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第 4 章 蛋白质结构与功能的关系

第 4 章 蛋白质结构与功能的关系. 蛋白质的一级和高级结构是蛋白质行使功能的基础. 本章主要内容. 肌红蛋白的结构与功能 血红蛋白的结构与功能 血红蛋白分子病 免疫系统和免疫球蛋白. 一、肌红蛋白的结构与功能. 肌红蛋白的三级结构 辅基血红素 氧气与肌红蛋白的结合 氧气的结合改变肌红蛋白的构象 肌红蛋白的氧结合曲线. 1. 肌红蛋白的三级结构. 肌红蛋白由一条多肽链和一个辅基血红素构成，相对分子质量 16700 ，含 153 个氨基酸残基。除去血红素辅基的肌红蛋白称珠蛋白，它和血红蛋白的亚基在氨基酸序列上具有明显的同源性，构象与功能也极其相似。.

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第 4 章 蛋白质结构与功能的关系

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Presentation Transcript

  1. 第4章 蛋白质结构与功能的关系 蛋白质的一级和高级结构是蛋白质行使功能的基础

  2. 本章主要内容 • 肌红蛋白的结构与功能 • 血红蛋白的结构与功能 • 血红蛋白分子病 • 免疫系统和免疫球蛋白

  3. 一、肌红蛋白的结构与功能 • 肌红蛋白的三级结构 • 辅基血红素 • 氧气与肌红蛋白的结合 • 氧气的结合改变肌红蛋白的构象 • 肌红蛋白的氧结合曲线

  4. 1.肌红蛋白的三级结构 • 肌红蛋白由一条多肽链和一个辅基血红素构成，相对分子质量16700，含153个氨基酸残基。除去血红素辅基的肌红蛋白称珠蛋白，它和血红蛋白的亚基在氨基酸序列上具有明显的同源性，构象与功能也极其相似。

  5. 1.肌红蛋白的三级结构 • 肌红蛋白分子中多肽主链由长短不等的8段直的α螺旋组成，长7—23个氨基酸残基。分子中80%的残基处于α螺旋区内。8段螺旋分别命名为A、B、C…H。

  6. 1.肌红蛋白的三级结构 • 肌红蛋白的分子十分致密结实，分子内部只有一个能容纳4个水分子的空间。含亲水侧链的氨基酸残基几乎全分布于分子外表面，与水分子结合，使肌红蛋白成为可溶性蛋白质，含疏水侧链的氨基酸残基几乎都被埋在分子内部，不与水接触。

  7. 2.辅基血红素 • 血红素是原卟啉IX与Fe的络合物。卟啉环中心的Fe有6个配位键，其中4个与四吡咯环的N原子相连，5、6配位键垂直于卟啉环面分布于环面上下。Fe原子可以是亚铁(Fe2+)或高铁(Fe3+)态，只有亚铁态的蛋白质才能结合氧。

  8. 血红素

  9. 3.氧气与肌红蛋白的结合 • 肌红蛋白中血红素铁在第5配位与珠蛋白F8位His（称近侧His）的咪唑N结合，当肌红蛋白结合氧变成氧合肌红蛋白时，第6配位被O2分子占据。在血红素氧结合部位一侧还有E7位His（称远侧His），与O2分子能紧密接触，被结合的O2夹在E7位His和亚铁原子之间。

  10. 血红素在蛋白中的位置

  11. 3.氧气与肌红蛋白的结合 • 氧结合部位是一个空间位阻区域，这个空间位阻区域将血红素对CO的亲和力降低100倍，从而有效的防止代谢过程中产生的少量CO占据肌红蛋白和血红蛋白的O2结合部位。

  12. 3.氧气与肌红蛋白的结合 • 肌红蛋白和血红蛋白分子内部的疏水环境使血红素亚铁Fe2+不易被氧化，当结合O2时只发生暂时性电子重排，氧被释放后Fe仍为亚铁态，又可结合另一O2分子。

  13. 3.氧气与肌红蛋白的结合 • 肌红蛋白和血红蛋白在进化中形成的多肽微环境至少有3个作用： • 固定血红素基 • 保护血红素Fe2+免遭氧化 • 为O2提供一个合适的结合部位

  14. 4.氧气的结合改变肌红蛋白的构象 • 去氧肌红蛋白中亚铁离子只有5个配体，位于卟啉环平面上方，因此铁卟啉呈圆顶状。当结合氧时，亚铁离子被拉回到卟啉环平面，铁卟啉由圆顶状变成平面状。 • 这一微小改变对肌红蛋白的生物功能无甚影响，但却显著地影响血红蛋白的性质。

  15. 5.肌红蛋白的氧结合曲线 • MbO2 Mb + O2 MbO2：氧合肌红蛋白 Mb：去氧肌红蛋白 k：解离平衡常数 k

  16. 5.肌红蛋白的氧结合曲线 • 引入参数Y：给定氧压下Mb的氧分数饱和度，即MbO2分子数占肌红蛋白分子总数的百分数。 • Y对p(O2)作图所得的曲线称为氧结合曲线或解离曲线。 • 当Y = 1，所有肌红蛋白分子的氧结合部位均被O2占据，即肌红蛋白被氧完全饱和。 • 当Y = 0.5，p(O2) = k = p50 p50：肌红蛋白被氧半饱和时的氧分压。

  17. 5.肌红蛋白的氧结合曲线 • lg(Y/1-Y)对lgp(O2)作图称为Hill图。肌红蛋白的Hill图是一条直线。 • 在lg(Y/1-Y)=0这一点的斜率称为Hill系数，以nH 表示。肌红蛋白的nH 为1.0，表示O2分子彼此独立地与肌红蛋白结合。

  18. 二、血红蛋白的结构与功能 • 血红蛋白的结构 • 氧结合引起血红蛋白构象变化 • 血红蛋白的氧结合曲线 • H+、CO2和BPG对血红蛋白结合氧的影响

  19. 血红蛋白 • 球状蛋白是结构最复杂，功能最多的一类蛋白质。这类蛋白结构紧密，分子的外层多为亲水性残基，内部主要为疏水性氨基酸残基。因此，许多球蛋白分子的表面是亲水性的，而内部是疏水性的。典型的球蛋白是血红蛋白。 • 血红蛋白是脊椎动物红细胞主要组成部分，是一种结合蛋白，它的主要功能是在血液中运输氧和二氧化碳。

  20. 血红蛋白 • 血红蛋白中，血红素Fe原子的第六配位键可以与不同的分子结合：无氧存在时，与水结合，生成去氧血红蛋白(Hb)；有氧存在时，能够与氧结合形成氧合血红蛋白(HbO2)。 • 血红蛋白与氧的结合不牢固，容易离解。HbO2的形成和离解受氧的分压和pH等因素的影响，氧的分压和pH较高时，有利于血红蛋白与氧的结合，反之，则有利于离解。

  21. 1.血红蛋白的结构 • 脊椎动物的血红蛋白由四个多肽亚基组成，两个是一种亚基 ，两个是另一种亚基β。每个亚基都有一个血红素基和一个氧结合部位。血红素同肽链的连接是血红素的Fe原子以配位键与肽链分子中的组氨酸咪唑基的氮原子相连。

  22. 血红蛋白

  23. 2.氧结合引起血红蛋白构象变化 • 氧结合对亚基构象的影响与肌红蛋白类似。 • 当Fe原子移动时，拖动近侧His（F8）并进而引起相应螺旋和拐弯的位移。 • 这些移动传递到亚基界面，引发构象重调，导致维系去氧血红蛋白四级结构的链间盐桥断裂、亚基间空隙变窄并挤出BPG分子等变化。

  24. 3.血红蛋白的氧结合曲线 • 血红蛋白的氧结合曲线为特征性的S形曲线，是O2与Hb协同性结合的标志。血红蛋白与氧的结合是高度协同的，第一个O2的结合显著的提高随后O2分子的结合亲和力。 • 当p(O2)低时，Y随p(O2)增加变化很小，但当p(O2)达到某一阈值并结合了第一个O2分子后，Y值迅速增加。

  25. 25 3.血红蛋白的氧结合曲线 • 肺泡中p(O2)为100 torr，工作肌肉毛细血管中p(O2)约为20 torr，血红蛋白P50=26 torr，由肺泡到肌肉毛细血管释放氧△Y = 0.72；而肌红蛋白释放氧△Y 不到0.1。 • 协同效应增加血红蛋白在肌肉中的卸O2效率。

  26. 4.H+、CO2和BPG对血红蛋白结合氧的影响 • H+、CO2促进氧气的释放(Bohr效应)。 • 生理意义：血液流经代谢迅速的肌肉时，由于这里pH较低，CO2浓度较高，有利于血红蛋白释放O2，O2释放又促进血红蛋白与H+和CO2结合，消除由于呼吸作用产生的CO2引起pH的降低，起缓冲血液pH的作用。血液流经肺部时，由于肺p(O2)高，有利于血红蛋白与氧结合并因此促进H+和CO2释放，同时CO2的呼出又有利于氧合血红蛋白的生成。

  27. 4.H+、CO2和BPG对血红蛋白结合氧的影响 • BPG降低Hb对O2的亲和力，是血红蛋白的一个重要的别构效应物。 • 氧的S形结合曲线，Bohr效应以及BPG效应物的调节使得血红蛋白的输氧能力达到最高效率。同时由于能在较窄的氧分压范围内完成输氧功能，因此使机体内的氧水平不致有很大的起伏。此外血红蛋白使机体内的pH维持在一个较稳定的水平。

  28. 煤气中毒的机制 • 一氧化碳（CO）也能与血红素Fe原子结合。由于CO与血红蛋白结合的能力是O2的200倍，因此，人体吸入少量的CO即可完全抑制血红蛋白与O2的结合，从而造成缺氧死亡。急救方法是尽快将病人转移到富含O2的环境中（如新鲜空气、纯氧气或高压氧气），使与血红素结合的CO被O2置换出来。

  29. 三、血红蛋白分子病 • 镰刀状细胞贫血病 • 血红蛋白基因发生突变引起 • 氨基酸序列的细微变化（β链） Hb A H2N Val-His-Leu-Thr-Pro- Glu -Glu-Lys COOH Hb S H2N Val-His-Leu-Thr-Pro- Val -Glu-Lys COOH 1 2 3 4 5 6 7 8

  30. 四、免疫球蛋白 • 免疫球蛋白是一类血浆糖蛋白。糖蛋白中的蛋白质与糖是共价联接的。 • 免疫球蛋白是被脊椎动物作为抗体合成的。它的合成场所是网状内皮系统的细胞。这些细胞分布在脾、肝和淋巴节等组织中。 • 当一类外来的被称为抗原的物质，如多糖、核酸和蛋白质等侵入机体时即引起抗体的产生，这就是所谓免疫反应。抗体就是免疫球蛋白。

  31. 四、免疫球蛋白 • 免疫球蛋白的结构 • 免疫球蛋白G • 立体结构模型 • 抗体的特点 • 抗原 • 抗原抗体的作用

  32. 免疫球蛋白的结构

  33. 免疫球蛋白G • 人的免疫球蛋白可分为五大类，其分子量范围从150000到950000道尔顿。免疫球蛋白M(IgM)是对一个抗原作出反应时产生的第一个抗体。 • 免疫球蛋白G(IgG)是一类最简单的免疫球蛋白。IgG含有两条相同的高分子量的重链(heavy chain)和两条相同的低分子量的轻链(light chain)。 • 四条链通过二硫键共价联接成Y字形结构。每一免疫球蛋白分子含有二个抗原结合部位，它们位于Y形结构的二个顶点。

  34. 立体结构模型

  35. 抗体的特点 • 抗体具有两个最显著的特点，一是高度特异性，二是多样性。 • 高度特异性就是一种抗体一般只能与引起它产生的相应抗原发生反应。抗原—抗体复合物往往是不溶的，因此常从溶液中沉淀出来，此即“沉淀反应”。在体外，沉淀反应已被广泛用于研究抗原—抗体反应，并成为免疫学的基础。多样性就是它们可以和成千上万的各种抗原(天然的和人工的)起反应。 • —般说来，一个抗原与接受该抗原的动物关系愈远，则产生抗体所需的时间愈短，抗体反应也愈强。

  36. 抗原 • 某些低分子量的物质可以与抗体结合，但它们本身不能刺激抗体的产生。如果它们与大分子紧密结合，则能刺激抗体的产生。这些小分子物质称为半抗原(hapten)。 • 几乎所有外来的蛋白质都是抗原，并且每种蛋白质都能诱导特异抗体的产生。一个人得体内在任一个给定时刻大约有10000种抗体存在。

  37. 抗原抗体的作用

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