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声动力治疗 促进动脉粥样斑块缩小和稳定

声动力治疗 促进动脉粥样斑块缩小和稳定. 田 野 哈尔滨医科大学附属第一医院心内科 哈尔滨医科大学病理生理教研室. 目前针对动脉粥样硬化斑块的主要治疗方法. 搭桥术 内膜剥脱术 支架置入术 他汀药物治疗. 药械治疗. 炎症消退（ Inflammation resolution ）. 包括 3 个过程. 趋化 吞噬 流出. 针对炎症机理的治疗. Nature Rev. Immunol. 2010;10:36–46. 光动力治疗（ Photodynamic therapy, PDT ）. 作用机理.

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声动力治疗 促进动脉粥样斑块缩小和稳定

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Presentation Transcript

  1. 声动力治疗促进动脉粥样斑块缩小和稳定 田 野 哈尔滨医科大学附属第一医院心内科 哈尔滨医科大学病理生理教研室

  2. 目前针对动脉粥样硬化斑块的主要治疗方法 • 搭桥术 • 内膜剥脱术 • 支架置入术 • 他汀药物治疗 药械治疗

  3. 炎症消退（Inflammation resolution） 包括3个过程 • 趋化 • 吞噬 • 流出 针对炎症机理的治疗 Nature Rev. Immunol. 2010;10:36–46

  4. 光动力治疗（Photodynamic therapy, PDT） • 作用机理 Waksman R. J Am Coll Cardiol. 2008 Sep 16;52(12):1024-32. Tian Y et.al. J Photochem Photobiol B. 2011 Jan 10;102(1):26-31 PpIX(激发态） 生物学效应 PpIX （三线态） 1O2 单线态氧 光敏剂 荧光 能量吸收 光 照 3O2 三线态氧 PpIX (基态） • PDT减小及稳定动脉粥样硬化斑块 • 光穿透性差限制其应用

  5. 声动力治疗(sonodynamic therapy, SDT) 本课题组首次提出声动力治疗动脉粥样硬化斑块 • 无创、靶向、针对机理、临床应用前景 Unpublished

  6. 临床前研究需解决的问题 • ALA-PpIX在斑块中代谢与分布 • SDT对巨噬细胞凋亡的影响 • SDT对斑块中凋亡细胞清除的影响 • SDT对动脉粥样硬化斑块炎症影响 • SDT能否减小及稳定动脉粥样硬化斑块 • SDT的安全性

  7. 1、声敏剂ALA-PpIX在斑块中的代谢与分布

  8. 荧光光谱仪检测兔颈动脉粥样硬化斑块ALA-PpIX代谢，证实静脉给予ALA 2小时，斑块中PpIX达高峰，与周围正常动脉中PpIX比值为12:1 Tian Y et.al. J Photochem Photobiol B. 2011 Jan 10;102(1):26-31

  9. In vivo: apoE-/- mouse Unpublished A B 荧光成像检测证实ALA-PpIX 选择性聚集在小鼠颈动脉粥样硬化斑块中(A,蓝圈)。免疫荧光检测证实ALA-PpIX蓄积在斑块巨噬细胞中(B,箭头)

  10. In vitro: THP-1 macrophage A 激光共聚焦显示ALA-PpIX 聚集在巨噬细胞的线粒体中(A)，荧光光谱仪检测证实给药后6小时，线粒体中PpIX达到高峰(B) B Unpublished

  11. 2、声动力治疗对巨噬细胞凋亡的作用

  12. A Unpublished 实时荧光监测装置(A)，当超声强度达到600mVpp (0.5W/cm2)时，细胞内ROS明显升高(B)；ROS能被1O2抑制剂NaN3抑制(C) B C DCFH-DA

  13. A D B 利用细胞声动力治疗装置(A)，证实SDT 促进巨噬细胞线粒体中细胞色素C的释放，增加胞浆中caspase-9,3的表达(B)，诱导细胞凋亡(C)，且细胞凋亡能被caspase抑制剂zVAD-fmk抑制(D) C Unpublished

  14. B A Unpublished SDT诱导apoE-/-小鼠斑块巨噬细胞凋亡(B)，6小时凋亡达高峰(C) C

  15. SDT增加兔股动脉粥样硬化斑块凋亡细胞及caspase-3表达SDT增加兔股动脉粥样硬化斑块凋亡细胞及caspase-3表达 Unpublished

  16. 3、声动力治疗对凋亡细胞清除的影响

  17. SDT增加apoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块中单核细胞的趋化(A)及凋亡细胞的吞噬(B)，即促进有效吞噬SDT增加apoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块中单核细胞的趋化(A)及凋亡细胞的吞噬(B)，即促进有效吞噬 A B Unpublished

  18. C A 利用transwell实验(A)及荧光素酶检测，体外证实SDT诱导巨噬细胞caspase依赖的ATP的释放(B)，趋化单核细胞(C) B Unpublished

  19. 4、声动力治疗对动脉粥样硬化斑块炎症的影响4、声动力治疗对动脉粥样硬化斑块炎症的影响

  20. ALA-SDT减小apoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞及促炎因子IL-6、TNF-a的表达，增加抗炎因子TGF-β、IL-10的表达，即促进斑块炎症消退ALA-SDT减小apoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞及促炎因子IL-6、TNF-a的表达，增加抗炎因子TGF-β、IL-10的表达，即促进斑块炎症消退 Unpublished

  21. ALA-SDT减小apoE-/-小鼠血清中促炎因子TNF-a的表达； ALA-SDT体外减小THP-1巨噬细胞促炎因子TNF-a及IL-6B表达，而对抗炎因子TGF-β、IL-10的表达无明显影响 Unpublished

  22. 5、声动力治疗能否减小及稳定动脉粥样硬化斑块5、声动力治疗能否减小及稳定动脉粥样硬化斑块

  23. Unpublished 参数优化 15分钟的声动力治疗获得最佳的减小斑块及巨噬细胞含量的作用

  24. Unpublished 参数优化 1.5W/cm2超声强度的声动力治疗获得最佳的减小斑块及巨噬细胞含量作用

  25. Unpublished 参数优化 体外ALA浓度及超声处理时间合适时，细胞凋亡坏死比达到最大

  26. SDT稳定斑块 免疫组化检测证实SDT减少兔股动脉斑块中巨噬细胞及脂质含量，增加斑块中平滑肌细胞及胶原含量，改变斑块成分使其稳定 Unpublished

  27. 蛇毒及组胺诱导斑块破裂(A) ，显示SDT可减少斑块破裂的发生率(B) A B Unpublished

  28. 长期疗效评价 声动力治疗兔股动脉粥样硬化斑块实验设计(A)，声动力治疗对斑块成分的影响持续至治疗后12周 Unpublished

  29. B SDT抑制斑块进展 A 病理检测(A)证实，与对照组相比，SDT治疗后1,4,8及12周，斑块面积及面积狭窄率明显减小，管腔面积明显增加(B)。 Unpublished

  30. B Unpublished SDT减小动脉狭窄率 A C 90%

  31. 6、声动力治疗的安全性

  32. A 体外实验证实ALA-PpIX不能在内皮细胞中聚集(A)，电镜(B1)及免疫组化检测(B2) 证实SDT对兔动脉粥样硬化斑块的内皮细胞无明显影响 B1 B2 Unpublished

  33. B A C1 C2 ALA-PpIX在血液中有分布(A)，但是SDT不影响兔血液细胞(B)；SDT可引起一过性的肌酶增高(C1)，但肌肉无病理性变化(C2) Unpublished

  34. 小 结 Unpublished

  35. 展望 临床声动力治疗仪 动脉粥样硬化 自身免疫性疾病 ……

  36. Thank you for your attention!

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