의약품 품질 심사 최근 동향 및 국제조화

1. 의약품 품질 심사 최근 동향 및 국제조화 식품의약품안전처 소화계약품과 송영미

2. 목차 1 의약품 품질심사 최근 동향 • 품질 관련 규정 개정 사항 • 의약품의 용기 및 포장에 대한 적합성 평가방법 2 의약품 품질심사 국제조화 • ICH 품질 가이드라인 • 개발 중인 ICH 가이드라인 소개 • : 유전독성 유연물질 평가 및 관리 (M7)

3. 의약품 품질심사 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료 국내외에서의 사용현황에 관한 자료 • 3. 원료의약품에 관한 자료 • 가. 구조결정에 관한 자료 • 나. 물리화학적 성질에 관한 자료 • 다. 제조방법에 관한 자료 • 라. 기준 및 시험방법에 관한 자료 • 마. 시험성적에 관한 자료 • 바. 표준품,시약시액에 관한 자료 의약품 품질 Control Strategy • 4. 완제의약품에 관한 자료 • 가. 원료약품 및 그 분량에 관한 자료 • 나. 제조방법에 관한 자료 • 다. 기준및시험방법에 관한 자료 • 라. 시험성적에 관한 자료 • 마. 표준품, 시약시액에 관한 자료

4. 의약품의 품목허가신고심사 규정 개정(2013-216호) • 원료약품 및 분량 작성 기준 개선 (제 12조 제2항) • 1회 복용량이 중요한 에어로솔제 등 의약품의 경우 원료약품 및 분량을 총량이나 주성분 농도로 기재하고 있어 소비자가 실제 의약품 복용량을 정확하게 이해하는데 어려움이 있었음 • 1회 복용량이 중요한 에어로솔제 등 의약품은 원료약품 및 분량을 1회 복용량으로 작성토록 하고, 그간 겔제, 이식제 등 원료약품 및 분량 작성기준이 제시되지 않았던 제형에 대해 제제의 특성을 감안한 작성기준을 제시함 • 소비자가 의약품 복용량을 정확하고 쉽게 알 수 있게 됨으로써 의약품 오남용 방지 등 안전사용을 도모할 것으로 기대됨

5. 의약품의 품목허가신고심사 규정 개정(2013-216호) • 의약품 제형별 원료약품 및 그 분량 작성 기준단위 (예시) • 기준단위가 단위제형(1정, 1캡슐, 1바이알 등), 단위포장(1포, 1개 등), 1회 용량인 경우에는 기준단위 옆에 • 다음을 병기한다. • - 고형제제는 질량 또는 환수를 병기(예: 1정(200mg) 중, 1포(20환) 중, 1회(3g) 중) • - 액상제제(에어로솔제, 흡입제 포함)는 내용량을 괄호로 병기하고, 작성 단위는 부피/부피(v/v), • 질량/부피(w/v), 질량/질량(w/w)으로 기재(예: 1회 분무량(1밀리리터) 중) • 2) 포장단위가 1회 용량인 경우는 단위포장(1포, 1병, 1개 등)으로 기재한다. 3) 용제를 동시 첨부하는 경우는 그 용제의 종류(성분, 규격)와 그 양을 병기한다. 4) 피부에 직접 부착하는 제제는 기준단위 옆에 면적 및 질량을 괄호로 병기하고, 일반의약품 중 전신작용이 기대되지 않는 경우에는 단위면적(예: 1㎠)과 매의 크기(2×2㎠, 4×2㎠ 등)를 병기할 수 있다.

6. 의약품의 품목허가신고심사 규정 개정(2013-216호) • 제제학적 시험항목 [별표13] (예시)

7. 의약품 용기 및 포장에 대한 적합성 평가방법 • 의약품 용기 및 포장에 대한 적합성평가를 위한 가이드라인 (’11년) 의약품등의 용기 및 포장을 선택시 일반적인 고려사항 및 적합성 평가를 위한 시험방법을 제시하여 의약품의 품질을 확보하고 국제공통기술문서 작성시 참고하도록 함 • 의약품 용기 및 포장에 대한 적합성평가방법 해설서 (’13) 의약품등의 용기 및 포장에 대한 적합성평가를 위한 가이드라인에 대하여 제형별 적합성평가방법, 자료작성방법, 실제 작성 사례 등을 포함하는 해설서를 마련하여 의약품 품목허가 신청 시 참고하도록 함

8. 의약품 용기 및 포장에 대한 적합성평가방법 해설서 • 주요 내용 • 허가 신청 시 고려사항 • 제형별 적합성 평가방법 • 1. 주사제 및 점안제 • 2. 경구용 고형제제 • 3. 흡입제 • 용기 적합성 시험방법 • 1. 빛 투과시험 • 2. 수분 투과시험 • 3. 안전성시험 • 4. 기타시험

9. 의약품 용기 및 포장에 대한 적합성평가방법 해설서 • 의약품 용기 적합성 : 보호성, 안전성, 배합적합성, 성능 등 제형별로 고려 할 적합성 항목과 수준은 달라짐.

10. 의약품 용기 및 포장에 대한 적합성평가방법 해설서 • 의약품 용기 적합성 : 보호성, 안전성, 배합적합성, 성능 등 제형별로 고려 할 적합성 항목과 수준은 달라짐.

11. 의약품 용기 및 포장에 대한 적합성평가방법 해설서 • 자료 작성 예시 <그림 > 포장재질 종류 및 건조제 사용 시에 따른 의약품 중 유연물질 평가

12. 목차 2 의약품 품질심사 국제조화 • ICH 품질 가이드라인 • 개발 중인 ICH 가이드라인 소개 • : 유전독성 유연물질 평가 및 관리 (M7)

13. ICH 가이드라인 -Quality

14. 의약품 품질심사의 국제 조화 의약품등의 안정성시험 기준

15. 의약품 품질심사의 국제 조화 의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 가이드라인 의약품등 시험방법 밸리데이션 가이드라인 적용을 위한 해설서

16. 의약품 품질심사의 국제 조화 의약품등의품목허가신고 심사규정 - 원료의약품 순도에 관한 자료 의약품등의품목허가신고 심사규정 - 완제의약품 순도에 관한 자료 의약품 잔류용매 지침

17. 의약품 품질심사의 국제 조화 강열잔분시험법 주사제실용량시험법 주사제불용성미립자시험법 미생물한도시험법 (생균수시험법) 미생물한도시험법 (특정미생물법) 대한민국약전외 기준 미생물한도시험 적용범위 및 한도기준

18. 의약품 품질심사의 국제 조화 붕해시험법 제제균일성시험법 용출시험법 무균시험법 등전점전기영동법 모세관전기영동법 제제의 입도시험법 겉보기밀도 및 탭밀도시험법 엔도톡신시험법

19. 의약품 품질심사의 국제 조화 의약품등의품목허가신고심사규정 - 기준 및 시험방법에 관한 자료

20. 의약품 품질심사의 국제 조화 주성분에 관한 우수제조관리지침 의약품 개발 품질 위해 관리 의약품 품질 시스템 원료의약품의 개발과 제조

21. ICH 가이드라인 개발참여 ICH 가이드라인 Expert Working Group 참여 Step 2b Step 3 Step 3 Step 4

22. M7 가이드라인개요 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk • Concept paper : ICH steering Committee 승인 (2010. 6. 9) • Q3A/B guidance on how to identify genotoxic impurities • no guidance on acceptable levels • EMEA Guidance, FDA draft guideline, PhRMA white paper, • Japan no guideline → “Need for harmonisation” • Plan • Step 1 : 2010. 11월 Fukuoka meeting에 시작 • Step 2 : 2012. 11월 • (‘13.2월 step2 draft, ICH홈페이지를 통해 public open) • Step 4 : 2013. 11월 • 식약청face to face meeting 참여 : Step 1단계 (2012.6월, Fukuoka)

23. M7 Step 2 draft • 유전독성 유연물질의 평가 및 acceptable level 설정방법 제시 • 유전독성 유연물질의 관리 전략 • - 개발단계, 완료 시의 상황을 고려한 완제품 제조과정 및 품질관리 • 단계에서 관리 전략 제시 주요내용 Introduction Scope of Guideline General Principles Considerations for Marketed Products Process and Product Impurity Assessment Hazard Assessment Elements Risk Characterization Control Documentation

24. M7 1. Introduction • 가이드라인 목적 • Mutagenic impurity에 대한 구조결정, 분류, 안전성 확인 (Qualification) • 및 관리를 통하여 potential carcinogenic risk를 낮추는데 적용할 수 있는 • 실용적인 지침을 제공 • ICH Q3A/B, M3 가이드라인의 보완

25. M7 2. Scope of Guideline • 적용범위 새로운 원료의약품 및 완제의약품의 임상개발 및 허가단계 시판의약품에 대한 새로운 허가신청(제네릭의약품을포함) 3) 시판의약품의 허가 후 변경에 대해, 다음의 경우에 적용 - 새로운 불순물을 생성하거나 기존의 불순물에 대한 허용범위를 높이는 원료의약품 합성과정 중 변경 - 새로운 분해산물을 생성하거나 기존 분해 산물에 대한 허용범위를 높이는 formulation, composition and manufacturing process - 허용 가능한 cancer risk level에 유의한 영향을 미치는 적응증 또는 용량의 변경 • New Marketing application for marketed product • 일본) 신규 제조판매승인신청

26. M7 3. General Principles • 가이드라인은 유전독성을 일으킬 수 있는 물질 중 DNA 손상을 유발하는 • DNA reactive substance에 대해 중점적으로 논의 • 유전독성 물질임을 판단하는 방법 • - Bacterial reverse mutation (mutagenecity ) assay : 직접적 평가 • - Structure-based assessments : 간접적 평가 • unstudied chemical의 유전독성 예측을 위해 Threshold of toxicological concern (TTC) 개념 도입 • - acceptable limit은 1.5㎍/day (10-5 excess lifetime risk를 근거로 산정된 수치) • - TTC 농도 이하에서도 유전독성 위험이 높은 물질(cohort of concern)인 • “aflatoxin-like-, N-nitroso, -azoxy compound- " 의 관리 필요

27. M74. Consideration for Marketed Products • 가이드라인 발매 전에 허가된 제품에 대한 적용을 의도하고 있지는 않지만, • 일부의 허가 후 변경에 대해서는 안전성 재평가가 필요 4.1 Post approval changes to the drug substance chemistry, manufacturing and controls • 원료의약품 변경 신청(합성경로, 시약용매, 공정조건 등에 대한 변경)시, • 변이원성 불순물과 연관된 잠재적인 위해 영향을 평가하여야 함 • - CMC 변화로 인해 새로운 mutagenic impurity 의 생성 또는 이미 존재하는 • mutagenic impurity의 농도가 높아지는 경우 • - 변경에 의해 영향 받지 않는 공정은 평가 불필요 • - 변경신청 시 평가 요약서 제출 • 제조소 변경 – 재평가 불필요 • 새로운 주성분 제조원 - 유전독성 impurity에 대한 acceptable risk/benefit 의 • 근거가 되는 충분한 데이터가 있어야 함

28. M74. Consideration for Marketed Products • 가이드라인 발매 전에 허가된 제품에 대한 적용을 의도하고 있지는 않지만, • 일부의 허가 후 변경에 대해서는 안전성 재평가가 필요 4.2 Post approval changes to the drug product chemistry, manufacturing and controls • 완제의약품 변경 신청(조성, 제조공정, 제형 등에 대한 변경)시, • 변이원성 불순물과 연관된 잠재적인 위해 영향을 평가하여야 함 • - 새로운 mutagenic impurity 의 생성 또는 이미 존재하는 mutagenic impurity의 • 농도가 높아지는 경우 • - 해당 원료의약품 변경이 없는 경우, 이에 대한 재평가 불필요 • - 변경신청 시 평가 요약서 제출 • 제조소 변경 – 재평가 불필요

29. M74. Consideration for Marketed Products 4.3 Changes to the clinical use of marketed product • Mutagenicimpurity를 재평가할 수 있는 경우 • - 임상용량의 증가 • - 투여기간의 연장 • - 적응증 변경 • (예, 심각한 질환에서 덜 심각한 질환으로 변경되어 불순물 허용기준이 적절하지 않을 때) • 재평가를요구하지 않는 경우 • - 1일 투여량, 투여기간의 변경이 없는 경우, • 투여경로 및 patient population 이 임산부, 소아를 포함하도록 변경될 때 4.4 Alternative consideration for marketed products • 새로운위해도 데이터 (class 1, 2로 밝혀지는 경우)에는 가이드라인을 적용 • - 위해평가 결과가 acceptable cancer risk/benefit에 영향을 줄 경우에는 • 당국에 알려야 함

30. M7 5. Drug substance & Drug product impurity assessment • 원료의약품과 완제의약품에서 actual impurity 및 potential impurity를 평가 5.1 Synthetic impurity • Actual impurity • - ICH Q3A에서정의된 reporting threshold를 초과하는 수준의 불순물 • Potential impurity • - starting material, 시약, 중간체, 출발물질의 불순물, 예상되는 부반응 등을 포함 • 모든 impurity (actual 또는 potential) 중 구조를 알고 있는 물질은 section 6항에 • 따라 mutagenic potential을 평가하여야 함

31. M7 5. Drug substance & Drug product impurity assessment • 원료의약품과 완제의약품에서 actual impurity 및 potential impurity를 평가 5.2Degradants • Actual drug substance degradation product • - 장기보존 조건에서ICH Q3A에서정의된 reporting threshold를 초과하는 • 수준의 분해산물 • Potential degradants in drug substance and drug product • - 장기보존 조건하에서 생성될 것으로 합리적으로 예측되는 물질 • 최종 원료의약품과 완제의약품 중에 존재할 가능성이 높고 구조가 알려진 • 경우에, section 6항에 따라 mutagenic potential을 평가하여야 함

32. M7 6. Hazard assessment elements • Actual or potential hazard assessment 방법 1) 관련 정보가 있는 경우, database 및 문헌을 먼저 조사 → class 1, 2, 5로 분류 2) 관련 정보가 없는 경우, Structure-Activity Assessment(SAR) 실시 → class 3, 4, 5로 분류 • 2개의 (Q)SAR methodology • - expert rule-based • - statistical-based • ※ OECD 밸리데이션 원칙을 따라야 함

33. M7 6. Hazard assessment elements • Table 1: Impurities Classification with Respect to Mutagenic and Carcinogenic • Potential And Resulting Control Actions • *또는유전자돌연 변이 유도와 관련된 DNA-반응성을 나타내는 다른 관련된 양성돌연변이 데이터 • (예, 생체 내(in vivo) 돌연변이 연구에서 양성)

34. M7 7. Risk Characterization 7.1 Generic TTC-based acceptable intakes • 변이원성 불순물의 TTC에 기반한 섭취 허용량 1.5ug/person/day • - negligible risk • - 이론상 발암 위해는 평생노출에 대해 10만 명 중 1 미만 • - 대부분의 의약품 관리에 이용되는 허용 한계를 계산하는 기본값 • - 일반적으로 장기투여(10년 초과)에 이용되는 의약품 중 class 2 및 3

35. M7 7. Risk Characterization 7.2 Acceptable intakes based on compound-specific risk assessment 7.2.1 Mutagenic impurity with positive carcinogenicity data ( class 1 ) • mutagenic impurities with positive carcinogenicity data가 있는 경우 • 1) compound-specific risk assessments 적용 • ① carcinogenic potency 및 linear extrapolation을 근거로 계산 • ② 규제기관이 인정한 이미 확립된 risk assessment practices로부터 계산, • 또는 이미 인정된 limit 값을 사용 (Note 4) • 2) 구조가 유사한 물질에 대한 acceptable limit을 case by case로 인용 • - rationale, supporting data 필요(Note 5)

36. M7 7. Risk Characterization 7.2.2 Mutagenic impurities with evidence for a practical threshold • 용량-반응곡선이 non-linear 이거나 threshold 가 입증된 유전독성 impurity • 1) 데이터가 있는 경우 critical no-observed-genotoxic effect level(NOGEL)과 • uncertainty factor를 사용하여 계산 (Note 6) • 2) compound specific risk assessment에서 계산된 acceptable limit은 • staged TTC approach에서부터 비례적으로 계산하여 짧은 기간에 적용가능 • generic TTC –based acceptable intakes – Lifetime exposure • staged TTC approach – Less than lifetime

37. M7 7. Risk Characterization 7.3 Acceptable intakes in relation to LTL exposure 1.5ug/일 x 365일 x 70년 = 38250ug * Clinical development & markteting동일하게적용

38. M7 7. Risk Characterization 7.3.1 Clinical development • Early clinical development- 10-6 risk level • - benefit이 확립되기 이전 단계 • Later stage – 10-5 risk level • class 3– phase 1 clinical trial of up to 14days • - further study 없이 임상시험 실시할 수 있음 7.3.2 Marketed products • Cancer risk - 10-5 risk level

39. M7 7. Risk Characterization 7.4Acceptable intakes for multiple mutagenic impurities • TTC based acceptable intakes – individual impurity에적용 • Clinical development & markteting동일하게적용 • * 3년까지의 임상시험에 적용 7.5 Exceptions and flexibility in approaches • 불순물이 음식, 내인성 대사 등 다른 소스에서 유래하는 노출량이높을때 • - acceptable level 을 더 높게 설정 할 수 있음 • 중증질환, 대안적 치료방법이 제한되어 있는 경우 • - 사례별로 acceptable level의 예외 가능 • aflatoxin-like-, N-nitrosomazoxy structure • - 강한 발암성 있는 물질은 가이드라인 제시 값보다 낮은 acceptable level 설정

40. M7 8. Control 8.1Control of process related impurities • drug substance control strategy의 option • option 1 • - drug substance 규격에 impurity의 기준을 설정 • option 2 • - drug substance 규격에 impurity의 기준을 설정하지 않으나, 출발물질, • 중간물질, 공정 중 관리 등의 방법의 acceptable criteria를 • acceptable limit 내에서 관리 • option 3 • - drug substance 규격에 impurity의 기준을 설정하지 않으나, 출발물질, • 중간물질, 공정 중 관리 등의 방법의 acceptable criteria를 • acceptable limit 보다 크게 관리 • option 4 • - drug substance 규격에 impurity의 기준을 설정하지 않음. • 최종 drug substance에서 시험을 실시하지 않아도acceptable limit 이내로 • 관리된다는 점을 전제로 함

41. M7 8. Control 8.4Control of degradants • potential degradant • well designed accelerated stability study (40℃/75%RH, 6개월) • well designed kinetically equivalent shorter term stability study • - 가속시험결과를 근거로 하여서 포장재질, 조장조건 하에서 분해산물이 • acceptable limit에 접근하는 level 까지 생성된다면, • 분해를 관리할 수 있는 노력들을 해야 함 • mutagenic impurity를 section 7에서 제시하는 수준으로 관리할 수 없는 • 경우에는 as low as reasonably practical, higher limit 설정, 다만 risk/benefit • analysis를 근거로 하여 justification 하여야 함

42. M7 8. Control 8.4Lifecycle management • 의약품의 개발단계에서부터 유통 중인 의약품까지의 모든 단계에서 ICH Q10을 • 참고하여 관리하는 것이 바람직함 • 제조방법의 변경이 있는 경우 미치는 영향을 파악하여야 하며, • 특히 option 3, 4를 적용하는 유전독성 물질의 경우는 제조방법 변경 시 유의

43. Thank You !