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高血压患者 的抗栓治疗若干问题

高血压患者 的抗栓治疗若干问题. 北京大学人民医院 孙宁玲. 高血压患者 需要抗栓治疗吗？. Endothelial Cell. VCAM-1 Monocyte Adhesion. NF B Activation. MCP-1 Monocyte Recruitment. A-II. IL-6. CRP. Smooth Muscle Cell. 高血压实质是血管性疾病. 高血压. 高血压导致. 动脉粥样硬化 斑块破裂后 血栓 形成. 动脉粥样硬化斑块使血管狭窄. 动脉粥样硬化斑块破裂.

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高血压患者 的抗栓治疗若干问题

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Presentation Transcript

  1. 高血压患者的抗栓治疗若干问题 北京大学人民医院 孙宁玲

  2. 高血压患者 需要抗栓治疗吗？

  3. Endothelial Cell VCAM-1Monocyte Adhesion NFBActivation MCP-1Monocyte Recruitment A-II IL-6 CRP Smooth Muscle Cell 高血压实质是血管性疾病 高血压

  4. 高血压导致 动脉粥样硬化 斑块破裂后血栓形成 动脉粥样硬化斑块使血管狭窄 动脉粥样硬化斑块破裂 血栓出现，后果严重

  5. 高血压

  6. 动脉硬化 微量白蛋白尿 颈动脉硬化、斑块 微量白蛋白尿 冠心病 斑块硬化 高血压 心肌梗死 内皮功能紊乱 心脏重构 器官损害 心衰 高血压 高脂血症 糖尿病 终末心脑肾病

  7. 何种抗栓药物 高血压患者可以使用

  8. 能够用于心脑血管疾病的抗血栓药物 阿司匹林 氯比格雷 双密达莫 IIb/IIIa受体拮抗剂

  9. 双嘧达莫 氯吡格雷 盐酸噻氯匹定 磷酸二酯酶 GP IIb/IIIa受体阻滞剂 GP IIb/IIIa (纤维蛋白原受体) 阿司匹林 不同抗血小板制剂的作用机制 ADP ADP ADP cAMP 胶原凝血酶TXA2 激活 COX TXA2 ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med.1996;101:199-209.

  10. 抗血小板治疗作用及范围一致吗？ 阿司匹林—高危患者及冠心病患者长期应用 只有阿司匹林可以用于 高危患者的长期治疗 氯比格雷 —急性PCI、AMI后应用 双密达莫 —急、慢性脑血管病（血栓） IIb/IIIa受体拮抗剂—急性PCI过程中及高危 患者短期使用

  11. CHARISMA 冠心病一级预防人群（高危因素亚组） 氯吡格雷+阿斯匹林 P=0.04 （％） 阿司匹林组 P=0.01 6 5.4 P=0.07 P=0.07 4 3.9 3.8 2 2.2 2.2 2.0 1.2 1.4 0 全因死亡率 心血管死亡率 严重出血率 中度出血率 无症状亚组：因多种心脑血管疾病（包括高血压）高危因素入组者，n=3284

  12. CHARISMA 亚组分析 冠心病二级预防人群(心脑血管疾病亚组) P=0.046 8 氯吡格雷+阿斯匹灵林 （％） 7.9 阿司匹林组 6.9 6 4 P<0.001 P=0.39 2 2.1 1.6 1.3 1.4 0 全因死亡率 严重出血率 中度出血率 有症状亚组：入选时即有确诊的心脑血管疾病患者,n=12153

  13. 高血压患者 是心血管疾病（冠心病）的高危患者

  14. High 2007年ESH/ESC指南：危险分层

  15. 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化血栓形成 斑块破裂 动脉粥样血栓形成心血管疾病共同的病理过程 危险因素（高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症） 高血压、 血管内皮功能受损 血小板活化聚集 事件/后果 不稳定性心绞痛 心肌梗死 心血管死亡 缺血性卒中/TIA 周围动脉缺血性疾病 Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 1355–74 Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 231–9.

  16. 男 女 12.36 13 缺血性心脏病相对危险度* 6.45 7 5.46 6 5 3.97 4 3 2.23 2.24 2 1.49 1.26 1.0 1.0 0.58 0.44 1 0 <120 120-129 130-139 140-159 160-179 ≥180 SBPmmHg 高血压患者缺血性心脏病发病率显著增高 “十五”攻关国人资料显示随血压升高,缺血性心脏病发病危险迅速增加 *冠心病事件和缺血性脑卒中事件,未包括心绞痛事件 国人缺血性心血管病发病危险的评估方法及简易评估工具的开发研究,中华心血管病杂志,2003:893

  17. 高血压患者有更多的危险因素并存 • 高血压患者有更多的血栓形成风险

  18. 20000 55.05% 18000 16000 34.71% 14000 18-39岁 12000 40-59岁 10000 60-79岁 8000 80岁以上 6000 6.15% 4.09% 4000 2000 0 年龄分组例数 HOT China 高血压患者年龄分组（5万高血压人群） 高血压不仅仅 是老年人的疾病

  19. 发生率 （%） 80 73% 41.9% 39.6% 37.8% 32.1% 40 30.7% 0 吸烟 血脂异常 BMI>30(女) 尿酸增高 BMI>30(男) CHD 高血压患者其他危险因素发生率高 高血压也不仅仅是一种独立的疾病 高血压是一种多种因素并存的疾病 1 Circulation 2006,113:85. 2 Hypertension 2005,45:28. 3 Am J Epidemio,2003,138:442. 4 Am J Manag Care,2004,10:926

  20. 高血压患者使用抗栓药物 的依据及证据

  21. Framingham量表 45岁高血压人群(不伴其他任何危险因素)10年冠心病风险: 男>7% 女>6% Circulation,1998:1837

  22. 多种危险因素 10-year risk of suffering a heart attack or angina, or dying from heart disease Case Patient 1 Patient 2 Age 40 40 Gender M M SBP 150 mmHg 130 mmHg LDL-C 4.0 mmol/L 3.2 mmol/L HDL 1.0 mmol/L 1.0 mmol/L Smoking - + Diabetes - - 10-year CVD risk 8% 7% Risk calculated based on the Framingham Heart Study Risk Score

  23. 首次心肌梗死 44％ 250 239 200 心肌梗死病例数 139 100 安慰剂组 阿司匹林组 P<0.00001 内科医师健康研究 - 50岁以上健康男性获益 50岁以上人群明显获益 年龄 RR 50-59 0.58 60-69 0.46 70-84 0.49 N=22071,ASA325qod vs. Placebo,5yrs N Engl J Med 1989,321:129-35

  24. 总体卒中危险17% 缺血性卒中风险24% 0.02 0.02 P=0.009 P=0.04 安慰剂 累积的缺血性卒中发生率 累积的卒中发生率 0.01 安慰剂 0.01 阿司匹林 阿司匹林 0.00 0.00 随访年数 0 2 4 6 10 8 6 0 2 4 8 10 随访年数 女性健康研究- 45以上健康女性*获益 *10年冠心病风险仅2.3%，远低于指南标准 N=39876,ASA100mg qod vs. placebo,10yrs N Engl J Med 2005, 352:1295-1304

  25. 患者 卒中 脑梗死 RR(95%CI) P RR(95%CI) P 高血压 是 0.76(0.59-0.98) 0.04 0.73(0.56-0.96) 0.02 否 0.88(0.68-1.13) 0.31 0.78(0.58-1.05) 0.10 血压(mmHg) <120/<75 0.94(0.61-1.45) 0.79 0.78(0.47-1.29) 0.34 120-129/75-84 0.89(0.61-1.30) 0.54 0.82(0.53-1.26) 0.36 130-139/85-89 0.75(0.51-1.09) 0.13 0.74(0.48-1.15) 0.18 >140/>90 0.73(0.54-0.98) 0.04 0.7(0.51-0.96) 0.03 女性健康研究 – 45岁以上健康女性高血压人群获益 N=39876,ASA100mg qod vs. placebo,10yrs N Engl J Med 2005, 352:1295-1304

  26. HOT –高血压患者获益 阿司匹林显著减少DBP控制良好的HT患者心血管事件 事件 RR(95%CI) P 主要心血管事件 0.85(0.73-0.99) 0.03 15% 心肌梗死 0.64(0.49-0.85) 0.002 36% 0 0.5 1 利于阿司匹林 利于安慰剂 N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placebo 目标DBP<90mmHg HOT，Lancet,1998

  27. 一级预防指南推荐 美国心脏协会/美国卒中协会2006年5月指南推荐 对具有心脑血管事件中、高危风险的人群（10年心脑血管事件风险≥6%-10%），推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d预防心脑血管事件。 （包括，但不仅限于卒中）（I级推荐，A级证据）

  28. 高血压患者 长期使用阿斯匹林的顾虑 是否可以增加消化道的风险？ 是否可以增加脑血管出血风险？ 获益及风险评估？

  29. 3% 5% 3(1-4) 3(1-4) 1(0-2) 1(0-2) 8(4-12) 14(6-20) 一级预防—荟萃分析 基线5年冠心病风险 √ √ 1% X 6 导致/避免的事件数 3(1-4) 3 1(0-2) 0 -3 3(2-4) -6 -9 冠心病事件 出血性卒中 -12 消化道出血 -15 ASA75-500mg/d BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案; TPT：血栓预防试验；

  30. HOT – 阿司匹林与出血 阿司匹林未导致控制良好的高血压患者致命性、颅内出血增加 出血例数 出血例数 129 P<0.001 P=NS 8 8 120 7 5 72 70 3 3 4 60 P=NS 2 2 34 23 0 12 12 12 0 0 所有 胃肠道 颅内 其他 所有 胃肠道 颅内 其他 致命性出血 非致命性出血 N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placebo HOT，Lancet,1998

  31. PHS:小剂量阿司匹林安全性良好 出血性卒中和胃肠道不良事件发生率未增加 阿司匹林 安慰剂 P=NS 患者比率（%） N Engl J Med 1989,321:129-35

  32. WHS:小剂量阿司匹林安全性良好 出血性卒中和胃肠道不良事件发生率未增加 阿司匹林 安慰剂 % % P=NS P=NS 患者比率 患者比率 出血性卒中 胃肠道不良事件 N Engl J Med 2005, 352:1295

  33. 阿司匹林的获益远远大于风险 出血 2 心血管性死亡 总死亡率 总卒中 心梗 缺血性卒中 0 –2 –4 心血管事件/每1000名患者 –6 –8 获益 –10 风险 –12 –14 16个试验55,462名患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。 阿司匹林平均剂量273mg/day，平均治疗时间37个月 He J, et al. JAMA 1998;280:1930–5

  34. 对于肌酐中度增高、50岁以上心脏病风险中度增高、对于肌酐中度增高、50岁以上心脏病风险中度增高、 或基线血压较高的患者推荐使用小剂量阿司匹林（ESH2003） 血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林（JNC7） 高血压患者，血压控制稳定(< 150/90 mm Hg )， 合并一项高危因素应该使用阿司匹林（中国专家共识2005） 指南推荐

  35. 高血压人群如何使用阿司匹林？ 阿司匹林在人群的使用应当规范： 1、最佳的服用时间（早、晚？餐前、餐后服用？） 2、一些药物是否可能会影响阿司匹林作用？ 3、痛风的患者是否能用阿司匹林？ 4、阿司匹林最佳的剂量及最佳的剂型。

  36. 拜阿司匹林 溶解点 溶解位置－小肠 60% 与普通阿司匹林比较胃肠道不良反应减少

  37. 高质量阿司匹林只有在一定PH下才溶解 % 体外酸性环境中的溶出率 酸性环境中 容出率为 0 拜阿司匹灵 国产肠溶 阿司匹林1 国产肠溶 阿司匹林2 国产肠溶 阿司匹林3 国产肠溶 阿司匹林4 国产肠溶 阿司匹林5 中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期。6种市售阿司匹林肠溶片的体外溶出试验比较

  38. 拜阿司匹林肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜

  39. 人体内多种物质分泌高峰时间 白细胞 促甲状腺激素 淋巴细胞 催乳素 血小板 褪黑激素 磷酸酯酶 午夜 嗜酸性细胞 促肾上腺皮质激素 尿酸 促卵泡素，促黄体素 皮质素 6 pm 6 am 甘油三酯 醛固酮 睾酮 胆固醇 中午 血小板粘附 胰岛素 儿茶酚胺 血粘度 体温 自然杀伤细胞活性 FEV1 血红蛋白 红细胞 Smolensky MH et al.Clin Focus 1997;Suppl:1-15

  40. 高血压人群如何使用阿司匹林？ 阿司匹林在人群的使用应当规范： 1、注意性别不同，服用的剂量可能不同 2、最佳的服用时间（早、晚？餐前、餐后服用？） 3、一些药物是否可能会影响阿司匹林作用？ 4、痛风的患者是否能用阿司匹林？ 5、阿司匹林最佳的剂量及最佳的剂型。

  41. Role of COX-1 (platelets) and COX-2 (vascular cells, monocytes/macrophages) in platelet-dependent thrombus formation ASA Rofecoxib nucleated cells platelets AA AA (COX-1) ( 90 %) COX-2 ?( 10 %) (COX-2) ( 70 %) PGEP PGEP platelet-aggregation thrombus formation PGI2 TXA2

  42. 阿司匹林与布洛芬竞争作用机理 Concomitant NSAIDs 不可逆 可逆结合 Catella-Lawson F et al. N Engl J Med. 2001;345:1809-1817.

  43. 阿司匹林&布洛芬 FDA Warning 1、合并用布洛芬可能会影响阿司匹林防治心脑血管疾病的疗效 2、先服阿司匹林后5h再服用布洛芬不会对阿司匹林的疗效产生影响。 3、偶服一次布洛芬对阿司匹林的疗效不会造成影响，因为阿司匹林需要长期服用。

  44. 高血压人群如何使用阿司匹林？ 阿司匹林在人群的使用应当规范： 1、注意性别不同，服用的剂量可能不同 2、最佳的服用时间（早、晚？餐前、餐后服用？） 3、一些药物是否可能会影响阿司匹林作用？ 4、痛风的患者是否能用阿司匹林？ 5、阿司匹林最佳的剂量及最佳的剂型。

  45. 分泌50% 少量重吸收 40~44%重吸收 重吸收98~100% 6~12% 尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程 尿酸经肾小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40--44%在S3段分泌后重吸收。 少量重吸收 堆积后可致肾结石

  46. 阿司匹林对肾脏排泄尿酸的双向作用 机制： 低剂量水杨酸：与尿酸在肾小管竞争性排泄 大剂量水杨酸：在肾小管抑制尿酸重吸收

  47. very-low-dose (mini-dose)：血小板聚集抑制剂。 • 60mg/day对肌酐、尿酸无明显影响。 • 300mg/day应用2周后有肌酐及尿酸清除率的降低，停用1周后尿酸清除率可以恢复。 • Ref: Effect of minidose aspirin on renal function and renal uric Acid handling in healthy young adults. Louthrenoo W, Kasitanon N, Wichainun R, Sukitawut W. J Clin Rheumatol. 2002 Dec;8(6):299-304 .

  48. 高血压人群如何使用阿司匹林？ 阿司匹林在人群的使用应当规范： 1、注意性别不同，服用的剂量可能不同 2、最佳的服用时间（早、晚？餐前、餐后服用？） 3、一些药物是否可能会影响阿司匹林作用？ 4、痛风的患者是否能用阿司匹林？ 5、阿司匹林最佳的剂量及最佳的剂型。

  49. 100mg ——抑制血小板功能的最佳剂量 100mg 阿司匹林 可阻断 92.6％患者的血小板 聚集 50mg 阿司匹林 仅阻断 65.9％患者的血小板 聚集 25mg 阿司匹林 仅阻断 51.8％患者的血小板聚集 1. 刘芳、李金、王新德。中国临床神经学。2004, 12(1): 26-28. 2. Syrbe G, et al. Clin Appl Thomb He most. 2001, 3:209-213. 3. Sobol AB, Watala C. Diabetes Res Clin Pract, 2000, 50:1-16.

  50. 血小板释放反应 阿司匹林长期使用最佳剂量－100mg 阿司匹林在100mg时抑制血小板聚集作用最明显 100 阿司匹林（mg） 血小板释放反应（%） 80 500mg 100mg 400mg 60 300mg 40 200mg 20 100mg mg 阿司匹林 /天

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