Наследственные нарушения липидного обмена у детей: пути коррекции

1. Наследственные нарушения липидного обмена у детей: пути коррекции д. м. н., проф. Ларионова В.И.

2. Липиды плазмы крови • Триацилглицеролы • Фосфолипиды • Холестерол и эфиры холестерола • Свободные жирные кислоты

3. Апобелки липопротеинов плазмы крови. • B-48 ХМ и остатки ХМ Структурный белок для ХМ • C-I ЛПОНП,ЛПВП Активация ЛХАТ • C-II ЛПОНП,ЛПВП, ХМ Активация ЛПЛ • C-III ЛПОНП, ЛПВП, ХМ Торможение ЛПЛ и триглицеридлипазы печени

4. Апобелки липопротеинов плазмы крови. • AI ЛПВП, ХМ Структурный белок, активация ЛХАТ, лиганд для HDL рецептора • AII ЛПВП, ХМ Структурный белок, активация липазы печени • AIV ХМ, ЛПОНП, ЛПВП Лиганд для HDL рецептора, активация ЛХАТ, метаболизм ТГ • B-100 ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП Структурный белок, лиганд для B/E рецептора

5. Апобелки липопротеинов плазмы крови. • D субфракция ЛПВП3 Активация ЛХАТ –метаболизм эфиров ХС • E ЛПОНП, ХМ Связывание с B/E и Е рецепторами остатки ХМ • Н ХМ Влияние на функцию тромбоцитов • J ЛПОНП, ЛПВП Участие в защите мембран (а) ЛП (а) Регулирует активность прокоагулянтов

6. Разделение липопротеинов плазмы крови Плотность Старт <0.96 Хиломикроны 1.006 - 1.063 (ЛПНП) β-Липопротеины < 1.006 (ЛПОНП) Пре-β-ЛП 1.063-1.21 (ЛПВП) α-Липопротеины +

7. Хиломикроны • Синтезируются в энтероците • Осуществляют транспорт экзогенных ТГ • Содержат АПОВ-48 • Гидролиз осуществляется ЛПЛ • Остатки ХМ захватываются клетками печени с помощью рецептора AПОE

8. ЛПОНП • Образуются в печени • Осуществляют транспорт эндогенных ТГ • Содержат АПОВ-100, AПОE, AПОСI,CII,III • Гидролиз осуществляется эндотелиальной ЛПЛ • Превращаются в ЛПНП

9. ЛПНП • Образуются в кровотоке • Содержат только АПОВ-100 • Гидролиз осуществляется эндотелиальной ЛПЛ • Захватываются различными клетками, имеющими LDL рецептор ( apoB-100/E рецептор

10. ЛПВП • Образование начинается с синтеза AПОAI в гепатоцитах ( кишечнике) • Затем образуется комплекс AПО AI /фосфолипид • Захватывают холестерин из мембран • Связываются с ферментом лецитинхолестерилацилтрансферазой (LCAT) – эстерификация ХС с ЖК из ФЛ • ЛПВП2 захватываются рецептором гепатоцитов – SR-BI в результате удаляется ХС и образуются ЛПВП3 и APOA-I

11. Апобелки липопротеинов плазмы крови. • AI ЛПВП, ХМ • AIIЛПВП, ХМ • AIV ХМ, ЛПОНП, ЛПВП • B-100ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП • B-48ХМ и остатки ХМ • C-IЛПОНП,ЛПВП • C-IIЛПОНП,ЛПВП, ХМ • C-IIIЛПОНП, ЛПВП, ХМ

12. Классификация гиперлипидемий ВОЗ I тип – гиперхиломикронемия II тип – повышение ЛПНП : • IIa тип – изолированно повышены ЛПНП • IIб тип – повышены ЛПНП и ЛПОНП III тип – дис-b-липопротеинемия IV тип – повышены ЛПОНП V тип – повышены ХМ и ЛПОНП

13. Структура дислипидемий у детей и подростков в зависимости от пола 30,5%, детей и подростков имеют атерогенные дислипидемии ГХС +ГТГ ГХС

14. Варианты изолированной гиперхолестеринемии • С аутосомно-доминантным типом наследования(ADH) • С аутосомно-рецессивным типом наследования (ARH) 3. Полигенная (мультифакторная)

15. Варианты аутосомно-доминантной гиперхолестеринемии • Семейная гиперхолестеринемия (FH, связанная с мутациями рецептора для ЛПНП) 1:500 • FDB (связанная с дефектом апопротеина АПОВ100) от 1:500 до 1:1000 • Мутации гена PCSK9 (proprotein convertase subtilysin kexin 9)-белок, участвующий в деградации рецептора ЛПНП частота неизвестна

16. Мутации в гене рецептора ЛПНП • Более 1000 • В половине случаев миссенс-мутации • В остальных случаях: делеции, нонсенс-мутации, инсерции/ дубликации, дефекты сплайсинга • Существует база данных UMD-LDLR • (http://www.umd.necker.fr) в которой охарактеризованы все известные мутации в этом гене)

17. Классификация мутаций в гене рецептора ЛПНП • 1 класс – не образуется белок (нуль аллели) • 2 класс - замедленный транспорт рецепторного белка из эндоплазматического ретикулума к мембране клетки • 3 класс – рецептор обладает пониженной способностью связывать лиганд

18. Классификация мутаций в гене рецептора ЛПНП • 4 класс – образование дефектного рецептора, который не обладает способностью формировать кластеры в окаймленных клатрином ямках, что препятствует интернационализации внутрь клетки связанных с рецепторами ЛПНП • 5 класс – укороченный белок, который утрачивает способность освобождать лиганды в эндосомах, что приводит к деградации рецептора

19. Критерии диагностики семейной гиперхолестеринемии • Гиперхолестеринемия (IIa тип) • Ксантоматоз • Гиперхолестеринемия у • родственников 1 степени родства • Уменьшение числа рецепторов к ЛПНП • При этом ХС ЛПВПможет быть как сниженным, так и находиться в оптимальном диапазоне

20. Особенности диагностики семейной гиперхолестеринемии у детей • Гиперхолестеринемия (IIa тип) • Ксантоматоза, как правило, не бывает • Гиперхолестеринемия изолированная или в сочетании ранней ИБС у родственников 1 степени родства • Диагноз может уточняться в времени • Для диагностики требуется молекулярно-генетическое подтверждение. • В сложных случаях , когда невозможно провести молекулярно-генетическое тестирование, можно остановиться на формулировке «вероятная FH»

21. Родословная ребенка М-а, 6 лет с гиперхолестеринемией

22. Семейная гиперхолестеринемия, связанная с дефектом АПОВ-100 Мутации в 26 экзоне: E3405Q, R3480W, R3480P, R3516K, R3500Q, R3500W, R3500L, R3531C, R3543Y 29 экзон: R4358H, V4367A R3500Q – чаще всего встречается

23. Комбинированная гиперлипидемия • Увеличение уровня ТГ в сочетании с • гиперхолестеринемией : • - гиперпродукция апоВ-100 ( увеличение ЛПОНП) • нормальный уровень апоВ-100 (увеличение ХМ) • Увеличение ТГ за счет ЛПОНП и ТГ

24. План обследования пациента с гипертриглицеридемией и комбинированными вариантами дислипидемий • Электрофорез липопротеинов плазмы крови • Оценить концентрацию апоВ-100, • апо СII –кофактора ЛПЛ • 3.Уровень апоАI, апоАII, апо АV, • апо С III • 4. Генотипирование Апо Е

25. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !