetico
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Terapia

  • corticosteroidi (non tutti rispondono e non tutti

continuano a rispondere!!)

  • emotrasfusioni (sovraccarico di ferro modello

talassemia)

  • TMO nei pazienti trasfusione-dipendenti
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Trombocitopenia amegacariocitica congenita (CAMT)

  • RARA (?)
  • geneticamente molto eterogenea
  • identificata una variante AR
  • esordio tipicamente durante l’infanzia
  • TROMBOCITOPENIA con ASSENZA/RIDUZIONE dei MEGACARIOCITI MIDOLLARI
  • assenti alterazioni somatiche
  • il 50% sviluppa AA entro i 5 aa
  • possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie
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Novità

  • gene c-MPL: alterato in un sottogruppo di CAMT
  • codifica per il recettore della trombopoietina
  • pz che possono presentare leucopenia, anemia e alterazioni del SNC (ipoplasia cerebrale/cerebellare)
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In conclusione

  • negli ultimi 15 aa

NUOVE CONOSCENZESULLE BASI MOLECOLARI hanno permesso di sviluppare nuovi test diagnostici

  • ci sono degli aspetti simili di patogenesi tra le diverse sindromi:

- coinvolgimento telomerico in FA, DC, SDS e DBA

- alterazione biogenesi dei ribosomi in SDS e DBA

Prospettive future:

  • COUNSELLING GENETICO Più PRECISO
  • DIAGNOSI PRENATALE
  • TERAPIA GENICA