魏连波 南方医科大学珠江医院中西医结合肾病 中心

1. 魏连波南方医科大学珠江医院中西医结合肾病中心魏连波南方医科大学珠江医院中西医结合肾病中心 难治性肾病综合征中西医结 合治疗进展及体会

2. 1 2 3 定 义 RNS常见原因分析 中西医结合治疗

3. 难治性肾病综合征（RNS）临床治疗棘手，若蛋白尿长期得不到有效控制或病情反复发作，易引起肾小球硬化及肾间质纤维化，导致慢性肾衰竭（CRF），是慢性肾脏病（CKD）的严重类型。难治性肾病综合征（RNS）临床治疗棘手，若蛋白尿长期得不到有效控制或病情反复发作，易引起肾小球硬化及肾间质纤维化，导致慢性肾衰竭（CRF），是慢性肾脏病（CKD）的严重类型。 因此探讨其更合理、有效的治疗方法，尽可能达到完全缓解对于延缓肾功能的恶化具有重要的意义。

4. 一、RNS的定义 • RNS的定义目前国内无统一意见。 • 激素抵抗 • 部分效应 • 激素依赖 • 反复发作 • 激素不能耐受

5. 二、RNS常见原因分析 二、RNS常见原因分析 RNS导致难治的原因复杂，不同患者有不同的原因，对于同一患者，在不同时间可能有不同原因。既可因患者本身疾病性质所决定，也可因治疗不规范所导致。

6. 二、RNS常见原因分析 • 1.激素使用不规范 • 激素剂量不足：激素可干扰蛋白质、脂肪、糖的代谢，导致向心性肥胖（青年女性不愿意接受），以及暗疮、多毛、消化道出血、免疫抑制易发感染等副反应。有的患者起始量不足，没有按标准剂量。强的松药物含量不足。 • 激素减量过快：临床NS经激素治疗有效后，大剂量不到8-12周，FSGS不到3-4个月，尿蛋白提前转阴后不到2周就开始减量。减量每2-3周减10%，也就是2-3周减1片强的松，有的每周减1片，直至停药。激素减量过快是NS复发原因之一，有的反复发作，成为RNS。 • 激素维持时间不够：对激素治疗有效的NS患者，当激素减量至小剂量和维持剂量后，应用维持剂量6-8个月，强的松总疗程1.5-2年。激素维持时间不足，是导致NS对激素敏感的患者变成RNS的原因。

7. 二、RNS常见原因分析 • 2.激素使用方法不当 • 重度浮肿者使用口服强的松：NS重度浮肿，胃肠道也高度水肿，此时口服强的松后，胃肠道吸收利用度显著下降，达不到有效的血药浓度，影响激素的疗效。 • 肝功能不好的患者使用口服强的松：强的松本身无治疗作用，需在肝内加氢转化为强的松龙后，方有生物学效应。因此肝功能不好者口服强的松效果不好。 • 药物的相互作用：若患者合并有慢性疾病，正在使用能诱导细胞色素P450酶活性药物如利福平、苯妥英钠、亚胺培南、喹诺酮类可使激素代谢加快，血药浓度降低，药效下降。

8. 二、RNS常见原因分析 • 3.合并感染 • 各种感染都可导致NS患者对激素不敏感，或对激素敏感的NS患者，治疗过程中出现感染而变得不敏感。糖皮质激素(GC)是通过与胞浆内中的糖皮质激素受体（GR）结合形成GC-GR复合体进入细胞核中，与糖皮质激素反应元件（GRE）结合而发挥其生物学效应。而感染产生一系列的炎症因子，包括白介素1β（IL-1β），肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，可活化核转录因子激活蛋白和核因子Kβ，NF-Kβ能抑制GC-GR复合体与 GRE 结合，从而使激素的生物学效应降低，RNS常见的感染如呼吸道、消化道、泌尿道感染，以及隐匿感染如牙髓炎、额窦炎、骨髓炎等。

9. 二、RNS常见原因分析 • 4.合并血栓 • 深静脉血栓是NS常见并发症，尤其是膜性肾病（MN），当血浆白蛋白≤20g/L时，易形成肾静脉血栓，影响肾脏的血液循环，即使激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度不低，但到达肾组织的药物有限，而导致RNS。另外，有些肾小球内微小血栓的形成，也是导致RNS的原因之一。

10. 二、RNS常见原因分析 • 5.合并急性肾功能衰竭 • ①NS血浆容量下降，再加上急性胃肠炎等脱水原因，导致血容量急骤下降，可出现肾前行急性肾衰竭（ARF）。②高度浮肿、肾间质水肿、肾小球率过滤降低。③大量蛋白尿，导致肾小管堵塞，甚至NS原发病加重。④合并新月体肾炎时都可发展至ARF。

11. 二、RNS常见原因分析 • 6.基因突变 • 近年报道：HPHS1基因突变导致肾小球足细胞的Nephrin蛋白异常，HPHS2基因突变导致肾小球足细胞的Podocin蛋白异常，CD2AP基因突变导致CD2相关蛋白异常，ACTIN4基因突变导致肾小球足细胞骨架蛋白α-辅助蛋白4蛋白异常，均可导致RNS。

12. 二、RNS常见原因分析 • 7.严重的病理类型 • 大量的临床经验的循证医学证明：严重系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性肾炎（MPGN），往往对激素反应差，易成为RNS，虽然微小病变（MCD）对激素敏感，但易复发，也易导致RNS。

13. 三．RNS中西医结合治疗 三．RNS中西医结合治疗 • 一般治疗 • 对症治疗 • 激素治疗 • 细胞毒剂和免疫抑制剂 • 并发症治疗 • 中医治疗

14. 三．RNS中西医结合治疗 (一)一般治疗：休息、高热量、低盐（3g/d）、适量蛋白饮食（0.8-1g/d）、适量限水。 (二)对症治疗： 1.利尿：袢利尿剂与保钾利尿剂合用。 （1）顽固性水肿： • 低分子右旋糖酐扩容后在给与速尿20-40mg静滴。 • 血浆白蛋白扩容后给予速尿120mg静滴。 （2）输白蛋白的问题： • 严重低蛋白血症，高度水肿又少尿（＜400ml/d). • 高度水肿，利尿剂无效。 • 高度水肿，利尿后出现头晕、血压下降、心率增快等血容量不足症状。 • 输完白蛋白立即输注速尿。 • 严重心衰慎用。

15. 三．RNS中西医结合治疗 2.减少蛋白尿 • 大量蛋白尿→肾小球高滤过→肾小管间质损伤→肾小球硬化。 • ACEI和ARB有降压以外的肾脏保护作用。 为何联合应用 • ACEI：抑制缓激肽的降解，缓激肽↑，血压↓，尿蛋白↓—咳嗽。 • ARB：能阻断丝氨酸蛋白酶途径→AngII，对拮抗局部AngII效果好 • ACEI：洛汀新10mg/d。 • ARB：代文或安博维 1-4粒/d。 • 但肾动脉狭窄和高钾血症禁用。 3.降脂：高脂血症≥半年要降脂治疗。 • 胆固醇增高：他汀类（来适可、舒降之） • 甘油三酯增高：贝特类（利必菲 0.25mg Qd）

16. 三．RNS中西医结合治疗 (三)规范使用激素和给药途径 • 对激素使用不规范引起的RNS患者，要调整不合理激素治疗方案和给药途径，按照正规方案治疗。 • 起始量足：（成人1mg/Kg/d，儿童1.5-2.0mg/Kg/d）×8-12周 • 减量缓慢：足量治疗2-3周后减原药量10% • 长期维持：小剂量（0.5mg/Kg/d）8-10个月，维持量（0.2mg/Kg/d）10-12个月。 • 严重水肿者静脉给药。 • 肝功能异常者用甲基强的松龙口服。 • 尽量避免使用细胞色酶p450激动剂，如利福平等。

17. 三．RNS中西医结合治疗 （四）细胞毒剂和免疫抑制剂 • 对激素不能耐受及使用足量激素8-12周出现激素抵抗、部分效应、反复发作可根据情况加用下列细胞毒剂和免疫抑制剂。

18. 三．RNS中西医结合治疗 环磷酰胺（CTX） • CTX是国内外最常用的细胞毒类药物。在体内被肝微粒细胞羟化，产生有烷化作用的代谢产物，有较强的免疫抑制作用。 • 多用于激素抵抗和常复发性RNS。 • 用法:①2mg/Kg/d，分2次服用。②200mg隔日静脉注射。③8-12mg/Kg/次，每月2次。总量150 mg/Kg/d。 • 副作用：骨髓抑制、中毒性肝损害、性腺抑制（尤其男性）、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎。 • 注意：①外周血白细胞低于4000和肝功能异常缓用。②不能超过总量，1年不能使用二次。③静脉用药只能上午用，不能晚上用。

19. 三．RNS中西医结合治疗 环孢素A（CsA） • CsA选择性抑制辅助性T细胞和细胞毒T细胞，作为二线药用于激素和细胞毒无效的RNS。 • 用法：2-5mg/Kg/d，分2次空腹口服。 • 副作用：肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生 • 注意：①起始量不要太大，2-3 mg/Kg/d起量，效果不明显可加量，但不超过5 mg/Kg/d。②6-9个月才判断有无效果。③谷值MCD：80-120ng/ml，FSGS：125-175 ng/ml。峰值：400-600ng/ml。

20. 三．RNS中西医结合治疗 • FK506（他克莫司,普乐可复）治疗RNS的机制、临床应用和安全性

21. FK506：抑制T细胞活化的信号转导通路 • 他克莫司还可以: • 抑制IL-10的产生 • 抑制TGF-β的信号传递 • 产生拟激素效应 Figure 4.2. Prograf works by Blocking the action of Calcineurin and preventing dephosphorylation of NF-ATc. Ag = antigen; TCR = T-cell receptor; PL = phospholipase; CnA/CnB = calcineurin A and B; CaM = calmodulin. NF-ATc:活化T细胞核因子的 胞质成分 NF-ATn:细胞核成分

22. 他克莫司治疗激素抵抗的儿童RNSGulati S, Prasad N, Sharma R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008. 23: 910–3 • 前瞻性研究 • 22例活检证实的儿童RNS患者 • 治疗方案： • 他克莫司组：起始剂量0.10mg/kg/d，目标谷浓度5-10ng/mL • 激素在治疗期间逐渐减量直至停药 • 主要终点：达到完全缓解或部分缓解的患者比例 • 平均随访时间：290天

23. 他克莫司治疗可获得良好的临床缓解率，并显著改善血清白蛋白水平他克莫司治疗可获得良好的临床缓解率，并显著改善血清白蛋白水平 他克莫司治疗激素抵抗的儿童RNS 达到完全或部分缓解的时间：63.2±44天 P=0.00005 患者比例（％） 平均血清白蛋白水平（g/dl） 84 3.92 10.5 2.39 完全缓解率 部分缓解率 治疗前 治疗后 Gulati S, Prasad N, Sharma R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008. 23: 910–3.

24. FK506治疗激素和CTX抵抗的成人RNSXiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. [Article in press • 前瞻性观察性研究 • 19例活检证实的成人RNS患者 • 治疗方案： • 他克莫司组：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度5-10ng/mL • 治疗24周达到完全缓解患者，继续治疗24周，目标谷浓度: 3-6ng/mL • 治疗24周达到部分缓解患者，继续治疗24周，目标谷浓度: 5-10ng/mL • 治疗24周后无缓解患者，退出该项研究 • 激素在治疗期间逐渐减量直至停药 • 主要终点：达到完全缓解或部分缓解的患者比例

25. 82.3％ 64.7％ 他克莫司治疗可获得良好的临床缓解率 他克莫司治疗激素和环磷酰胺抵抗的成人肾病综合征 达到部分缓解的平均时间为：5.6±1.4周； 达到完全缓解的平均时间为：8.0±5.1 周 Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. [Article in press]

26. **与基线时比较，P<0.001 **与基线时比较，P≤0.001 平均血清白蛋白水平（g/L） 平均24小时尿蛋白（g/d） 42.4 ** 42.4 ** 6.7 17.5 0.2 ** 0.2 ** 基线 治疗后24周 治疗后48周 基线 治疗后24周 治疗后48周 他克莫司治疗显著改善血清白蛋白水平，减少蛋白尿 他克莫司治疗激素和环磷酰胺抵抗的成人肾病综合征 Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. [Article in press]

27. 普乐可复安全性 ——交叉临床试验发现普乐可复基本没有肾毒性 P<0.05 P<0.05 P<0.05 125 105±15 (1.19 ±0.17) 100±11 (1.13 ±0.12) 108±10 97±13 (1.10 ±0.15) 98±9 96±11 93±8 93±7 100 85±10 75 50 25 0 肾小球滤过率 (mL/min/1.73m2) 平均动脉压 (mL/min/1.73m2) 血清肌酐 µmol/L (mg/dL) 基值 环孢素 普乐可复 N=8例健康人 Transplantation 2002;73(5):732–6.

28. 影响普乐可复血药浓度的因素 • 食 物: 高脂饮食降低生物利用度77% • 服药时间: 餐前一小时或餐后2-3小时 • 胃 动 力: 胃动力药可使普乐可复吸收增加,浓度升高 • 肝功能不良: 影响代谢,使浓度升高 • 检测方法及技术 • 诱导p450酶活性增高，使CNI浓度下降的药物： 利福平、苯妥英钠、磺胺二甲嘧啶、亚胺培南、头孢霉素、环丙沙星等 • 抑制p450酶活性，使CIN浓度升高的药物： CCB、氟康唑、伊曲康唑、红霉素、激素、黄连素等

29. 三．RNS中西医结合治疗 骁悉（MMF）： • 在体内代谢物为霉酚酸,后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制鸟嘌呤核苷酸代谢的经典合成途径。故抑制T、B细胞增殖及抗体形成达到治疗目的。 • 作为二线药用于RNS伴有肝功能异常、糖尿病、股骨头无菌性坏死不能耐用激素者和激素+CTX无效的患者。 • 副作用较小，可出现带状疱疹，已有导致严重贫血和伴肾功能损伤者出现严重感染的报道。 • 用法：1.5-2.0g/d，分2次口服。 • 注意：①3-6个月判断有无效果，维持1.5-1年。 • ② 谷值1-3ng/ml。。

30. 三．RNS中西医结合治疗 雷公藤多苷 • 中药免疫抑制剂。抑制肾小球系膜细胞增生，改善肾小球滤过膜的通透性。用于肝肾功能正常的RNS。多与激素和免疫抑制剂合用。 • 用法：20mg，日3次，口服。 • 副作用：性腺抑制，肝功能损害，外周血白细胞下降，闭经，色素沉着。 • 注意：①肝功能异常不能用，在使用过程中检测肝功能，转氨酶增高者减量停药。②未婚男性和未生育RNS患者最好不要与CTX合用，以免加重性腺抑制。③闭经，停药后可恢复。

31. 三．RNS中西医结合治疗 激素、细胞毒剂、免疫抑制剂治疗RNS有很多方案，原则是增强疗效，减少副作用。激素是否联合使用细胞毒剂和免疫抑制剂，根据肾病理、年龄、肾功能、是否有禁忌症等不同，制定个体化治疗方案。

32. 三．RNS中西医结合治疗 循证医学证据 • 循证医学根据不同的病理类型，提出相应的治疗方案为： • MCD：常对激素敏感。初始者可单用激素治疗，复发、使用激素疗效差或反复发作者加CTX。

33. 三．RNS中西医结合治疗 MN: • ①单用激素无效，须加用烷化剂（CTX），效不佳者可试用小剂量CsA、FK506，一般用药在半年以上，也可联合应用激素。 • ②早期MN疗效较好，若肾功能恶化，肌酐>354μmol/l或肾活检有严重间质纤维化时不予上述治疗。 • ③激素联合烷化剂治疗，主要是有病变进展高危因素的患者，如严重、持续性NS，肾功能恶化和肾小管间质较重的可逆性病变等，应给予治疗。反之，则先观察6个月，控制血压和用ACEI和ARB降蛋白，病情无好转再接受激素和CTX或免疫抑制剂治疗。 • 另外，MN易发生血栓、栓塞并发症，应予积极治疗。

34. 三．RNS中西医结合治疗 • FSGS：循证医学证明激素30-50%有效，但显效较慢，建议足量(1mg/Kg/d)应用时间可延长至3-4个月， 6个月无效才判断激素抵抗，激素效果不佳者试用CsA或FK506。 • MPGN:长期足量激素治疗可延缓部分患儿肾功能恶化，对于成年患者，目前没有用激素和细胞毒药物的有效证据。临床研究仅发现口服6-12个月的阿司匹林（325mg/d）和双嘧达莫（50-100mg，3次/d）可以减少尿蛋白，但对延缓肾功能恶化无作用。

35. 三．RNS中西医结合治疗 （五）并发症治疗 • 1.感染： • ①积极寻找感染灶及时给予治疗； • ②不必长期预防使用抗生素； • ③使用无肾损害的抗生素； • ④合并严重感染应考虑减少或停用激素，但常具体情况而定。

36. 三．RNS中西医结合治疗 • 2.血栓及栓塞 • ①MN注意寻找有无血栓及时抗凝抗栓治疗； • ②血浆白蛋白<20g/l时，抗凝抗血小板治疗，肝素钠1875-3750u，皮下注射， q6h，或低分子肝素； • ③已发生血栓、栓塞者尽早（6小时以内效果最佳，3天也有效）给予尿激酶或链激酶全身或局部溶栓治疗。

37. 三．RNS中西医结合治疗 • 3.ARF • ①血容量不足者补液； • ②对袢利尿剂有效者，大剂量冲刷肾小管堵塞； • ③积极控制原发病，甲强龙冲击治疗，0.5-1.0g/d，连用3d； • ④碱化尿液； • ⑤血透：利尿剂无效，并已达到透析指征者，应予HD维持生命，并在补充血浆制品后适当脱水，以减轻间质水肿。

38. 三．RNS中西医结合治疗 （六）中医治疗 1.辨证治疗 （1）水肿期： • ①风水泛滥--- 越婢汤和五苓散加减 • ②脾肾阳虚--- 真武汤或实脾饮合五苓散 • ③湿热蕴结--- 疏凿饮子加减 • ④气滞水停--- 导水茯苓汤加减 • ⑤水瘀交阻--- 桂枝茯苓丸合大黄蛰虫丸加减 （2）非水肿期： • ①脾气虚弱 --- 参苓白术散或补中益气汤加减 • ②肾精亏虚 --- 用六味地黄丸合水陆二仙丹加减 • ③气阴两虚--- 参芪地黄丸合清心莲子饮加减

39. 三．RNS中西医结合治疗 2.分阶段治疗： • ①未用激素之前，或激素治疗最初阶段，多为脾肾阳虚，---真武汤合五苓散加减 • ②大剂量激素阶段多为阴虚湿热---知柏地黄丸加减 • ③激素减量阶段多为脾肾气虚---补中益气汤合左归饮 • ④激素维持量或停药前后多表现为脾肾阳虚---金匮肾气丸加菟丝子、巴戟天、肉苁蓉，若是小孩或夏天可用小柴胡汤加减。

40. 三．RNS中西医结合治疗 3.有减少蛋白尿的中药： • 黄芪、水蛭、益母草、玉米须、芡实、柴胡、苏叶、蝉蜕、山楂等。

41. 谢谢！