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弥散性血管内凝血诊断与治疗

弥散性血管内凝血诊断与治疗. 中山大学附属第三医院血液科 方志刚. 弥散性血管内凝血概念. 弥散性血管内凝血（ Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) 传统定义： 一般以 Muller Berghdus 在1995年论述为准 “ DIC 为一种获得性综合征，其特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成，在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑制 ”

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弥散性血管内凝血诊断与治疗

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  1. 弥散性血管内凝血诊断与治疗 中山大学附属第三医院血液科 方志刚

  2. 弥散性血管内凝血概念 • 弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation, DIC)传统定义：一般以Muller Berghdus 在1995年论述为准“DIC为一种获得性综合征，其特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成，在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑制” • 2001年ISTH/SSC DIC 专业委员会提出：DIC是指不同原因所致丧失局限性的血管内凝血激活为特征的获得性综合征，其可以来自或引起微血管体系损伤。如果这种损伤严重，则可导致多器官功能障碍综合征。 • 本质：是一种系统和微血管栓塞症，一种血栓-出血性综合征。其发生与凝血因子和血小板的激活以及凝血-抗凝-纤溶系统失调有关。

  3. 弥散性血管内凝血临床表现 • 因原发病、DIC类型、分期的不同而有较大差异。 • 最常见表现有出血倾向、休克或微循环衰竭、微血管栓塞、微血管病性溶血以及原发病的临床表现（如感染、肿瘤、病理产科、创伤等）

  4. 弥散性血管内凝血临床表现 • DIC常见出血部位依次是：皮肤、消化道、阴道、口、鼻及泌尿道。 • DIC出血特点；自发性、多发性出血，部位可遍及全身。

  5. DIC时各组织器官栓塞发生率

  6. DIC诊断常用分子标志 • 凝血酶调节蛋白（TM）：Pre DIC时，TM明显升高，与正常对照及仅有DIC基础疾病而无DIC发生倾向者比较有显著性差异。 • 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）及纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1）:均产生于内皮细胞，是诊断Pre DIC敏感指标之一。

  7. DIC诊断常用分子标志 • 凝血酶片段1+2（F1+2）：是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早释放的片段它的存在标志凝血活酶已经形成，凝血酶原的激活已经启动。约97% Pre DIC患者血F1+2升高。 • 纤维蛋白肽A（FPA）：是纤维蛋白原在凝血酶的降解作用下，释放的第一个肽片段， Pre DIC患者FPA显著升高。

  8. DIC诊断常用分子标志 • 可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）：纤维蛋白单体与FDP结合形成SFMC，SFMC是凝血及纤溶激活的重要标志物。 • 组织因子（TF）及组织因子途径抑制物（TFPI）： Pre DIC时TF显著升高，但TFPI水平变化不大，故TF/TFPI值增大。

  9. DIC诊断常用分子标志 • 凝血酶抗凝血复合物（TAT）：是凝血酶按1：1比例与抗凝血酶结合形成的复合物。是凝血酶生成的早期分子标志。 • D-二聚体：为交联纤维蛋白的特异性降解产物。 • 纤溶酶-纤溶酶抑制物（PIC）

  10. DIC诊断标准 • 1999年全国第六届血栓与止血会议标准 • 一般诊断标准 • 1、存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等 • 2、有下列2项以上临床表现： • 1）多发性出血倾向； • 2）不易以原发病解释的微循环衰竭或休克； • 3）多发性微血管栓塞症状、体征； • 4）抗凝治疗有效。

  11. DIC诊断标准 • 1999年全国第六届血栓与止血会议标准 • 一般诊断标准 • 3、实验室检查符合下列标准（同时有三项以上异常）：1）PLT＜100×10E9/L或进行性下降； • 2）纤维蛋白原＜1.5g/L或进行性下降，或＞4 .0g/L； • 3）3P试验阳性或FDP ＞20mg/L或D-二聚体水平升高（阳性）； • 4）凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化或APTT延长10秒以上； • 5）疑难或其他特殊患者应有下列2项异常：凝血酶原片段1+2 （F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物 （TAT）或FPA水平升高；SFMC水平升高；PAP水平升高；TF水平增高（阳性）；或TFPI水平下降。

  12. DIC诊断标准 • 肝病合并DIC实验室诊断标准 • 1、 PLT＜50×10E9/L或有2项以上血小板活化产物（ β血小板球蛋白 β-TG、血小板第四因子 PF4、TXB2、血小板P选择素 GMP-140）升高。 • 2、纤维蛋白原＜1.0g/L。 • 3、血浆因子Ⅷ：C活性＜50%。 • 4、凝血酶原时间延长5秒以上或呈动态性变化。 • 5、 3P试验阳性或FDP ＞60mg/L或D-二聚体水平升高。 • 6、血浆凝血激活分子标志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。

  13. DIC诊断标准 • 白血病并发DIC实验室诊断标准 • 1、 PLT＜50×10E9/L或进行性下降或血小板活化、代谢产物水平升高。 • 2、纤维蛋白原＜1.8g/L。 • 3、 3P试验阳性或FDP ＞40mg/L或D-二聚体水平升高。 • 4、凝血酶原时间延长3秒以上或进行性延长或APTT延长10秒以上。 • 5、抗凝血酶（AT）活性＜0.6或PC活性降低。 • 6、血浆纤溶酶原PLG：Ag ＜200mg/L。 • 7、血浆凝血激活分子标志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。

  14. DIC诊断标准 • 基层医院DIC实验室诊断参考标准 • 同时有下列3项以上异常： • 1、 PLT＜100×10E9/L或进行性下降； • 2、纤维蛋白原＜1.5g/L或进行性下降； • 3、 3P试验阳性或FDP ＞20mg/L； • 4、凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化； • 5、外周血破碎红细胞比例＞10%； • 6、红细胞沉降率＜10mm/h。

  15. 前DIC诊断标准 • 1、存在易致DIC的基础疾病。 • 2、有下列1项以上临床表现： • 1）皮肤、黏膜栓塞、灶性缺血性坏死及溃疡形成等； • 2）原发病的微循环障碍如皮肤苍白、湿冷、紫绀等； • 3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍；抗凝治疗有效。

  16. 前DIC诊断标准 • 3、有下列3项以上实验室异常： • 1）正常操作条件下采集标本易凝固，或PT缩短3秒以上、APTT缩短3秒以上； • 2）血浆血小板活化产物如β-TG、PF4、TXB2、GMP-140含量增加； • 3）凝血激活分子标志水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC； • 4）抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低； • 5）血管内皮细胞分子标志物升高：内皮素-1（ET-1）、血栓调节蛋白（TM）。

  17. 慢性DIC实验室诊断 • 1、临床存在易致慢性DIC的基础疾病，如恶性肿瘤免疫性疾病、慢性肾病及肺部疾病等。 • 2、有下列1项异常： • 1）反复出现的轻度微血管栓塞症状及体征，如皮肤、黏膜的灶性缺血性坏死及溃疡形成等； • 2）反复出现的轻度出血倾向； • 3）原因不明的一过性肺、肾、脑等脏器功能障碍； • 4）病程超过14天。

  18. 慢性DIC实验室诊断 • 3、实验室检查符合下列条件： • 1）血小板黏附或聚集功能或有2项以上血浆血小板活化产物（ β-TG、PF4、TXB2、P-选择素）水平升高；2）血浆2项以上凝血激活标志物（ F1+2、TAT、FPA、SFMC）水平增高； • 3） 3P试验阳性或FDP ＞60mg/L或D-二聚体水平较正常升高（阳性）4倍以上； • 4）血小板、纤维蛋白原半衰期缩短或转换速度加快； • 5）血管内皮细胞分子标志物（ET-1、TM）水平升高。

  19. DIC分型 • 病理过程分型：血栓形成为主型、纤溶过程为主型

  20. DIC分型 • 临床经过分型：急性型、慢性型

  21. DIC分型 • 根据DIC发生原因可分为： • 1、产科型DIC，病理以微血栓形成为中心，治疗以抗凝和补充疗法为主； • 2、败血症型DIC，除抗凝疗法外，由于导致凝固异常的主要原因是细胞因子和来自白细胞的炎症介质，所以用大量AT（应单独使用）、加贝脂（FOY）等用来治疗血管内皮细胞损伤； • 3、急性白血病型DIC，抗凝和补充疗法，在必要期间抗纤溶疗法。

  22. DIC临床分期 • 1、临床前期（前DIC） • 2、早期（高凝期） • 3、中期（低凝期） • 4、晚期（纤溶亢进期）

  23. DIC治疗 DIC治疗原则：序贯性、及时性、个体性及动态性 主要治疗包括： 1、去除产生DIC的基础疾病及诱因； 2、阻断血管内凝血过程； 3、恢复正常血小板与血浆凝血因子水平； 4、抗纤溶治疗； 5、溶栓治疗； 6、对症及支持治疗。 近年来倾向序贯方式治疗，在前一项治疗未获满意疗效时进行下一项治疗。

  24. DIC治疗方案 • 一、治疗原发病及消除诱因 • 原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键措施，某些诱因存在是促发DIC重要因素，如防治休克、纠正酸中毒、改善缺氧、保护和恢复单核-巨嗜细胞功能可预防DIC发生、发展。

  25. DIC治疗方案 • 二、抗凝治疗 • 是阻断DIC病理过程最重要的措施之一，其目的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程，防止血小板和各种凝血因子进一步消耗，为恢复其正常血浆水平、重建正常凝血与抗凝平衡创造条件。

  26. 抗凝治疗 • 一）肝素：最主要的抗凝治疗药物 • 适应症： • 1）DIC早期； • 2）血小板及血浆凝血因子急剧或进行性下降，迅速出现紫癜、瘀斑及其他部位的出血倾向； • 3）明显多发性栓塞现象； • 4）顽固性休克伴有其他循环衰竭症状和体征，常规抗休克治疗效果不佳。 • 对于感染性DIC、重症肝病所致的DIC及新生儿DIC时肝素使用目前仍存在争议，但感染性DIC在足量使用抗生素条件下，肝素有一定疗效。

  27. 抗凝治疗 • 低分子肝素用法 • 预防：每日50-100IU/kg，一次或分二次皮下注射，疗程5-10天或更长； • 治疗：每日200IU/kg，分二次皮下注射，用药间隔时间8-12小时，疗程5-8天。

  28. 抗凝治疗 • 肝素有效指针： • 1、出血停止或逐步减轻； • 2、休克改善或纠正； • 3、尿量明显增加 • 4、血小板、凝血因子恢复较慢，且受相关因子补充治疗影响，难以作为疗效检测指标评价。 • 肝素过量处理主要是静脉注射或滴注鱼精蛋白，1mg鱼精蛋白可中和100U（1mg）标准肝素。

  29. 抗凝治疗 • 二）抗凝血酶（AT） • 用法：首剂40-80/kg.d，静脉注射，以后逐日递减，疗程5-7天。 • 但国外三期临床试验证实本品对DIC治疗无效。

  30. 抗凝治疗 • 三）活化蛋白C（APC） • 机制： • 1）抗凝作用，抑制病理凝血反应，防止血栓形成； • 2）抗炎作用，抑制单核细胞分泌TNF、IL-6，下调TF的生成及释放； • 3）增强纤溶活性； • 4）其他，粒细胞与内皮黏附抑制、信号转导及基因转录。

  31. 抗凝治疗 • 活化蛋白C（APC） • 使用方法：12-18ug/kg.h或24-30ug/kg.h持续静滴4天。 • 适应症： • 1）DIC早、中期； • 2）严重脓毒血症（有休克、二个脏器以上功能障碍及出、凝血异常），脑膜炎球菌脑膜炎可常规使用。 • 禁忌症：活动性脏器出血、血小板＜30×10E9/L。

  32. 抗凝治疗 • 四）水蛭素 • 为强力凝血酶抑制剂。 • 主要用于急性DIC，特别是其早期，或血栓形成为主型DIC患者。 • 用法：5ug/kg.h，持续静滴，疗程4-8日。

  33. 抗凝治疗 • 五）其他抗凝新药 • 1、DX90650：为特异性因子Xa抑制物，参考剂量：10-100 ug/kg ，口服，每日2-3次。 • 2、单磷酸磷脂A：可显著降低内毒素诱发DIC的发生率及严重程度；参考计量5mg/kg，静脉滴注，1-2次/天。 • 3、Nafmestat Mesilate (NM):为人工合成的蛋白酶抑制剂，主要作用于外凝系统，降低Ⅶa活性介导因子Ⅹa活化。

  34. 抗凝治疗 • 抗血小板药物 • 血小板聚集及伴随的释放反应在血栓形成中具有重要作用，在DIC治疗中，抑制血小板聚集、活化及血小板促凝因子的释放具有重要意义。 • 主要制剂：低分子右旋糖酐、双嘧达莫、阿司匹林、苯磺唑酮、噻氯匹定、前列腺素I2等。

  35. DIC治疗方案 • 二、补充血小板及凝血因子 • DIC患者血小板和凝血因子的补充应在充分抗凝治疗基础上进行。 • 主要制剂 • 1、新鲜全血：可提供血小板和去除组织因子、钙离子以外的全部凝血因子。在心功能允许条件下一次输血800-1500ml。为避免因输血小板和凝血因子再次诱发或加重DIC，可在输血同时每毫升血（其他血制品一样）加入5-10U标准肝素，并计入全天肝素治疗总量，称“肝素化血液制品输住”。

  36. 补充血小板及凝血因子 • 2、新鲜血浆：研究发现45分钟内输入1000ml可使血小板生至约50×10E9/L，因子Ⅷ浓度由20%提高至100%，纤维蛋白原提高至1.0g/L以上。 • 3、纤维蛋白原：适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者。首剂2-4g，使血浆纤维蛋白原含量达到1.0g/L以上为度。

  37. 补充血小板及凝血因子 • 4、血小板 • PLT ＜20×10E9/L，疑有颅内出血或临床有广泛而严重的脏器出血的DIC患者。 • 5、其他凝血因子制剂： • 1）凝血酶原复合物（PCC），剂量20-40U/kg，每次以5%GS稀释，要求30分钟内静脉滴注完毕，每日1-2次。 • 2）因子ⅧC浓缩剂，每次20-40U/kg，以缓冲液稀释， 20分钟内静脉滴注完毕，每日1次。 • 3）维生素K，在亚急性和慢性DIC作为一种辅助性凝血因子补充剂。

  38. DIC治疗方案 • 三、纤溶抑制物 • 一）适应症： • 1）DIC病因及诱发因素已经去除或基本控制，已行有效抗凝治疗和补充血小板、凝血因子，出血仍难控制； • 2）纤溶亢进为主型DIC； • 3）DIC后期，纤溶亢进已成为DIC主要病理过程和再发性出血或出血加重的主要原因； • 4）DIC时，纤溶实验指标证实有明显继发性纤溶亢进。

  39. 纤溶抑制物 • 二）主要制剂 • 1、氨基己酸（EACA） • 2、抗纤溶芳酸（PAMBA） • 3、氨甲环酸（止血环酸） • 4、抑肽酶

  40. DIC治疗方案 • 四、溶栓治疗 • 试验探索阶段，有认为，DIC是出血性疾病中唯一的溶栓治疗适应证。 • 适应证： • 1、血栓形成为主型DIC，经前述治疗未能有效纠正者； • 2、DIC后期，凝血和纤溶过程已基本终止，而脏器功能恢复缓慢或欠佳者； • 3、有明显血栓栓塞或辅助检查证实者。

  41. 溶栓治疗 • 溶栓治疗制剂： • 1、尿激酶（UK） • 2、单链尿激酶（scu-PA） • 3、t-PA • 4、乙酰化纤溶酶原-链激酶复合物

  42. DIC难治原因分析 • 1、对DIC发病机制的认识有待深入； • 2、病因多，诱发因素和临床表现复杂； • 3、隐性DIC（Pre-DIC）诊断困难； • 4、缺乏统一理想的治疗方法。

  43. DIC治疗进展 • 1、尿蛋白C抑制物：能够预防动物模型中的高凝状态、继发纤溶及器官功能衰竭，与低分子肝素比效果更好。 • 2、抑制纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1）：Montes 等利用特异性单抗33B8抑制PAI-1活性，预防内毒素诱导兔DIC模型肾内纤维蛋白的沉积，为临床通过降低纤溶抑制物活性治疗DIC提供思路。

  44. DIC治疗进展 • 3、维生素D3：单核细胞在败血症患者DIC发生中起重要作用，维生素D3活性形式能上调单核细胞的TM表达、下调其TF表达。在预防脂多糖诱导的DIC中有效。 • 4、重组活化因子Ⅶ：可安全用于因肿瘤所致DIC而发生的出血。 • 5、阻断组织因子途径的制剂：TF单抗（中和TF）、重组组织因子途径抑制物、可溶性失活组织因子等均可抑制内毒素或大肠埃希菌引起的DIC，并可显著提高存活率。 • 6、重组线形虫抗凝蛋白C2：能抑制TF/FⅦa/FⅩa复合物。

  45. DIC治疗进展 • 7、加贝脂（FOY）和甲磺酸奈莫司他（FUT）：抑制多种丝氨酸蛋白酶即凝血酶、 FⅩa、纤溶酶及激肽释放酶等。 • 8、己酮可可碱：通过抑制相关基因活化减少TNF、TF、IL-6。 • 9、血小板活化因子拮抗剂：抑制内毒素诱导的TF、TNF-α产生。 • 10、二巯基氨基甲酸脂：打断基因转录调控从而抑制TF基因转录。 • 11、重组人凝血酶调制素：通过蛋白C抗凝途径发挥作用，灭活FⅤa 与FⅦa，抑制凝血酶生成。

  46. 谢谢！！

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