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Avanços da Epidemiologia Genética da Hanseníase

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Avanços da Epidemiologia Genética da Hanseníase. Treinamento dos procedimentos laboratoriais nas baciloscopias de hanseníase SESA. Marcelo Távora Mira PUCPR 18/04/2006. Genética de Doenças Complexas.

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Presentation Transcript
avan os da epidemiologia gen tica da hansen ase

Avanços da Epidemiologia Genética da Hanseníase

Treinamento dos procedimentos laboratoriais nas baciloscopias de hanseníase

SESA

Marcelo Távora Mira

PUCPR

18/04/2006

gen tica de doen as complexas
Genética de Doenças Complexas
  • Definição  toda doença que não exibe o padrão clássico de herança Mendeliana dominante ou recessiva relativa a um único gene.
  • Relação genótipo/fenótipo  imperfeita!
    • Mesmo genótipo  diferentes fenótipos
    • Mesmo fenótipo  diferentes genótipos

www.cdc.gov/genomics/ search/adv_instruct.htm

mapeamento de genes em doen as complexas
Mapeamento de genes em doenças complexas
  • Objetivo principal:
    • Definir o(s) gene(s) envolvido(s) no controle da susceptibilidade do indivíduo à doença estudada.
  • Aplicações:
    • Triagem de indivíduos susceptíveis
    • Desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas
    • Vacinas moleculares
    • Farmacogenômica
gen tica x doen as infecciosas
Componente hereditário!Genética x Doenças Infecciosas
  • Dados epidemiológicos:
    • Apenas uma proporção dos indivíduos expostos a um agente infeccioso são infectados;
    • Freqüentemente apenas uma proporção dos indivíduos infectados manifestam a doença clinicamente.
    • Era pré-microbiológica…
gen tica x doen as infecciosas1
GENES!Genética x Doenças Infecciosas
  • Com a descoberta dos microorganismos:
    • Suscetibilidade a doenças infecciosas determinada por:
        • Fatores ambientais  exposição ao patógeno
        • Fatores sociais
        • Fatores relativos ao microorganismo  virulência.
gen tica x doen as infecciosas2
Genética x Doenças Infecciosas
  • Hoje:
    • Claro componente genético controlando suscetibilidade a várias doenças infecciosas e parasitárias.
    • Esta evidência:
      • Estudos observacionais
      • Análises complexas de segregação;
      • Estudos de genes/regiões candidatas  associação e ligação;
      • Scans genômicos completos  ligação.
mapeamento gen tico
Genetic component

Gene identification

Mapeamento genético

Population-based

Observational data

Genetic model

Segregation analysis

Family-based

Association analysis

Non-parametric linkage analysis

Parametric linkage analysis

No genetic model

Gene localization

gen tica x doen as infecciosas3
Genética x Doenças Infecciosas
  • Exemplos: Doenças:
    • Protozoose  malária, esquistossomose, leishmaniose.
    • Bacterioses  tuberculose, hanseníase, salmonelose.
    • Viroses  AIDS, hepatite B.
    • Micoses  Pneumocystis carinii, Cryptosporidium parvum
gen tica x doen as infecciosas4
Genética x Doenças Infecciosas
  • Exemplos: genes:
    • Tuberculose  VDR, NRAMP1, MLB, especificidades HLA;
    • Hanseníase  HLA, NRAMP1, TLR2, IL10, TNFA, VDR, PARK2, cromossomo10p13;
    • Malária  TNFA, ICAM;
    • Hepatite B  IL10, HLA;
    • AIDS  HLA, CCR5.
hansen ase
Hanseníase
  • Doença infecciosa crônica causada pelo Mycobacterium leprae
  • Afeta pele e o sistema nervoso periférico
  • Primeira doença para qual um agente infeccioso foi identificado  A. Hansen, 1873
  • Hospedeiros naturais  seres humanos e tatus
slide12
Incidência e prevalência na India

Incidência Global

Epidemiologia da Hanseníase

  • Doença 100% curável por MDT
  • M. leprae não possui reservatório natural de importância biológica
  • OMS  Campanha global de eliminação

??

patog nese da hansen ase
Patogênese da Hanseníase

TH1 type

Tuberculoide

(paucibacilar)

Nada!

Espectro clínico da doença

exposição

Borderline

Lepromatosa

(multibacilar)

Lesão única, cura espontânea

TH2 type

gen tica da hansen ase
Genética da Hanseníase
  • Genes candidatos:

M. leprae

NRAMP1

leprosy “per se”

LAMA2

HLA/TNFA/TAP

VDR

paucibacillary

multibacillary

IL-10

TLR2

10p13

design do estudo
Design do Estudo

infecção

hanseníase “per se”

paucibacilar

multibacilar

Genes candidatos

Teste de hipótese

Scan genômicos

Geração de hipótese

slide16
Subtipo

As Famílias Multiplex Vietnamitas

# irmãos afetados/família

resultados do scan gen mico
388 marcadores

4

3

LD mapping

Lod Score

2

89 marcadores

1

3 cM

0

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

D6S415

D6S476

D6S503

D6S1654

D6S1614

D6S1277

D6S1273

D6S2420

D6S2436

D6S1027

D6S1590

GATA184A08

D6S1599

D6S1550

D6S1035

D6S1579

D6S253

D6S305

D6S955

6q25-q27

Resultados do Scan Genômico

Da primeira rodada

11 regiões com um score (LOD) máximo > 1.0

4.31

1 região com score (LOD) máximo > 3.6

Mira MT et al., Nat Genet 2003; 33:412-415

conclus es
Conclusões
  • Identificação de um novo locus controlando suscetibilidade à hanseníase “per se”no cromosomo 6q25-q27
  • Mas…
    • A região em ligação  ainda 6.4 Mb 32 genes!
de volta ao vietnam mapeamento fino desequil brio de liga o ld
subtiposDe volta ao Vietnam: Mapeamento Fino - Desequilíbrio de Ligação (LD)
  • Amostra independente de 197 famílias simplex (trios)
  • Dados parentais completos
slide20
Gene Map

SNP Map

Association Plot

Mapa de Associação de Baixa Resolução

Linkage Map

32 Genes

64 SNPs

Mira MT et al., Nature AOP, Jan 2004

slide21
Gene map:

2 genes

SNP map:

81 SNPs

Association plot

Mapa de Associação de Alta Resolução

Mira MT et al., Nature AOP, Jan 2004

slide22
SNP1

SNP2

Por regressão logística multivariada

PARK2 intron 1

PACRG intron 1

p < 0.05

not significant

PARK2 exon 1

PACRG exon 1

slide23
OR*

CI 95%

P-value

C

C

SNP 1

-

-

1.00

T

T

SNP 2

C

T

T

3.23

[1.34 -7.82]

0.009

C

T

T

C

T

C

T

T

T

0.0005

[2.06 -13.55]

5.28

C

T

T

C

Análise de Haplótipos

* Estimada por regressão logística condicional

Mira MT et al., Nature AOP, Jan 2004

slide24
Subtipos

Replicando o Vietnam: O Estudo Brasileiro

  • 587 casos – 388 controles
  • 13 SNPs (associadas no Vietnam)
slide25
Multivariate

pGC = 2.10-5

Resultados da Replicação

* The position for each SNP is given as nucleotide number on build 33 of the human chromosome 6 sequence map.

**q denotes the population frequency of the risk allele and was estimated from non-transmitted parental alleles in the Vietnamese sample and among unaffected controls in the Brazilian sample.

***pGCdenotes the robust p-value obtained by using 24 genomic controls

Mira MT et al., Nature AOP, Jan 2004

conclus es1
Conclusões
  • Primeira clonagem de posição em doenças infecciosas;
  • Identificação de fatores de risco universais para suscetibilidade à hanseníase;
  • Link entre doenças infecciosas e neurodegenerativas!?
  • Via da ubiquitina  papel no controle de resposta imune/inflamatória?
na pucpr
Na PUCPR
  • Linha de pesquisa  “Bases moleculares da resposta do hospedeiro”
  • Núcleo de Investigação Molecular Avançada - NIMA
    • Infraestrutura
      • Laboratório do NIMA  Parque tecnológico 03
      • Laboratório de Genômica  São José dos Pinhais
    • Parcerias:
      • Fiocruz
      • IBMP
      • McGill University
      • Faculté de Médecine Necker – Université de Paris
equipe
Equipe
  • 2 doutorandos
  • 6 mestrandos
  • 2 PIBIC  Farmácia e Biologia
  • 1 estagiária
projetos
Projetos
  • Estudos de susceptibilidade genética à
    • Hanseníase
      • Colônia do Prata (WHO; CNPq)
      • Curitiba (F. Araucária)
    • Vitiligo
agradecimentos
McGill University, Montreal, Canada

Erwin Schurr

Thomas J. Hudson

Alexandre Montpetit

Celestino Di Flumeri

Caroline Gallant

Andrei Verner

Pierre Lepage

INSERM U550, Necker Medical School, Paris, France

Alexandre Alcaïs

Laurent Abel

Oswaldo Cruz Institute, Fiocruz, Rio de Janeiro, Brazil

Euzenir Sarno

Milton Moraes

Hospital for Dermato-Veneorology, Ho Chi Minh City, Vietnam

Nguyen Thuc

Minh Phuong

Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands

Esther van de Vosse

Financial Support

CIHR

Genome Quebec

CGDN-NCE

PUCPR

CAPES

Agradecimentos
ad