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雄激素与 动脉粥样硬化

雄激素与 动脉粥样硬化. 王 林. 讲述内容. 雄激素的作用机制和代谢 雄激素与动脉粥样硬化的临床研究 雄激素和动脉粥样硬化的动物实验研究 雄激素对血管、细胞功能及细胞因子的影响. 一、雄激素的作用机制和代谢. 雄激素的作用机制. 雄激素受体的调节. 转录后修饰，包括磷酸化、乙酰化等 雄激素对其受体的调节. AR 的磷酸化. 雄激素的代谢和作用途径. 二、雄激素与动脉粥样硬化的临床研究. 各项研究结论总结. 二者无无关联性。

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雄激素与 动脉粥样硬化

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Presentation Transcript

  1. 雄激素与动脉粥样硬化 王 林

  2. 讲述内容 • 雄激素的作用机制和代谢 • 雄激素与动脉粥样硬化的临床研究 • 雄激素和动脉粥样硬化的动物实验研究 • 雄激素对血管、细胞功能及细胞因子的影响

  3. 一、雄激素的作用机制和代谢 • 雄激素的作用机制

  4. 雄激素受体的调节 转录后修饰，包括磷酸化、乙酰化等 雄激素对其受体的调节

  5. AR的磷酸化

  6. 雄激素的代谢和作用途径

  7. 二、雄激素与动脉粥样硬化的临床研究

  8. 各项研究结论总结 • 二者无无关联性。 • 低雄激素血症与冠心病、致动脉粥样硬化的血脂分布、代谢综合症、2型糖尿病、收缩和舒张性高血压、肥胖、升高的纤维蛋白原、动脉硬化和全因或心血管死亡有关。 • 个人同时服用几种AAS 8到14周可导致严重的脂蛋白类和脂类的异常，从而形成致动脉粥样硬化的血脂分布。

  9. 三、雄激素和动脉粥样硬化的动物实验研究

  10. 各项研究结论总结 • 大部分实验研究表明雄性动物的睾酮治疗可使动脉粥样硬化损伤的面积缩小，动脉粥样硬化相关的终点事件减少。 • 两项研究认为外源性睾酮治疗后动脉粥样硬化斑块形成增多。 • 睾酮对雌性动物模型动脉粥样硬化斑块形成的影响有争议，研究也少。对啮齿类动物进行睾酮治疗，发现有2/3动脉粥样硬化损伤面积减小。两项对灵长类进行睾酮或合成的雄激素苯丙酸诺龙治疗2年的研究发现可诱发动脉粥样硬化。

  11. 四、雄激素对血管、细胞功能及细胞因子的影响四、雄激素对血管、细胞功能及细胞因子的影响

  12. 动脉粥样硬化的机理

  13. 雄激素对动脉粥样硬化的影响涉及动脉粥样硬化形成的各个方面，包括血管、巨噬细胞、内皮细胞、炎症反应以及一些细胞因子，具体总结如下：雄激素对动脉粥样硬化的影响涉及动脉粥样硬化形成的各个方面，包括血管、巨噬细胞、内皮细胞、炎症反应以及一些细胞因子，具体总结如下：

  14. 1.雄激素对血管作用的影响

  15. 血管雄激素受体和双氢睾酮转化酶的表达 • 受体结合测定、原位杂交、RT-PCR及免疫组织化学研究表明兔、狗、猴和人的动脉壁及培养的血管平滑肌细胞、内皮细胞、巨核细胞和血小板 均有雄激素受体基因表达。 • 睾酮对血管可能有间接作用，如转换为雌二醇后发挥的作用。 • 越来越多研究证实类固醇激素包括睾酮也是质膜类固醇受体的配体，可以调控细胞膜通道，进而调节血管的功能。

  16. 睾酮对血管反应性的影响 • 在两例病例对照研究中，男性转为女性变性者接受高剂量的雌激素治疗，较男性对照组有较高的内皮依赖性血管舒张作用。人和动物的研究显示睾酮对血管的反应性起到有益的作用。 • 睾酮调整血管紧张度的细胞分子机制尚未十分明确，已有支持或反对内皮依赖性或内皮非依赖性机制的证据，结论并不统一 。如在狗的冠状动脉、鼠的主动脉和脑动脉，NO的合成抑制因子NG-甲基-L-精氨酸抑制睾酮诱发的血管舒张。但另一体外研究，在鼠的主动脉和冠状动脉NG-甲基-L-精氨酸对睾酮诱发的血管舒张无作用。与后者相一致，体外人主动脉内皮细胞NO合成的表达受雌二醇的诱发而不受睾酮的诱发。研究显示睾酮提高冠状动脉对前列腺素F2α的反应性，发现双氢睾酮提高鼠和豚猪的SMC的血栓素受体密度。 • 睾酮可能转变为雌二醇并激活雌激素受体后发挥影响血管活性的作用。

  17. 2.睾酮对巨噬细胞功能的影响 • 促进脂质的积聚（通过清道夫受体A吞噬修饰的LDL）。巨噬细胞通过A型清道夫受体吞噬的氧化脂蛋白逐渐增多，致使大量的胆固醇脂积聚在巨噬细胞内而形成泡沫细胞。在体外实验睾酮通过胎盘巨噬细胞促进低密度脂蛋白的氧化。另外，双氢睾酮剂量依赖性地促使巨噬细胞A型清道夫受体摄取乙酰化的低密度脂蛋白从而促进胆固醇脂在巨噬细胞的积聚。双氢睾酮的这种促进作用可以被雄激素受体拮抗剂羟基氟他氨阻断。 • 促进其分泌（通过SR-B1排出胆固醇）。睾酮上调人单核细胞分化的巨噬细胞表达SR-B1，促进HDL形成的胆固醇的排出 。

  18. 3.雄激素对炎症因子的影响 • 血浆睾酮水平与炎症因子具有相关性。一项69位冠心病男性患者，血浆IL-1β水平随动脉粥样硬化的严重程度呈明显的阶梯式升高，同样，将患者按血浆睾酮水平分类：正常性腺、接近性腺功能减退及性腺功能减退 ，IL-1β水平仍呈阶梯式升高，表明在男性冠心病患者睾酮状态可能对IL-1β的生成起到调节作用。 • 睾酮对白细胞生成的促炎和抗炎因子均可进行有益的调节，在去势的雌鼠使用细菌内毒素后，内源性TNFα生成增多，随后的睾酮替代治疗可抑制其增多。 • 心血管疾病患者进行睾酮治疗也可有益调节细胞因子的活性。对10位冠心病合并低睾酮症的患者进行睾酮生理剂量的治疗，适中的睾酮替代治疗剂量水平使血浆TNFα水平显著降低。在另一较大的随机对照试验中，27位合并心血管疾病的性功能减退的男性，其中20位合并冠心病，同样使用生理剂量的睾酮进行治疗，结果发现血浆TNFα水平显著下降，IL-1β水平也明显降低，抗炎因子IL-10的血浆水平显著升高。这些资料均证明睾酮可以有益地调节冠心病患者的细胞因子功能。

  19. 4.睾酮对VCAM表达的影响 • 双氢睾酮可增强单核细胞与来自男性的IL-1β激活的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和人脐动脉内皮细胞(HUVAC)的粘附，并增加IL-1β诱导的通过核因子-κB表达的VCAM-1在这些细胞的表达。Zhang 等报道睾酮在HUVECs中增加TNFα诱导的VCAM-1和E-选择素的蛋白和信使RNA的表达。 • 在来自女性的HUVECs，睾酮降低TNFα诱导的VCAM-1表达，该作用可被雌激素受体拮抗剂和芳香酶抑制。 这些资料表明在男性睾酮通过与AR结合作用对粘附分子的表达的影响是有害的，但在女性通过芳香化成雌二醇使粘附分子水平下降的影响是有益的。

  20. 总结

  21. 从目前有关细胞、动物实验和临床试验的研究来看，认为雄激素的影响是有害的观点显然过于简单了。需要更多的基础和临床研究来阐明雄激素对动脉粥样硬化发展的影响。外源性睾酮治疗对男性明显发挥有益作用，至少部分通过睾酮芳香化为雌二醇发挥作用，尤其在睾酮生理水平较低的情况下。但个人使用外源性雄激素及其在女性心血管疾病的安全性还不确定，而且有报道对血脂分布有负面影响。临床医师在用睾酮处理与老年男性有关的症状的观点不一致，缺乏长期使用睾酮的心血管危险的资料。目前的资料表明老年女性雄激素过多对心血管疾病的危险因素有不利影响，尤其是糖尿病患者。总之，有关外源性雄激素治疗的认识有限，尽管如此，雄激素的使用和滥用仍在增加。雄激素在男性或女性对心血管疾病是否有负面影响仍有争议，需进一步研究。从目前有关细胞、动物实验和临床试验的研究来看，认为雄激素的影响是有害的观点显然过于简单了。需要更多的基础和临床研究来阐明雄激素对动脉粥样硬化发展的影响。外源性睾酮治疗对男性明显发挥有益作用，至少部分通过睾酮芳香化为雌二醇发挥作用，尤其在睾酮生理水平较低的情况下。但个人使用外源性雄激素及其在女性心血管疾病的安全性还不确定，而且有报道对血脂分布有负面影响。临床医师在用睾酮处理与老年男性有关的症状的观点不一致，缺乏长期使用睾酮的心血管危险的资料。目前的资料表明老年女性雄激素过多对心血管疾病的危险因素有不利影响，尤其是糖尿病患者。总之，有关外源性雄激素治疗的认识有限，尽管如此，雄激素的使用和滥用仍在增加。雄激素在男性或女性对心血管疾病是否有负面影响仍有争议，需进一步研究。

  22. 需要解决的问题 • 所有的动物研究均是针对雄激素对动脉粥样硬化斑块发生的影响，却无对睾酮对已形成的斑块的影响的研究。近来雌激素治疗试验研究受到重视，激素疗法对心血管疾病的影响结果不一。斑块形成后进行雌激素的治疗，短期内可导致负面作用（心肌梗死和中风的发生率增加），是否雄激素治疗有同样结果则取决于对患者进行观察研究的时间。 • 睾酮在雌性动物发挥抗动脉粥样硬化的作用还是促脉粥样硬化的作用还不清楚；睾酮在雄性动物发挥抗动脉粥样硬化的作用，很可能是通过芳香化为雌二醇而发挥作用的。睾酮或司坦唑醇可能发挥致动脉粥样硬化的作用，但较少数量的研究限制了其结论的肯定性。

  23. 需要解决的问题 • 重要的是，有报道睾酮降低人动脉内皮细胞TNFα诱导的VCAM-1表达，与脐带细胞相比，这对动脉粥样硬化的研究更有价值。显然还需要进一步的研究进行证实，但这些研究表明睾酮对粘附分子的表达发挥有益的作用。 • 睾酮通过内皮依赖性和内皮非依赖性机制及基因组和非基因组的方式调节血管的反应性。生理浓度的睾酮通过激活雄激素受体限制血管舒张；相反，低于生理浓度或药理浓度的睾酮剂量通过非基因方式使动脉血管舒张。在此方面还需要进一步的研究。

  24. 谢谢

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