FARMAKODİNAMİK İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

1. FARMAKODİNAMİK İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Yrd. Doç. Dr. R. Nalan TİFTİK Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD.

2. AMAÇ: Dönem III öğrencilerinin farmakodinamik ilaç etkileşimleri hakkında bilgilenmelerini sağlamak etki mekanizmaları hakkında bilgilenmelerini sağlamak. • HEDEFLER: - İlaçlar arasındaki etkileşmenin ne türde olduğunu sayacak, - İlaçlar arasında olan etkileşmelerin oluş mekanizmalarını sayacak, - Kimyasal, fizyolojik ve farmakolojik antagonizma, parsiyel agonist ve sinerjizma kavramlarını açıklayabilecek.

3. -Bir ilaç diğer ilacın etkisini değiştiriyorsa bu iki ilaç arasında etkileşme söz konusudur. -Etkileşme bir ilacın terapötik etkisini diğer bir ilaçla artırmak veya onun yan etkilerini azaltmak için kasten yapılıyorsa; buna yararlı etkileşme denir. -Etkileşme, ilaçların bilgisizce kullanılması sonucu ya da hastada belirli bir ilaçla tedaviye başlarken onun almakta olduğu ilaçların soruşturulmaması sonucu, istenmeyen etkileşme oluşabilir.

4. Etkileşmeler oluş mekanizmalarına göre iki ana grupta toplanırlar: a) Farmakokinetik etkileşmeler: - Bir ilacın diğer ilacın farmakokinetiğini (absorbsiyon, dağılım, metabolizma ve itrahını) değiştirmesi sonucu oluşurlar. - Farmakokinetik etkileşmeler genellikle ilacın etki yerinden uzakta oluşurlar ve etki yerindeki ilaç konsantrasyonu azalır veya artar. - Farmakokinetik etkileşme oluştuğunu söyleyebilmek için ilacın plazma düzeyinin veya yarılanma ömrünün diğer bir ilaç tarafından değiştirilmesinin deneysel olarak saptanması gerekir.

5. b) Farmakodinamik etkileşmeler: Bir ilaç diğerinin etkisini; - onunla etki yerinde (reseptör) etkileşerek, - onunkine zıt veya aynı yönde bir etki oluşturarak, - onunla kimyasal olarak birleşerek değiştirebilir. - Kural olarak, ilacın plazmadaki konsantrasyonu, ikinci ilaç tarafından değiştirilemez.

6. Farmasötik Etkileşmeler (geçimsizlik): -Bazen etkileşme, ilaçlar arasındaki geçimsizlik sonucu, daha ilaçlar vücuda girmeden önce oluşur. Buna farmasötik etkileşme adı verilir. -Genelllikle i.v sıvı tedavisi ya da ilaç uygulaması sırasında oluşur. Örn; • tiopental - süksinilkolin • aminoglikozitler(gentamisin…) - asilüreidopenisilinler (mezlosilin, piperasilin) • hidrokortizon sodyum - tetrasiklin, kanamisin, kloramfenikol

7. FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİMLER • ANTAGONİZMA • - Bir ilacın (antagonist) diğer bir ilacın (agonist) ya da endojen aktif maddenin (agonist) etkisini önlemesi ya da azaltmasına antagonizma denir. 3 tür antagonizma vardır: • Kimyasal antagonizma • Fizyolojik antagonizma • Farmakolojik antagonizma

8. 1- Kimyasal antagonizma: - Antagonist ilacın agonist ilaç ya da endojen maddeyle kimyasal olarak birleşmesi sonucu etkisizleştirmesi olayıdır. -Kandaki albuminin ilaçları bağlamaları esasında bir kimyasal antagonizmadır. -Tedavide kullanılan kimyasal antagonistler için genellikle antidot deyimi kullanılır. Kimyasal antagonistlere örnekler: • Dimerkaprol, penisilamin ve EDTA. Bu maddeler ağır metallerle şelasyon yaparak onların zehirlenmelerinde kullanılırlar.

9. • Pralidoksim ve obidoksim gibi oksimler, organofosfatlı insektisidlerin antidotudur (Organofosfatli insektisidler, kolinesteraz enzimine kovalent bağla bağlanarak enzimi irreversibl olarak inaktive ederler. Pralidoksim ve obidoksim bu bagi kopartip enzimi aktive ederler-kolinesteraz reaktivatörleri). • Heparin intoksikasyonunda kimyasal antagonist olarak protamin sülfat kullanılır. • Digoksin zehirlenmesinde onu bağlayarak etkisiz hale getiren digoksin antikoru (digibind) kullanılabilir. Bu esasında immünolojik antagonizmaya örnektir.

10. 2- Fizyolojik antagonizma: - Bir ilacın etkisinin, ayrı bir reseptör ya da farklı bir etki mekanizması aracılığıyla etki yapan ikinci bir ilaç tarafından önlenmesi veya azaltılmasıdır. • Kolin esterleri ve nitratlar.......noradrenalin ve benzeri vazokonstriktör ilaçlar tarafından oluşturulan vazokonstriksiyonu önlerler. Her iki grupilacın etki mekanizmaları ve kullandığı reseptörleri farklıdır. • Barbitürat ve narkotik analjeziklerin oluşturdukları solunum depresyonu,doksapram ve kafein gibi analeptik ilaçlar tarafından antagonize edilir.

11. 3- Farmakolojik antagonizma - Aynı reseptöre etki eden iki ilaç arasındaki antagonizma şeklidir. - Agonist maddenin reseptörle birleşmesi hücrede etki meydana getirirken antagonist maddenin reseptörle kombinasyonu etki oluşturmaz; ancak agonistin etkisini azaltabilir. Farmakolojik antagonizma, antagonist ilacın reseptöre reversibleveya irreversible bir şekilde bağlanmasına göre kompetitif veya nonkompetitif şekilde olabilir olabilir.

12. I-Kompetitif antagonizma: Bu tür antagonizmada agonist ve antagonist molekülleri aynı reseptör için yarışma halindedirler.Agonistin ve antagonistin reseptörle kombinasyonu, reversibldır ve kitle etkisi kanununa göre gerçekleşir. Antagonizmanın derecesi ortamda bulunan agonist ve antagonistin molar konsantrasyonu arasındaki orana bağlıdır. Bu antagonizmanın bir özelliği eğer agonistin konsantrasyonu artırılırsa antagonizma tamamen ortadan kaldırılabilir. Bundan dolayı kompetitif antagonizma üstesinden gelinebilir bir antagonizmadır.

13. Kompetitif antagonizmaya örnekler: Ach-atropin Morfin-nalokson Histamin-antihistaminikler Testosteron-siproteron Estrojen-tamoksifen

14. Şekil : Kompetitif antagonizmada agonistin “log konsantrasyon veya (log doz)-cevapeğrisinin antagonist tarafından sağa kaydırılması a) Antagonistten önce, b) Antagonistten sonra

15. Kompetitif antagonizmada antagonist, agonistin log konsantrasyon-etki eğrisini : - Sağa kaydırır. - Sağa kayan eğri ile önceki eğrinin lineer olan orta bölümleri birbirine paraleldir. - Agonistin maksimum etkisi değişmez. - Antagonist konsantrasyon artarsa eğri daha da sağa kayar. Kayma miktarına doz oranı adı verilir.

16. İC50 değeri: Agonistin oluşturduğu etkiyi % 50 oranında inhibe eden antagonist konsantrasyonudur. Antagonist ilaç etkinliğinin kantitatif göstergesidir. Ortamda agonist konsantrasyonu artarsa, aynı derecede inhibisyon oluşturmak için antagonistin konsantrasyonu da artırılmalıdır.

17. Parsiyel agonist niteliğindeki kompetitif antagonistler: - Kompetitif antagonistlerin bir kısmı tam antagonist değil, fakat parsiyel agonist ilaçlardır. - Parsiyel agonist niteliğindeki antagonist ilaç in vitro incelemelerde tek başına verildiğinde agonist gibi hareket eder. - Eğer parsiyel agonist aynı reseptörü etkileyen tam agonistin yüksek konsantrasyonu ile birlikte uygulanırsa onun etkinliğini azaltır yani antagonist gibi hareket eder.

18. - Yedek reseptörü fazla olan yapılarda parsiyel agonist, agonist gibi; yedek reseptörü düşük olan yapılarda antagonist gibi hareket eder (Bir dokuda yüksek etkililik gösteren bir agonistin max. etki oluşturan en düşük kons. uygulandığı zaman dokuda işgal edilmeden kalan reseptörlere yedek reseptör denir). - -adrenerjik reseptör blokörleri pindolol, asebutolol, -adrenerjik reseptör blokörü fentolamin, ergotamin, dihidroergotamin, opioid antagonisti nalorfin ve estrojen reseptör blokörü tamoksifen parsiyel agonist ilaçlardır.

19. II- Nonkompetitif antagonizma: • - Antagonist, reseptörle kovalent bağla irreversibl olarak bağlanır. • - Burada agonistin maksimum yanıtı antagonist tarafından azaltılır. Çünkü agonistin etkisine açık reseptör sayısı azalmaktadır. • Agonist konsantrasyonunun artırılmasıyla inhibisyon (antagonizma) ortadan kaldırılamaz. • - Non kompetitif inhibisyonda antagonizmanın ortadan kalkması, ilacın eliminasyonuyla değil ilaçla kapatılan reseptörler yerine, yeni reseptör proteinlerin sentez edilmesiyle aşılabilir.

20. Şekil: Kompetitif olmayan bir antagonist tarafından agonistin log konsantrasyon- • cevap eğrisinde oluşan değişme: • Antagonistten önce • Antagoistten sonra

21. Non-kompetitif antagonizmada antagonist, agonistin log konsantrasyon-etki eğrisini : -Sağa kaydırır, ancak eğrinin lineer bölümü paralel olarak sağa kaymaz. -Antagonist konsantrasyonu arttıkça sağa kayan eğrinin eğimi daha da basıklaşır. -Antagonistin düşük konsantrasyonunda ise kompetitif antagonizmadaki gibi agonist log doz-yanıt eğrisi paralel olarak sağa kayar, maksimum etkisi de değişmez (yedek reseptör varlığı). Nonkompetatif antagonizma oluşturan ilaçlara örnek: - Fenoksibenzamin (-adrenerjik reseptör blokörü)- adrenalin veya noradrenalin

22. İndirekt farmakolojik antagonizma: • Bazı ilaçlar reseptör düzeyinde değil, endojen etkin bir maddenin etkinliğini yada başka bir ilacın endojen maddeler aracılığıyla olan etkisini ortadan kaldırabilirler. • - Kaptoril- anjiotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe ederek • Non- steroid antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçlar prostaglandin (PG) sentezini inhibe ederek etkirler.

23. B. SİNERJİZMA • Bir ilacın diğer bir ilacın etkisini artırmasıdır. • Sumasyon: (Aditif etkileşme) • - İki ilacın eşit etkin dozda birarada verilmesiyle oluşan etki, bunların tek başlarına 2 kat dozda verildiklerinde oluşan etkiye eşitse buna sumasyon denir. • Örn; 0,5 g aspirin ve 0,5 g parasetamol aynı oranda ağrı kesici etki oluştururlar. Aynı etki 0,25 g aspirin+0,25g parasetamol ile de elde edilir. • - Bu tür aditif etkileşmeler toksik etkiler yönünden önemlidir. Bu tür ilaçların birlikte verilmesi zehirlenmelere yol açar.

24. 2) Potansiyalizasyon: (supra-aditif etkileşme) - İki ilacın birlikte verilmesiyle oluşan etki, bireysel etkilerinin toplamından fazla ise buna supra-aditif etkileşme (potansiyalizasyon) denir. - Bunda her iki ilacın etkin olması gerekmez. Etkisiz bir ilaç etkin bir ilacın etkisini potansiyalize de edebilir. Bu tür etkileşim çoğunlukla farmakokinetik etkileşmeye bağlıdır. • Antikolinesterazlar; kolinesterazlarla hidrolize edilen kolin esterlerini potansiyalize ederler. • Kokain; katekolaminlerin sinir uçlarına geri alınmalarını inhibe ederek onları potansiyalize ederler.