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BIG1-98 研究带来的临床思考

BIG1-98 研究带来的临床思考. 湖南省肿瘤医院乳腺内科 欧阳取长. BIG1-98 ：创新和完整的 AI 临床试验设计. BIG1-98 目前的分析结果. 随 机 分 组. TAM: N=911. A. 核心分析： 肯定了 5 年 弗隆 优于 TAM ， 研究人群为 8010 人，已发表 的是 中位随访 26 和 61 月数据. B. LET: N=917. TAM: N=1548. A. 随 机 分 组. 单药分析： 肯定了 5 年 弗隆 优于 TAM ， 数据仅来自单药治疗组。 研究人群为 4922 人。已

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Presentation Transcript

  1. BIG1-98研究带来的临床思考 湖南省肿瘤医院乳腺内科 欧阳取长

  2. BIG1-98：创新和完整的AI临床试验设计 BIG1-98目前的分析结果 随 机 分 组 TAM: N=911 A 核心分析： 肯定了5年弗隆优于TAM， 研究人群为8010人，已发表 的是中位随访26和61月数据 B LET: N=917 TAM: N=1548 A 随 机 分 组 单药分析： 肯定了5年弗隆优于TAM， 数据仅来自单药治疗组。 研究人群为4922人。已 发表中位随访51和76月数据 B LET:N=1546 B VS TAM LET: N=1548 C C OR LET TAM: N=1540 D D 序贯分析： 希望探索序贯治疗是否优于 LET单药。研究人群为 B和C 3094人，B和D 3086人 已发表中位随访71月数据 年 0 2 5

  3. BIG1-98回答的问题 作为初始辅助治疗，5年弗隆是否优于5年TAM? 序贯治疗是否优于AI单药治疗？

  4. BIG1-98回答的问题作为初始辅助治疗，5年弗隆是否优于5年TAM? (26，51，61，76个月分析)

  5. BIG1-98核心分析：中位随访26和61月 Big 1-98 核心分析 回答的问题 随 机 分 组 TAM: N=911 A 肯定了5年弗隆优于TAM 研究人群为8010人，已发表 的是中位随访26和61个月数据 B LET: N=917 A TAM: N=1548 随 机 分 组 B LET:N=1546 中位随访26月： • St. Gallen 2005 • ASCO 2005 • 发表于NEJM 2005 中位随访61月 • St.Gallen 2009 TAM LET: N=1548 C LET TAM: N=1540 D 0 2 5

  6. BIG1-98核心分析：中位随访26月结果 0.5 0.75 1.0 1.33 风险比 N = 8010. *从随机分组到出现以下事件的时间： 浸润性局部复发, 远处转移, 任何原因的死亡. Thürlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.

  7. BIG1-98核心分析：中位随访61月样本变化 2005年公布的数据显示弗隆有显著疗效，导致TAM单药治疗组揭盲 619 例(25.2%) 的TAM患者选择交叉到弗隆组 患者大多数3-5年，淋巴结阳性 (47% vs. 29%) 和肿瘤大小> 2 cm(35% vs. 26%) 交叉后使用弗隆的中位时间是18个月 于是，弗隆和TAM组进行了以下比较 意向治疗分析 (ITT) 截尾分析（Censor） Censored for crossover ITT 随机 随机 Tamoxifen Tamoxifen 25% Letrozole Letrozole 0 2 5 0 2 5

  8. BIG1-98核心分析：中位随访61月结果 事件例数 LET TAM* 终点 HR (95% CI) P 风险比 N =4003 N=4007 无病生存率 ITT 585 664 0.86 (0.77–0.96) 0.008 截尾分析 585 643 0.83 (0.74–0.93) 总生存率 0.07 ITT 330 374 0.87 (0.75–1.01) 截尾分析 330 369 0.81 (0.70–0.94) 至复发时间 (TTR) ITT 368 441 0.82 (0.71–0.94) 0.004 截尾分析 368 430 0.79 (0.68–0.90) DFS不包括第二原发肿瘤 ITT 503 577 0.85 (0.75–0.96) 0.008 截尾分析 503 564 0.81 (0.72–0.92) 至远处转移时间 ITT 287 357 0.79 (0.68–0.92) 0.003 287 351 0.78 (0.67–0.92) 截尾分析 0.50 0.75 1.00 1.25 LET更好 TAM更好 *选择接受LET 的619例患者的随访时间截取在交叉时间点 1. N Engl J Med 353:2747-2757, 2005

  9. BIG1-98核心分析：中位随访26和61月结果一致 *ITT分析包括TAM组在3-5年交叉到 LET组的25.2%患者 † 患者的截断时间是从TAM换用LET的时间点 PCA, 首次核心分析; MAA, 单药治疗组分析; DFS, 无病生存率; TDR, 至远处复发时间; OS, 总生存

  10. BIG1-98核心分析结果总结 中位26月：证实5年弗隆优于5年TAM 显著提高无病生存率19% (P = 0.003) 显著降低复发风险 28% (P<0.001) 显著降低远处转移风险 27% (P =0.001) 降低患者的死亡风险 14% (P = 0.16) 中位61月：进一步证实5年弗隆优于5年TAM 显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险 显示出改善总生存的趋势

  11. 中位随访26月显示对远处转移事件的控制似乎已经预示着中位随访61月显示的改善总生存的趋势, 尽管TAM组有25.2%患者选择交叉到来曲唑组 在随访时间中, 所有患者都能完成研究治疗方案, 在已知的安全性方面，AI和TAM相似

  12. BIG 1-98单药分析：中位随访51和76月 Big 1-98 单药分析回答的问题 随 机 分 组 TAM: N=911 A B LET: N=917 肯定了5年弗隆优于TAM， 数据仅来自单药治疗组。 研究人群为4922人。已 发表中位随访51和76月数据 A TAM: N=1548 随 机 分 组 B LET:N=1546 • 发表于JCO 2007 • 中位随访51月 • SABC 2008 • 中位随访76月 TAM LET: N=1548 C LET TAM: N=1540 D 0 2 5

  13. BIG 1-98单药分析：中位随访51月结果 来曲唑 更好 他莫昔芬更好 事件数 (LET:TAM) 风险比 (LET:TAM) (CI) P值 DFS 352 418 0.82 (0.71-0.95) 0.007 总生存率 194 211 0.91 (0.75-1.11) 0.35 全身DFS 331 374 0.87 (0.75-1.01) 0.07 DFS (不包括第二原发肿瘤) 307 364 0.83 (0.71-0.96) 0.01 至远处复发时间 193 234 0.81 (0.67-0.98) 0.03 至复发时间 231 291 0.78 (0.65-0.92) 0.004 0.5 0.75 1.0 1.33 风险比 Coates AS et al. J Clin Oncol. 2007;25:486-492.

  14. BIG1-98单药分析：中位随访76月结果 0.5 1.0 0.75 1.25 1.5 来曲唑更好 他莫昔芬更好 2005年他莫昔芬单药治疗组揭盲，619（25.2%）例患者交叉到来曲唑组 Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.

  15. BIG1-98中选择性换药的影响 26个月的数据显示LET的优势，导致TAM单药治疗组揭盲 619 例(25.2%) 的TAM患者选择交叉到LET组 大多数3-5年 淋巴结阳性 (47% vs. 29%) 肿瘤大小> 2 cm(35% vs. 26%) 删失分析 ITT分析 随机 随机 Tamoxifen Tamoxifen 25% Letrozole Letrozole 0 2年 5年 0 2年 5年 Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.

  16. BIG 1-98: IPCW分析结果（76个月随访）(Regan, abs #16) 试验背景 • 26月首次核心分析的结果导致TAM组揭盲 • 619 (25.2%)例患者选择性换药至LET • 绝大多数在3-5年换药 • 换药后来曲唑平均用药时间18个月 • 更多淋巴结阳性 (47% vs. 29%) 和肿瘤大小> 2 cm (35% vs. 26%) IPCW:逆删失概率加权分析(Inverse probability of censoring weighted)

  17. 选择性换药后如何体现两组疗效的真实比较？ 随机试验 后续随访 随 机 对照组 首次分析结果 (ITT) 更新 结果 (?统计方法) 选择性换药 随访 研究药物组 更新DFS和 OS 研究药物的DFS优势 • 选择性换药扰乱了随机试验的后续比较 • 需要新的统计方法评估假设没有换药的真实疗效比较

  18. 选择性换药对试验结果可能造成的影响 ITT分析 TAM序贯氟隆治疗使TAM组疗效增加，稀释了氟隆的疗效，不利于氟隆组 删失分析 高危病人选择TAM序贯氟隆治疗，不利于氟隆组 有部分病人因TAM的副反应换药，有研究提示这部分病人对TAM的疗效较好，结果不利于TAM组 缩短了TAM治疗的随访时间，可能对试验结果有一定的影响,不利于TAM组 Censored for crossover ITT 随机 随机 Tamoxifen Tamoxifen 25% Letrozole Letrozole 0 2 5 0 2 5

  19. ITT分析和删失分析均会造成偏倚 ITT分析 删失分析 LET LET ITT TAM TAM 生存 生存 2 yrs 2 yrs 删失 5 3 2 4 1 5 3 2 4 1 年 年 意向治疗分析: • 不利于LET（换药人群可能从来曲唑治疗中获益） 删失分析: • 不利于TAM (TAM组已经复发的患者无法被删失）

  20. IPCW如何分析？ Tamoxifen Tamoxifen Tamoxifen 25% Letrozole Letrozole Letrozole • BIG1-98试验中，某些临床特征（年龄、先前局部治疗、淋巴结状态、ER/PgR状态、肿瘤分级、肿瘤大小以及随访中体能状态的改变）与患者预后和选择性换药有关 • IPCW分析纳入以上所有临床特征，并根据换药与未换药人群之间临床特征上的差异，计算出需要校正的权重值1 • 权重值代入3/4未换药患者的生存计算公式，推算出TAM组全体人群的生存率2 IPCW分析 删失分析 ITT分析 1.Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.Appendix ;2. Wiederkehr et al. ESMO/ECCO 2009

  21. IPCW分析的作用 选择性换药 →删失数据，数据不完整 →误差修正 →重新估计回归模式的参数 →用IPCW分析改正因删失造成的误差 →得出相对合理的结论

  22. BIG 1-98研究 76个月 IPCW分析结果 P<0.05 Regan et al. SABCS 2009 abs #16

  23. OS优势出现的必然性 • 早期降低远处转移所致 • IPCW分析是科学的统计学方法 BIG 1-981 2年回顾性分析 -30% 250 TAM LET -30% 200 150 事件数 TAM LET 100 50 0 复发 远处转移 OS结果给予临床治疗带来的思考？ 1.Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;18:859-867.

  24. BIG1-98回答的问题序贯治疗是否优于AI单药治疗？（71个月分析）BIG1-98回答的问题序贯治疗是否优于AI单药治疗？（71个月分析）

  25. 起始来曲唑 vs. 两种序贯方案 他莫昔芬 N=911 N=1828 98-00 R 手 术 • 分层因素 • 研究中心 • 化疗 (新辅助/辅助) • 曾接受过 • 未接受过 • 同时接受过 来曲唑 N=917 8010* 他莫昔芬 N=1548 来曲唑 N=1546 N=6182 99-03 R 他莫昔芬 来曲唑 N=1548 来曲唑 他莫昔芬 N=1540 0 2 5年 * ITT：除18例未签署知情同意书和未接受任何治疗的患者外 评估的可信区间设定为99% Mouridsen H et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium

  26. BIG 1-98：TL vs. L L TL 100 80 60 DFS事件概率 (%) 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 时间 (年) Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.

  27. BIG 1-98：LT vs. L L LT 100 80 DFS事件概率 (%) 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 时间 (年) Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.

  28. 2007 St.Gallen 投票结果 60% 53% 专家投票结果 40% 31% 20% 16% 0% 起始 序贯 弃权 St. Gallen Breast Cancer Congress, Switzerland, 2009.

  29. 2009 St.Gallen 投票结果：起始AI是“首选” 80% 70% 专家投票结果 60% 40% 20% 15% 15% 0% 起始 序贯 弃权 St. Gallen Breast Cancer Congress, Switzerland, 2009.

  30. 初始 vs 序贯 小结 • AI初始治疗的优势在于： • 更多降低术后2-3年的复发风险，得到长期生存获益 • 目前无法筛选出适合TAM单药治疗人群

  31. 弗隆将要回答的临床问题？

  32. 最佳辅助疗程：来曲唑10年治疗? NSABP B42 试验设计 ER+ or PgR+ I-III 期乳腺癌 R A N D O M I ZATION DISEASEFREE AI 5 years 来曲唑5年 DFS 安慰剂5年 Tamoxifen 2-3 years AI 3-2 years 3840 pts Activated 11/06

  33. MA.17R: >5 vs 5 年辅助AI治疗 根据既往是否使用TAM分层: 安慰剂 ANY AI TAM 来曲唑 3-5 yr 5 yr 0-2 yr 5 yr

  34. SOLE 试验设计 S LE 持续来曲唑 治疗 5 年 4 - 6 年辅助内分泌治疗后 随机 间断来曲唑治疗5年（每年3个月间歇）

  35. 谁是最好的AI - FACE 主要研究终点 无病生存率 次要研究终点 安全性 总生存率 无远处转移生存率 至对侧乳腺癌发生时间、乳腺癌特异生存率 来曲唑 2.5 mg/d • 早期乳腺癌 • ER+ and/or PgR+ • 绝经后 • 淋巴结阳性 N=~4000 随机 阿那曲唑 1 mg/d ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor; HR = hazard ratio.

  36. 总 结 • 弗隆是目前唯一证实在辅助治疗中有总生存优势的AI • 初始治疗仍是目前优先考虑的辅助治疗策略 • 期待弗隆回答更多的临床问题

  37. 谢 谢

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