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Experiência com a caspofungina no tratamento da fungemia persistente nos recém-nascidos. Orientador : Dr. Paulo R. Margotto. Giancarlo Q. Fonseca - Interno - ESCS Julio Cesar A. Guimarães - Interno - ESCS. INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Aspectos Gerais.

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Presentation Transcript
slide1

Experiência com a caspofungina no tratamento

da fungemia persistente nos recém-nascidos

Orientador : Dr. Paulo R. Margotto

Giancarlo Q. Fonseca - Interno - ESCS

Julio Cesar A. Guimarães - Interno - ESCS

infec o f ngica introdu o aspectos gerais

INFECÇÃO FÚNGICAIntrodução – Aspectos Gerais

A incidência de infecção fúngica no período neonatal tem aumentado ao longo dos últimos anos – 1,2% dos recém-nascidos (RN) que ficam internados na UTI por mais de 3 dias vão apresentar infecção fúngica19.

Nos RN de menos de 1500g que sobrevivem mais de 3 dias a incidência de infecção fúngica varia entre 4 a 15%19.

A mortalidade por infecção fúngica é alta (30-75%) nesses RN de muito baixo peso19.

infec o f ngica introdu o aspectos gerais3
INFECÇÃO FÚNGICAIntrodução – Aspectos Gerais
  • A infecção fúngica no recém-nascido (RN) pode estar presente ao nascimento - infecção fúngica congênita (ou candidíase congênita) ou ser adquirida mais tardiamente durante a internação hospitalar - infecção fúngica adquirida.
  • Em ambos os tipos de infecção, o fungo mais frequentemente encontrado é a Candida albicans(75%). Outras infecções fúngicas neonatais associadas a espécies não-albicans são menos frequentes: Candida tropicalis (10%) e Candida parapsilosis (6%)4.
infec o f ngica introdu o aspectos gerais4
INFECÇÃO FÚNGICAIntrodução – Aspectos Gerais
  • Infecções fúngicas neonatais causadas por fungos não pertencentes ao gênero Candida:
      • Coccidioidomicose (Coccidioides immitis);
      • Malassezia (Malassezia furfur);
      • Criptococose (Cryptococcus neoformans);
      • Histoplasmose (Histoplasma capsulatum) e
      • Aspergilose (Aspergillus fumigatuse outras espécies de Aspergillus spp).
infec o f ngica introdu o aspectos gerais5
INFECÇÃO FÚNGICAIntrodução – Aspectos Gerais
  • A maioria dos RN torna-se colonizado por Candida spp durante a vida intra-uterina ou durante a passagem pelo canal de parto2 , uma vez que a Candida albicans é o fungo mais freqüentemente encontrado na flora vaginal e do trato gastrointestinal em adultos8 .
  • A colonização dos RN ocorre inicialmente na pele ou a partir da deglutição ou aspiração de secreção vaginal contaminada1, 13.
  • Após as duas primeiras semanas de hospitalização ocorre principalmente através das mãos dos profissionais de saúde que cuidam desses RN1,2.
infec o f ngica introdu o riscos
INFECÇÃO FÚNGICAIntrodução – Riscos
  • Prematuridade;
      • Na idade gestacional abaixo de 32 semanas o RN prematuro apresenta um decréscimo do número de neutrófilos, de células T e apresenta estrutura cutânea imatura (camada córnea quase que ausente)19.
      • Candida spp e Malassezia spp são os fungos mais freqüentemente envolvidos nas infecções fúngicas sistêmicas nos RN prematuros com peso ao nascimento inferior a 1500gramas14,12.
  • Entubação endotraqueal e traqueostomia1;
      • O uso de cateter predispõe à ocorrência de infecção fúngica sistêmica basicamente por dois mecanismos: rompimento da barreira cutânea com a passagem do cateter e devido à infusão de solução de nutrição parenteral no cateter, particularmente as soluções hipertônicas de glicose e lipídeos20,1.
infec o f ngica introdu o riscos7
INFECÇÃO FÚNGICAIntrodução – Riscos
  • Uso de antibióticos por tempo prolongado (largo espectro)3,12,14,18.
      • O uso de tais antibióticos inibe o crescimento da flora normal bacteriana do trato gastrointestinal favorecendo a proliferação local e disseminação de Candida spp, principalmente em RN prematuros.
  • Uso de cateter venoso central ou arterial 3,11,12,14;
      • Infecção causada pelo fungo Malassezia furfur está associada à infusão de nutrição parenteral, que contem lipídeos, através de cateter venoso central 6,10,15,16,17.
infec o f ngica introdu o riscos8
INFECÇÃO FÚNGICAIntrodução – Riscos
  • Nutrição parenteral com uso concomitante de esteróides e bloqueadores de H2;
      • Diminuem a acidez gástrica e esta acidez é importante fator na prevenção da colonização do trato gastrintestinal.
  • Quimioterapia;
  • Procedimentos cirúrgicos;
  • Transplantes de órgãos;
  • Imunodepressão.
infec o f ngica inrodu o hist rico
INFECÇÃO FÚNGICAInrodução - Histórico
  • Até 1940: poucos fármacos disponíveis para o tratamento;
  • 1ª. droga no combate à infecção: anfotericina B;
      • Problemas: nefrotoxicidade e hepatotoxicidade
  • Anos 80: descoberta dos azóis;
      • Primeiro: Cetoconazol
      • Segundo: Fluconazol e Itraconazol
          • Melhor segurança em relação aos outros
          • Uso generalizado: resistência induzida
infec o f ngica introdu o hist rico
INFECÇÃO FÚNGICAIntrodução - Histórico
  • Anos 90: descoberta das formulações lipídicas de anfotericina B
      • Lipossómica, complexo lipídico e dispersão coloidal
      • Diminuição da nefrotoxicidade
      • Alto custo
  • Atualmente: equinocandinas
      • 1ª. geração: Caspofungina
caspofungina
CASPOFUNGINA
  • Lipopéptido semi-sintético;
  • Derivado do fungo Glarea lozoyensis ;
  • Inibe a síntese do 1,3-β- D-glucano ;
  • 1,3-β- D-glucano:
      • Parede celular de vários fungos patogênicos
      • Não existe nas células humanas
      • Estabilidade osmótica à parede celular
      • Determinante para o crescimento e divisão celular
caspofungina12
CASPOFUNGINA
  • Fungistático: bloqueio da síntese da parede celular e redução do crescimento do fungo
  • Fungicida: alteração da integridade da parede celular, célula perde a força mecânica, há incapacidade de resistir à pressão osmótica intracelular e lise celular
  • Eficaz em 35-50% doentes refratários à Anfotericina B.
caspofungina13
CASPOFUNGINA
  • Atividade na candidíase invasiva ;
  • Altamente eficaz nas situações de resistência aos azóis;
  • Vantagem: ausência de resistência cruzada;
  • Perfil farmacocinético permite uma única dose diária;
  • Principal eliminação: hepática;
  • Principais limitações:
      • Penetração pouco significativa no SNC
      • Não existência de formulação oral
        • Peso molecular elevado
      • Elevado custo
voriconazol
VORICONAZOL
  • Molécula derivada do fluconazol;
  • Substituição do anel triazólico por um grupo de pirimidina com um átomo de flúor;
  • Adição de um grupo α-metil - maior potência e atividade antifúngica;
  • Apresenta espectro de atividade maior:
      • Fungos filamentosos como Aspergillus spp.
      • Candida com resistência intrínseca ao fluconazol
      • Cryptococcus neoformans.
voriconazol15
VORICONAZOL
  • Ação: inibição do ergosterol;
  • Ergosterol: estrutura lipídica que confere estabilidade à membrana celular fúngica;
  • Fungistático para leveduras;
  • Fungicida aos fungos filamentosos pois exerce maior atividade intrínseca na inibição da enzima 14-alfa-esterol desmetilase.
voriconazol16
VORICONAZOL
  • Aspectos fortes
      • Largo espectro antifúngico;
      • Apresentação VO;
      • Excelente biodisponibilidade VO e EV.
  • Aspectos limitantes
      • Não está imune à resistência cruzada;
      • Contra-indicada em nefropatas com clearance da creatinina inferior a 50ml/min;
      • Atualmente está contra-indicada na forma EV pois incorpora-se como veículo sulfobutiléter-β-ciclodextrina - risco de toxicidade por acumulação deste excipiente;
      • Custo elevado.
caspofungina e voriconazol
CASPOFUNGINA e VORICONAZOL

Fonte: Boletim do CIM Maio-Junho 2004

materiais e m todos
Materiais e Métodos
  • Revisão retrospectiva descritiva;
  • Banco de dados - crianças que receberam caspofungina em pelo menos 2 doses de Jun 2001 a Mar 2004;
  • Caspofungina foi adicionada em candidíase persistente às convencionais terapias antifúngicas;
  • Revisados perfis detalhados da terapia das crianças avaliadas;
  • Coletados IG, peso do RN ao nascer, diagnósticos essenciais, infecções, antibióticos usados, esteróides e ranitidina;
materiais e m todos20
Materiais e Métodos
  • Foram feitas hemoculturas de espécies de cândida pelo menos 1 vez ao dia até o mínimo de 3 culturas serem estéreis;
  • Monitorização durante o período de cultura positiva: renal, oftalmológica, cardiológica e cerebral;
  • Monitorização renal e hepática pelo menos 1 vez na semana;
  • Eletrólitos monitorizados: Cálcio, Magnésio e Fósforo pelo menos 1 vez na semana;
  • Contagem completa do hemograma realizada pelo menos 1 vez no estudo.
perfil dos pacientes
Perfil dos Pacientes
  • Amostra: 13 crianças (7 mulheres e 6 homens);
  • Todos receberam pelo menos 2 doses de caspofungina na UTI neonatal;
  • 12 crianças eram prematuras com IG mediana menor que 27semanas;
  • Peso mediano das crianças: 727g (530-1000g);
  • Todas as 12 crianças: doença da membrana hialina, suporte ventilatório, ducto arterioso aberto;
  • 7 crianças: enterocolite necrosante;
perfil dos pacientes22
Perfil dos Pacientes
  • 1 criança: 5600g, 47 XYY, hidrocefalia congênita, doença de Hirschsprung, displasia broncopulmonar, múltiplos episódios de sepse bacteriana e sonda gástrico;
  • Antes da candidemia 11 crianças receberam antibioticoterapia sistêmica por 1 semana ou mais e 9 crianças possuíam bacteremia dentre as quais:
      • 4 crianças: Staphylococcus aureus meticilina-resistente;
      • 3 crianças: Staphylococcus epidermides;
      • 1 criança: bacteremia polimicrobiana;
      • 1 criança: estreptococos do grupo B.
perfil dos pacientes23
Perfil dos Pacientes
  • Antibióticos usados: cefepime por 10 dias (1 criança);
  • Ampicilina + cefotaxima foram utilizadas em todas as 13 crianças como antibioticoterapia empírica durante a espera do resultado da cultura (48hs ou mais);
  • 1 criança usou fluconazol para ITU antes da candidemia;
  • 3 crianças receberam ranitidina;
  • 2 crianças receberam, respectivamente, corticóides antes da candidemia (hidrocortisona e dexametasona).
detalhes da candidemia
Detalhes da Candidemia
  • Todas as 13 crianças: cultura para candida positiva;
      • 5 crianças: Candida albicans
      • 6 crianças: C. parapsilosis
      • 1 criança: C. tropicalis
      • 1 criança: C. albicans + C. parapsilosis
  • 8 crianças: infecção fúngica renal com 5 delas apresentando cultura positiva de urina;
  • 2 crianças: meningite fúngica;
  • 3 crianças: pneumonia concomitante à fungemia;
detalhes da candidemia25
Detalhes da Candidemia
  • 5 crianças: trombose intravascular;
  • 1 criança (estava isolada das demais): diarréia + pneumonia;
  • Não havia criança com endoftalmite;
  • A terapia antifúngica foi utilizada imediatamente após cultura sangüínea positiva;

Terapia inicial nas 13 crianças

      • 4 crianças: formulação lipídica de anfotericina B;
      • 8 crianças: anfotericina B “deoxycholate” seguida de formulação lipídica de anfotericina B se a primeira falhasse;
      • 1 criança: fluconazol
detalhes da candidemia26
Detalhes da Candidemia
  • Antes da introdução da caspofungina foram retirados os cateteres intravasculares de 10 crianças, com duração média de 4-5 dias (variava de 1 a 7 dias);
  • As outras 3 crianças que não retiraram os cateteres apresentaram complicações com remoções e reinserções de cateter;
  • A candidemia persistiu em todos os pacientes que fizeram uso de anfotericina B, sendo adicionado a esta fluconazol em 8 crianças e flucitosina em 1 criança, com duração média de 7 dias (após inicialização da anfotericina B);
detalhes da candidemia27
Detalhes da Candidemia
  • A média de tempo de tratamento com a anfotericina B foi de 14-15 dias (0 - 15 dias);
  • A média de tempo de tratamento com fluconazol e flucitosina foi de 9 dias (2- 23 dias);
  • Todos os pacientes receberam caspofungina em combinação com outro antifúngico;
  • Dose de caspofungina: 1mg/Kg/dia e 1,5mg/Kg/dia em 5 crianças;
  • Caspofungina não foi usada durante toda a duração por falta de informações sobre o seu uso.
resultados
Resultados
  • Esterilização microbiológica das culturas de sangue foram realizadas em 11 dos 13 pacientes depois de adicionada a caspofungina;
  • O tempo médio de esterilização depois do uso de caspofungina foi de 3 dias (Variando de 1 – 21 dias);
  • 3 pacientes desenvolveram candidíase recorrente da mesma espécie (2, 35 e 60 dias) após completarem o esquema inicial de caspofungina;
resultados29
Resultados
  • 6 dos 13 pacientes sobreviveram;
  • Dos 7 pacientes que faleceram, 2 receberam apenas duas doses de caspofungina antes de falecerem e continuaram a apresentar candidemia persistente no momento da morte.
resultados30
Resultados
  • Dos 7 pacientes que faleceram, 2 receberam apenas duas doses de caspofungina antes de falecerem e continuaram a apresentar candidemia persistente, por C. Albicans,no momento da morte.
  • Os outros 5 casos de falecimento ocorreram depois do resultado negativo de hemocultura para candida.(Obteve-se 3 resultados negativos consecutivos de hemocultura pelo menos 17 dias antes da morte);
  • 3 desses pacientes tiveram candidemia recorrente e estavam em uso de antifúngicos no momento da morte.
perfil de seguran a da caspofungina
Perfil de Segurança da Caspofungina
  • A média de duração da terapia de casponfungina na coorte foi de 18 dias (Variando de 2 – 43 dias);
  • A maior duração de recebimento de caposfungina foi de 47 dias, que incluiu dois dias separados de tratamento;
  • 2 pacientes faleceram entre os 2 dias de início do tratamento com caspofungina;
  • 11 pacientes não apresentaram sérios eventos adversos relacionados diretamente com o uso da caspofungina;
perfil de seguran a da caspofungina32
Perfil de Segurança da Caspofungina
  • 1 paciente desenvolveu severa tromboflebite depois da dose inicial. Ele tolerou as doses subseqüentes após uma grande diluição por um período extenso;
  • 2 pacientes apresentaram hipopotassemia juntamente com o uso de caspofungina, com niveis séricos de potássio abaixo de 1.7mEq/dl;
  • A função renal, refletida pela monitorização sanguínea da uréia nitrogenada e da creatinina, manteve-se estável durante a administração de caspofungina;
perfil de seguran a da caspofungina33
Perfil de Segurança da Caspofungina
  • Uma elevação 3 vezes acima do normal das aminotrasferases foram percebidas em 4 pacientes sendo que eles receberam a medicação por um período de 23 a 43 dias.
  • Hiperbilirrubinemia direta isolada ocorreu em apenas 1 paciente.
grupo controle
Grupo Controle
  • 13 crianças com infecção por cândida foram acompanhadas na UTI neonatal e não receberam medicação com caspofungina;
  • Média de peso ao nascer: 860g (400-1405g);
  • Média de IG: 25 semanas (24 – 30 semanas);
  • Infecções das outras 13 crianças:
      • 7 crianças: Candida albicans;
      • 5 crianças: Candida parapsilosis;
      • 1 criança: Candida glabata.
grupo controle35
Grupo Controle
  • Das 13 crianças:
      • 2 crianças apresentaram líquido amniótico com cultura positiva para cândida + infecção fúngica placentária confirmada + cultura de sangue negativa;
      • 11 crianças apresentaram candidemia confirmada pela hemocultura das quais;
          • 4 crianças apresentavam infecção fúngica renal;
          • 2 crianças apresentavam pneumonia;
          • 1 criança apresentava trombose venosa.
grupo controle36
Grupo Controle
  • O tempo médio de diagnóstico das crianças foi de 17 dias (1 – 137d);
  • Em 6 crianças o tempo médio de ataque de infecção foi de 6 dias;
  • Das 13 crianças:
      • 8 crianças foram tratadas com anfotericina B, sendo 4 delas tratadas com a medicação em forma lipídica;
      • 4 crianças receberam combinação com fluconazol;
      • 1 criança recebeu flucitosina;
  • 6 crianças morreram
discuss o
DISCUSSÃO
  • Infecções por Candida: maior causa de sepses fúngica neonatal com alta mortalidade e morbidade;
  • Causas mais comuns de infecção: Candida albicans e Candida parapsilosis;
  • Fármacos normalmente utilizados para fungemia: anfotericina B lipídica e fluconazol;
discuss o39
DISCUSSÃO
  • A infecção persistente está relacionada com o sistema imunológico comprometido e com resistência fúngica;
  • Em 60% casos pode haver infecções fúngicas renal, cardíaca e oftalmológica;
  • Cerca de 10% das crianças com baixo peso ao nascer possuem fungemia em menos de 14 dias de vida;
discuss o40
DISCUSSÃO
  • Os RN com fungemia possuem maior desafio para o tratamento eficaz;
  • O uso de caspofungina é bem tolerado e possui efeitos adversos em poucos indivíduos;
  • Efeitos adversos da caspofungina: hipocalemia, hiperbilirrubinemia e elevação de ALT (TGP);
  • Este trabalho é o primeiro dos EUA com o uso de caspofungina;
discuss o41
DISCUSSÃO
  • A caspofungina, quando adicionada aos outros antifúngicos, mostrou-se eficaz em culturas de sangue esterilizadas em 11 das 13 crianças submetidas ao medicamento;
  • Foram identificados somente 5 das 13 crianças com cultura esterilizada de sangue no grupo controle;
  • A caspofungina associada a outro antifúngico revela recuperação de alguns pacientes com candidemia persistente;
  • Em Costa Rica houve um trabalho que revelou recuperação de crianças com caspofungina e que não respondiam com anfotericina B;
discuss o42
DISCUSSÃO
  • Não é possível afirmar se o acréscimo da caspofungina aos outros antifúngicos se deu pela eficácia deste fármaco ou se pelo efeito resultante da politerapia antifúngica;
  • O controle de sangue foi escolhido porque é o ponto final de infecção fúngica sistêmica e permite, de maneira significativa, discutir o risco de mortalidade;
discuss o43
Discussão
  • As limitações dessa revisão retrospectiva são demonstradas em algumas questões: O teste de resistência não foi executado em isolamentos de fungos na maior parte dos casos e não havia nenhum dado farmacocinético;
  • A dose utilizada foi de 1mg/kg. Uma dose maior, de 1,5mg/kg, foi utilizada em alguns casos. Isso foi baseado em uma direta extrapolação de dose/peso de adultos onde se utiliza inicialmente 75mg e uma manutenção de 50mg diariamente.
  • Uma dose carregada é capaz de atingir melhores concentrações em um dia de tratamento e parece desejável;
discuss o44
Discussão
  • Entretanto, essa dosagem em neonatos seria 3 ou mais vezes maior do que a dose por peso. Com isso, doses baixas são mais seguras até que sejam encontradas posologias mais seguras e dados farmacocinéticos mais estruturados que tornem disponíveis em neonatos, e preferencialmente, em pré-termos.
  • Ambos os pacientes com meningite fúngica responderam à adição da caspofungina. Em adultos, existem relatos isolados de sucesso no tratamento de infeccção intracraniana por fungos com caspofungina.
discuss o45
Discussão
  • A taxa de mortalidade de 53%, encontrada na coorte do estudo, está dentro da variação reportada da mortalidade do grupo controle;
  • Embora a caspofungina não tenha sido associada com nenhum evento adverso sério na maioria dos pacientes, 2 infantes faleceram entre dois dias de uso da droga;
  • Em nosso estudo, o maior efeito adverso evidenciado foi a elevação das transaminases hepáticas, sendo que em todos os casos ocorreu de maneira assintomática;
discuss o46
Discussão
  • A longa duração do tratamento com caspofungina, geralmente superior a 3 semanas, parece correlacionar-se com a elevação das enzimas hepáticas. Porém, foi difícil distinguir os efeitos da sepse, uso concomitante de outras drogas, nutrição parenteral e prematuridade dos relatos de efeitos na função hepática;
  • Caspofungina é uma adição promissora ao tratamento de candidemia persistente em neonatos em uma população cujas opções terapêuticas são poucas;
  • Os resultados do trabalho são limitados pela pequena amostra da população estudada e pela presença de vários agentes conflitantes;
discuss o47
Discussão
  • Doses apropriadas de caspofungina, em neonatos, ainda precisam ser determinadas através de estudos farmacocinéticos conduzidos, especificamente, em infantes prematuros. Os danos de uma de uma dose segura cumulativa e a duração do tratamento ainda não estão elucidados;
  • Em conclusão, caspofungina pode ser uma eficaz adição ao armamento terapêutico para candidemia refratária ao tradicional antifúngicos utilizados em neonatos.
bibliografia
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  • Margotto R., Paulo. Web Page: www.paulomargotto.com.br/infeccoes.asp
  • Boletim do CIM Maio-junho 2004 http://www.ordemfarmaceuticos.pt/ordemfarmaFiles/files/ofFileS1_920.pdf