第三十五章肾上腺皮质激素类药

第三十五章肾上腺皮质激素类药 山西大同大学医学院药理教研室李丽芬

内分泌的核心—— 激素（hormones）是所有内分泌腺体分泌的生物活性物质激素活性高、具有作用强大、用药剂量小和广泛的生理调节作用

一、内分泌系统包括： 1.内分泌腺体 2.分散在机体各处的内分泌核团和组织 3.心脏与胃肠

二、激素的生理作用 ① 调节机体的主要物质代谢； ② 调控机体器官的发育和功能； ③ 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；

三、激素分类： 1.类固醇激素 —肾上腺皮质激素、性激素 2.氨基酸衍生物激素 —甲状腺激素、松果体激素肾上腺髓质激素

3.肽类与蛋白质激素 —下丘脑激素、脑垂体激素、胃肠激素、降钙素、甲状旁腺激素 4.脂肪酸衍生物激素 —前列腺素

第三十五章 肾上腺皮质激素类药物（adrenocortical hormones ）是肾上腺皮质所分泌激素的总称在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物

第一节：概述 一、解剖髓质部： 10% 分泌肾上腺素肾上腺外：球状带 —（盐皮质激素）皮质部 90% 中：束状带 —（糖皮质激素）内：网状带 —（性激素）

二、生理调节 下丘脑 (-) (-) 短反馈 CRH 长反馈垂体前叶 (-) ACTH 萎缩肾上腺皮质肾上腺皮质激素↑

三、基本化学结构 21CH2OH 20 c o R OH C 17 D A B 基本骨架为甾核，由A、B、C、D四个环组成

四、化学结构与特点 21CH2OH 共同点不同点 20 c o 18 • C3酮基 • C4~5双键 • C20羰基 R OH C 17 11 盐皮质激素 C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联，对水盐代谢强 A B 5 3 4 O 糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用又称为甾体抗炎药

第二节糖皮质激素 （glucocorticoids）一、常用药物天然类氢化可的松（hydrocortisone）可的松（cortison）分类泼尼松（prednisone）强的松泼尼松龙（prednisolone）强的松龙曲安西龙（triamcinolone）去炎松人工合成类地塞米松（dexamethasone）氟美松倍他米松（betamethasone）氟轻松（fluocinolone）肤轻松

二、构效关系 1.C1-2为双键时，抗炎及对糖代谢作用强；可的松→泼尼松，氢化可的松→泼尼松龙 2.C1-2双键，C9引入F，C16α、β -CH3，抗炎强，水盐代谢弱；氢化可的松→地塞米松、倍他米松 3. C1-2双键，C6-F， C9-F 氢化可的松→氟轻松、氟轻可的松，抗炎作用增强，水盐代谢强，仅用于皮肤局部抗炎； 4.C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；可的松→氢化可的松，泼尼松→泼尼松龙

三、体内过程： 吸收——口服容易吸收，口服天然药如：可的松、氢化可的松1-2h血药浓度达到高峰，维持8-12h；分布——入血后，约90%与血浆蛋白结合，其中80%与皮质激素转运蛋白结合，（corticosteroid-binding globulim CBG） 10%与白蛋白结合，游离型药物占10%；

人工合成药与CBG结合少，约70%， 游离型药物↑，故作用较强； CBG在肝合成，雌激素促进CBG合成；肝功能不良时CBG合成↓ 肾功能不良时蛋白质排泄↑ CBG也↓ 故肝、肾功能不良时游离型药物↑ 易致不良反应

代谢与排泄—— 肝将C3酮基和C4-5双健还原而灭活，由尿排出，人工合成药 C1-2是双健，使C4-5双健不易还原，t1/2延长，可的松和泼尼松C11上为酮基，经肝还原转化才具活性，肝病患者不能使用可的松和泼尼松，只宜用经转化后的如氢-考或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大GCS用量。

四、生理作用 1.对物质代谢的影响：血糖↑→尿糖↑ 糖尿病患者慎用、禁用（1）糖代谢：糖原异生↑ GS的摄取和利用↓

（2）蛋白质代谢： 分解↑合成↓ →负氮平衡 a.血清氨基酸↑ →糖原异生↑→血糖↑ ↘ 肝氨基酸↑ →尿（N）氮排泄↑ b.长期使用→四肢肌肉消瘦，皮肤变薄，淋巴腺萎缩，伤口愈合缓慢 C.长期使用-骨骼蛋白质和粘多糖合成↓，成骨细胞活力↓，同时激素有抗V-D的作用→Ca++吸收↓→ 骨质形成障碍→儿童→生长发育迟缓 ↘成人→骨质疏松→容易骨折

（3）脂肪代谢： 分解↑合成↓→负脂 a.糖原异生↑，抑制外周组织对葡萄糖的利用 →血糖↑ b.脂肪酸分解氧化↑→ 糖尿病病人诱发酮血症 C.脂肪分解↑→ 胆固醇↑ →动脉硬化 →高血脂慎、禁用 d.激活四肢皮下脂酶→四肢脂肪分解↑ →四肢脂肪↓→ 四肢消瘦 e.脂肪重新分布→向心性肥胖→满月脸 ↘水牛背

（4）水和电解质代谢： ↗水肿、高血压慎、禁用 ↘ 抢救休克水钠潴留 →血容量↑ 保钠排钾 ↗肠麻痹、腹胀 ↘肌无力低血钾长期使用注意补钾肾小管对水重吸收↓ →尿量↑ 肾小球滤过率↑ 拮抗抗利尿素利尿 → 诊断肾上腺皮质功能低下吸收↓ 排泄↑ ↗低血钙 ↘骨质脱钙钙 →钙↓ 长期用注意补钙+VD

（5）对性激素的影响： 如果妇女长期使用，出现女性男性化如多毛症、说话声音变粗等（6）核酸代谢糖皮质激素对各种代谢的影响，主要是通过影响敏感组织中的核酸代谢实现的

2、调节作用方式 ①直接调节功能蛋白表达：如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2 ② 快速作用：如GCS对ACTH的负反馈对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间

③ 允许作用： GCS除自身调节外同时具有调节其他神经递质或激素的作用如增强儿茶酚胺的收缩血管作用、胰高血糖素的升高血糖作用在应激状态使机体适应内外环境所产生的强烈刺激

五、药理作用 1、抗炎作用：强大特点：（1）非特异性，各种原因所致类症反应均有效。（2）对炎症反应的各个阶段均有抑制作用（3）抗炎作用具有双重性

有利：WBC↑，抗体↑ →有利于病原体的消灭（1）机体炎症反应早期：红、肿、热、痛、渗出↑ 不利后期：结缔组织增生→组织粘连→后遗症剧烈炎症：高烧、毒血症

渗出↓缓解红、肿、热、痛 改善全身状况早期： 毛细血管增生 成纤维细胞增生延缓肉茅组织的形成减轻后遗症抑制炎症反应全过程后期：有利（2）抗炎作用 ↑机体耐受力，↓内毒素损害剧烈炎症 ↑机体应激力，↓内毒素反应具有良好的退热作用不利 ↓机体防御功能 →炎症扩散、伤口愈合缓慢

（3）抗炎作用机理 基因效应 GCS+ 胞浆内GR GCS - GR复合物细胞核复合物+糖皮质激素反应成分 (＋GRE)或（nGRE）（-GRE）基因转录↑↓ mRNA或相关蛋白质合成 ↑↓ 抗炎

GC 炎症↓ GR 活化 hsp90 GC-GR 细胞因子合成↓ mRNA (-) -GRE +GRE mRNA(+) 炎症因子合成↓ 炎症↓

提高机体对炎症反应的耐受力 诱导炎性细胞凋亡（4）抗炎表现 纤维母细胞DNA合成，↓毛细血管增生细胞间质的增生，↓胶原和粘多糖合成，↓胶原沉积，延缓肉芽组织形成 ↓粘连和疤痕形成， ↓后遗症 肉芽组织的形成细胞反应降低机体对各种致炎物质引起的血管反应

TNF↓ IL-1↓ IL-2↓ IL-6↓ IL-8↓ 多种炎性细胞因子的转录细胞反应 白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 粘附分子（E选择素）及某些趋化因子的表达→ 炎症细胞向炎症部位的游走和聚集→ 缓解炎症引起的细胞反应

+脂皮素1合成 LT、PG、PAF生成↓ →PLA2↓ →AA↓ → 血管反应 PLA2COX-2和诱生型NO合酶的表达 → ↓相关介质的产生稳定溶酶体膜 → ↓蛋白水解酶释放 ↑血管对儿茶酚的敏感性 → ↑张力↓毛细血管通透性稳定肥大细胞膜 → ↓致炎物质的释放诱导ACE降解缓激肽 → ↓毛细血管通透性减轻渗出，缓解红、肿、热、痛等反应

抗炎不抗菌 —抗炎时必须使用抗菌素抗炎不抗毒 ——般病毒性感染不用（5）应用注意先停GC后停抗菌素 —↓机体防御功能→感染扩散

2、抗免疫与抗过敏作用： （1）抗免疫作用：强大 GC作用于免疫过程中多个环节小剂量抑制细胞免疫大剂量干扰体液免疫

巨噬细胞吞噬 吞噬小囊内移 巨噬细胞吞噬、处理抗原 初级溶酶体融和 溶酶体水解酶合成 免疫母细胞增殖、分裂 B细胞转化为浆细胞特点再循环能自由进出血管破坏参与免疫反应LC，↓外周LC LC群 GC使LC从外周→骨髓非再循环不能自由进出血管干扰补体参与免疫反应抗炎作用消除免疫反应→炎症反应

诱导淋巴细胞DNA降解 影响淋巴细胞物质代谢机理诱导淋巴细胞凋亡抑制核转录因子NF-ΚB活性

GC减少过敏介质产生 （2）抗过敏作用抑制过敏反应减轻过敏症状

3、抗休克作用：强大 面色苍白四肢冰冷 → 全身小血管痉挛微循环障碍（1）休克临床表现心肌收缩力↓ 心率↑ → 重要脏器供血不足有效循环血容量↓ → 血压↓

直接扩张痉挛血管，↑组织灌流量 ↓血管对某些缩血管物质的敏感性（2）抗休克机理 ↑心血管对儿茶酚的敏感性，↑心肌收缩力 ↓炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤稳定溶酶体膜 ↓心肌抑制因子（MDF）的形成 ↑心肌收缩力→输出量↑→血压↑ 扩张痉挛血管→改善微循环 ↑机体对细菌内毒素的耐受力 ↓内毒素对机体的损害

4、其他作用： RBC 、Hb↑ pt↑ 四多 N↑(但功能↓) （1）血液系统纤维蛋白原浓度↑ LC↓ 单核细胞↓ 四少嗜酸性白细胞↓ 嗜碱性白细胞↓

降低体温调节中枢 → 致热原的敏感性→体温↓ （2）退热作用稳定溶酶体膜 → 减少致热原释放→体温↓ 用于严重的中毒性感染

（3）中枢神经系统 提高中枢的兴奋性 → 欣快、激动、失眠偶致精神失常、癫痫发作、儿童惊厥（4）消化系统促进胃酸、胃蛋白酶分泌 → 食欲↑ 诱发或加重溃疡病

六、临床应用 • 替代疗法：小剂量 • 垂体功能减退 • 肾上腺次全术后。 • 急、慢性肾上腺皮质功能不全 • (艾迪生病 Addicson’s）

2.严重感染或炎症： （1）严重急性感染严重感染伴有明显毒血症状者如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。足量有效的抗菌药+激素激素大剂量短期疗法

一般病毒性感染不用激素 如带状疱疹但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可以考虑应用激素

（2）防止某些炎症后遗症 以渗出为主的结核病，重要脏器的炎症如结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩早期应用小剂量激素后遗症各种非特异性眼炎等，可局部用激素

3、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和 过敏性疾病（1）自身免疫性疾病风湿性或类风湿性关节炎、风湿热、系统性红斑狼疮、肾病综合征、结节性动脉周围炎等自身免疫性疾病，用激素只能缓解症状，不能根治，停药容易复发，必须采取综合疗法，不宜单用或首选激素。但多发性皮肌炎首选激素

（2）器官移植排斥反应 激素与环胞素等免疫抑制剂合用效果更好（3）过敏性疾病一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药治疗，对危重病例或其他药物无效时激素作为辅助治疗。可以减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质

血清病、枯草热 顽固性荨麻疹严重输血、输液反应等全身用药激素过敏性皮炎过敏性鼻炎湿疹支气管哮喘剥脱性皮炎局部用药

短时间突击使用大剂量 4.抗休克治疗（1）感染中毒性休克首选有效的抗菌药物 + 激素（2）过敏性休克与首选药肾上腺素合用补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时 + 激素（3）低血容量性休克（4）心源性休克：采用病因治疗，配伍激素

第三十五章 肾上腺皮质激素类药