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系统生物学与复杂性疾病

系统生物学与复杂性疾病. 吴家睿 中国科学院上海生命科学研究院 中国科学技术大学系统生物学系. 个体水平：. 细胞水平：. 分子水平：. DNA. 蛋白质. 现代生物学家眼中的生命 —— 还原论观点. 认识论. 方法论. 目标小. 视野小. 基因克隆技术. 蛋白质结构分析技术. 生命科学中的 “ 小科学 ”. 从人类基因组计划到后基因组时代. 认识论. 方法论. 目标大. 视野大. 生命科学中的 “ 大科学 ”. 21 世纪的新科学 —— 系统生物学. 后基因组时代的生命观：复杂系统. 酵母的基因功能网络.

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系统生物学与复杂性疾病

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Presentation Transcript

  1. 系统生物学与复杂性疾病 吴家睿 中国科学院上海生命科学研究院 中国科学技术大学系统生物学系

  2. 个体水平： 细胞水平： 分子水平： DNA 蛋白质 现代生物学家眼中的生命——还原论观点

  3. 认识论 方法论 目标小 视野小 基因克隆技术 蛋白质结构分析技术 生命科学中的“小科学”

  4. 从人类基因组计划到后基因组时代

  5. 认识论 方法论 目标大 视野大 生命科学中的“大科学”

  6. 21世纪的新科学 ——系统生物学

  7. 后基因组时代的生命观：复杂系统 酵母的基因功能网络

  8. 后基因组时代的生命观：复杂系统 细胞信号转导网络

  9. 后基因组时代的生命观：复杂系统

  10. Nature, 2004 432:A18 生命科学领域的“小科学”与“大科学”之关系

  11. 走向新的综合 小科学 大科学 系统生物学

  12. 输入 输出 输入 输出 B A (基因/ 蛋白质) (基因/ 蛋白质) 输入 输出 研究生命的新思维 传统生物科学 （中国传统医学） 综合性研究 分析性研究 经典生物实验科学 分析+综合研究 系统生物学

  13. 人类基因组计划 系统生物学的诞生 科学家对自然界的认识程度 中心法则的发现 分子生物学的诞生 生命科学的第二次革命 常规科学 科学革命 常规科学 科学革命 1950 1990 时间

  14. 系统生物学 (Systems Biology) 系统生物学是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系，并分析生物系统在一定时间内的动力学过程。

  15. Citric acid cycle 研究对象：各种生物分子的整合 Metabolome Proteome Transcriptome Genome

  16. 研究对象：各种层次的整合

  17. 研究策略：小科学与大科学的整合 实验生物科学 （假设驱动的科学） Systems Biology Protein interaction Protein structure Gene expression Gene mutation Gene clone Gene 组学 （发现的科学） 1， 2， 3， n （Protein）

  18. 理论科学 数学 计算科学 信息科学 理论物理学 ······ 实验科学 分子生物学 细胞生物学 基因组学 蛋白质组学 ······ 研究策略：实验科学与理论科学的整合 系统生物学

  19. 系统生物学的基本工作流程 选择可控生物系统 定性和定量的测量 计算和数学建模

  20. 复杂性疾病与经典实验生物学

  21. 1, Cells, tissues and whole body

  22. Knockout-mice used for diabetes research Endocrinology (14) COX-2 NOS NPY ACC2 apo E p75(NTR) p27(Kip1) HSL USF1 USF2 Ifng Orexin SHIP2 HO-1 Beta cell (9) Wfs1 TCF2 Pdx1 OGG-1 ARNT Stat4 cyclin D1 cyclin D2 P58(IPK) Signaling (13) PTP1B Meg1/Grb10 IR Aging galectin-3 Insulin2 PAI-1 Socs7 SOCS1 IGF-I CD IRS1 IRS2 Gas6 2005 Insulin resistance (10) MC4R AR GK L-PGDS GLUT4 PTEN Alms1 ORP Ikbkb Acc2 Insulin secretion (8) HNF-4alpha SGK1 P35 HNF-4alpha Fem1b PKClambda IA-2 MafA

  23. Tissue-specific knockout insulin receptor Annu. Rev. Physiol. 2003. 65:313

  24. 2, Genetic and environment factors Type 2 Diabetes Genetic factors Environment factors Diabetes of particular population Nature 2003, 423,599

  25. 2.6% 4X! 6.07% 3.74% 0.67% 1.83% 2002 1980 Rural Small city Big city Genetic factors Environment factors Factors involved in Chinese diabetes population

  26. Genomic variation of human individuals Copy Number Variable Regions (CNVRs) Nature, 2006, 444:444

  27. IRS Family 3, Complex molecular network Insulin signaling network Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2006, 7:85

  28. Tradition way for analyzing complex disease

  29. 4, Evolution of complex disease Cell 1998, 92:593

  30. 2型 糖尿病 糖调节异常 胰岛素抵抗 并发症 Different Stage of Complex Disease 糖调节正常 发生 正常 发展 • 连续性 • 动态性 • 异质性

  31. Gene Gene Gene Gene Linear deduction 5, Model of complex disease

  32. Metabolism-difference between mice and humans Mouse Human MODY gene knockout MODY gene mutation Normal Hyperglycemia PPAR-Pro467Leu mut PPAR -Pro467Leu mut Normal Insulin resistance

  33. Knockout mouse orthologs (120 essential human genes) 27 (22.5%) nonessential mouse orthologs Null mutations in human and mouse orthologs frequently result in different phenotypes PNAS 2008, 105,6987

  34. 药物2 底物 配体 受体 药物 I 6. Drug discovery based on single target 1872年德国化学家Ehrlich提出的化学受体学说奠定了现代药学研究的理论基础：一种药物作用于一个靶点 组织/器官 生化响应 E1 En 细胞响应 生理响应

  35. 问题 化学药物的成功与问题：罗格列酮 靶细胞 增加对胰岛素的敏感性 罗格列酮 (Rosiglitazone) PPARγ 服用罗格列酮会使糖尿病患者心脏病的发病风险提高43%，并使患者的心脏病死亡率提高64% 。 N. Engl. J. Med. 2007, 356, 2457

  36. 复杂性疾病与系统生物学

  37. Biological Atlas of Insulin Resistance - BAIR • Imperial College London, in conjunction with Cambridge University, Oxford University and others • Awarded a £5.4 million by the Wellcome Trust Functional • The BAIR consortium comprises more than 60 contributors with different expertise http://www.bair.org.uk/bair_organisation.html

  38. 中国糖尿病项目的研究策略 Type 2 diabetes of Chinese clinic / population Scientific questions Genetic factors Environment factors Insulin resistance Study Systems for analysis Methodology Clinical/population Genomics Proteomics Metobolomics Bioinformation Mol. biology Cell biology Genetics Animal model Cell model

  39. Strategy for biomarker-discovery Blood Blood cells Plasma Proteins Genomic DNA Metabolets Genomic-markers Protein-markers Metabolic-markers Primary Phenotype Secondary Phenotype Genotype Systematic cluster of diabetes biomarker

  40. 多靶点 单靶点 Strategy for drug-discovery 胰岛素信号转导网络

  41. Traditional Chinese Medicinal tetraarsenic tetrasulfide (A), indirubin (I), tanshinone IIA (T) AIT acute promyelocytic leukemia (APL)

  42. Intolerable 生命进程中的疾病负担变化曲线 疾 病 的 负 担 程 度 Tolerable 健康支出 健康收入 Preclinical 0 50 100 健康预期值（%） 复杂性疾病防治的思考

  43. Intolerable Tolerable Intervention Health Income Preclinical Reduce Incidence 0 50 100 Expected Health 复杂性疾病防治的思考

  44. 系 统 生 物 学 Personalized Predictive Preemptive （个体化） （预 测） （干 预） 21世纪生物医学发展趋势

  45. 谢 谢 !

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