toepassingen van de overlevingsanalyse survival analysis in klinisch medisch onderzoek n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek PowerPoint Presentation
Download Presentation
Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 63

Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek - PowerPoint PPT Presentation


  • 118 Views
  • Uploaded on

Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek. Introductie tot de overlevings analyse. Frequentie van voorkomen (Overlevings) tijd als afhankelijke variabele Gecensureerde gegevens Overlevings functie, hazard (risico) functie

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
introductie tot de overlevings analyse
Introductie tot de overlevings analyse
  • Frequentie van voorkomen
  • (Overlevings) tijd als afhankelijke variabele
  • Gecensureerde gegevens
  • Overlevings functie, hazard (risico) functie
  • Objectieven van de overlevings analyse
  • Kaplan-Maier
  • Log-rank, Peto
  • Cox multiple regressie
introductie tot de overlevings analyse1
Introductie tot de overlevings analyse
  • Frequentie van voorkomen
  • Altijd het aantal gebeurtenissen relateren aan een maat voor de grootte van de bevolking waarin ze plaats vinden
    • ‘EPIDEMIOLOGISCHE FRACTIE’: RATIO
  • VORM:
introductie tot de overlevings analyse2
Introductie tot de overlevings analyse
  • Prevalentie

Prevalentie :

= proportie zieken in een populatie op een gegeven moment

Y = f(X1,X2,...) prevalentie als een functie van ...

totale populatie

ziek

niet ziek

introductie tot de overlevings analyse3
Introductie tot de overlevings analyse
  • Prevalentie
    • is een maat voor de ziekte toestand
    • hangt af van het risiko om ziek te worden
    • hangt af van het risiko om ziek te blijven m.a.w. van genezing of sterfte
    • (meestal) niet geschikt om de oorzaken van ziekte te bestuderen
    • ongeveer gelijk aan het product van de incidentie en de (gemiddelde) duur van de ziekte
introductie tot de overlevings analyse4
Introductie tot de overlevings analyse
  • Incidence
    • Cumulatieve incidentie (CI)

proportie nieuwe gebeurtenissen in een populatie onder

studie gedurende een specifieke tijdsperiode

uitdrukbaar als odds :

introductie tot de overlevings analyse5
Introductie tot de overlevings analyse
  • Prevalentie, cumulatieve incidentie
    • Y = f(X1,X2,...)
    • multiple regressie
    • Y = dichotoom (0/1)
    • multiple logistische regressie
  • Tijd ?
introductie tot de overlevings analyse6
Introductie tot de overlevings analyse
  • Incidentie
    • Incidentie dichtheid (ID)
  • teller :
  • aantal nieuwe (eerste) gebeurtenissen die plaatsvinden bij personen die gedurende de studieperiode tot de geobserveerde populatie horen
      • d.w.z. niet een aantal personen !
  • noemer :
  • sum van de tijdsperiodes ‘at risk’ (voor het voorkomen van de bestudeerde gebeurtenis) bij de leden van die populatie gedurende de studieperiode. (te) vaak een benadering.
introductie tot de overlevings analyse7
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld
    • Incidentie dichtheid (ID)

234 rokers die wensen te stoppen met roken, follow-up: 1 jaar

Cumulatieve incidentie recidivisme ?

Schatting incidentiedichtheidsratio?

introductie tot de overlevings analyse8
Introductie tot de overlevings analyse

Schatting incidentiedichtheidsratio?

Eerste 90 dagen

Veronderstel herval op het middenpunt van elke periode (gelijke verdeling

over periode)

Teller: 180 hervallen

Noemer: (180x45)+(54x90)=12.960 dagen

ID: 0,014 gebeurtenissen per personendag

introductie tot de overlevings analyse9
Introductie tot de overlevings analyse

Schatting incidentiedichtheidsratio?

Dag 91-180

ID: 11 hervallen op (11x45)+(43x90) dagen = 0,0025 geb. per personendag

Dag 181-270

ID: 7 hervallen op (7x45)+(36x90) dagen = 0,0020 geb. per personendag

Dag 271-365

ID: 3 hervallen op (3x47)+(33x95) dagen = 0,00092 geb. per personendag

introductie tot de overlevings analyse10
Introductie tot de overlevings analyse

Hazard rate (per 1000 personendagen) in functie van leeftijd

Hazard rate (per 1000 personendagen)

introductie tot de overlevings analyse11
Introductie tot de overlevings analyse

Alternatief:

Cumulatieve incidentie

Probabiliteit gebeurtenis niet te ondergaan (= 1-CI)

= overlevingsprobabiliteit

In functie van de tijd: overlevingsfunctie

introductie tot de overlevings analyse12
Introductie tot de overlevings analyse
  • Tijd: belangrijk element bij het weergeven van gebeurtenissen
  • Overlevingsanalyse: focus op (gemiddelde, mediane) overlevingstijd (‘wachttijd’ tot sterfte)
  • Occurrence research (Epidemiologie):
  • past deze methode toe voor de voorstelling van gelijk welke gebeurtenis relevant voor ziekte/gezondheid
    • v.b. ziekte
          • herval
          • werkhervatting
  • Uitbreiding:
  • Dosis tot effect
  • v.b. acetylcholine: PD-20
introductie tot de overlevings analyse13
Introductie tot de overlevings analyse
  • Typisch probleem
    • Gecensureerde gegevens

We kennen de volledige overlevingstijd niet

Redenen:

Een persoon ondergaat de gebeurtenis niet voor het einde van de studie

Een persoon wordt uit het oog verloren (lost to follow-up)

Een persoon moet uit de studie populatie gesloten worden (omwille van

sterfte, neveneffecten,...)

introductie tot de overlevings analyse14
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld

T=5

X

T=12

Einde van de studie

T=3,5

Uitgesloten uit de studie

T=8

Einde van de studie

T=6

Uit het oog verloren

T=3,5

X

introductie tot de overlevings analyse16
Introductie tot de overlevings analyse
  • Overlevingsfunctie
  • S(t) = P(T>t)
  • grafische voorstelling:
    • curve stijgt nooit
  • Op t = 0, S(t) = S(0) = 1
  • Op t = oneindig, S(t) = 0 (theoretisch)
introductie tot de overlevings analyse17
Introductie tot de overlevings analyse
  • Overlevingsfunctie, grafische voorstelling
introductie tot de overlevings analyse18
Introductie tot de overlevings analyse
  • Risico- (hazard)functie
  • rate; range van nul tot oneindig
  • Voorbeeld: ‘Hazard’ om in slaap te vallen gedurende een les stats/epid
  • grafische voorstelling:
    • de curve is altijd non-negatief
    • er is geen bovengrens
introductie tot de overlevings analyse19
Introductie tot de overlevings analyse
  • Risico- (hazard)functie (Rosner)
introductie tot de overlevings analyse20
Introductie tot de overlevings analyse
  • Risico- (hazard)functie, grafische voorstelling
introductie tot de overlevings analyse21

S(t) h(t)

Introductie tot de overlevings analyse
  • Risicofunctie, overlevingsfunctie
  • Als h(t) constant is, dan is het onderliggende model exponentieel
    • constantheid vaak verondersteld
    • proportionaliteit vaak verondersteld (Cox proportional hazards)
    • niet altijd terecht: v.b. perioperatieve mortaliteit
    • CHECK !
  • h(t) = µ als en alleen als S(t) = e-µt
introductie tot de overlevings analyse22
Introductie tot de overlevings analyse
  • Objectieven
  • 1. Het schatten en interpreteren van overlevings- en risicofuncties
    • gebaseerd op (incomplete, gecensureerde) overlevingsgegevens
  • 2. Het vergelijken van overlevings- en/of risicofuncties
  • 3. Het bestuderen van de functionele relatie tussen de overlevingstijd
  • (afhankelijke variabele) en één of meer verklarende variabelen
  • (onafhankelijke variabelen)
    • Y = f(X1,X2,X3,...Xk)
introductie tot de overlevings analyse23
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: Freireich study
  • Studie: waarde van 6-mercaptopurine bij de behandeling van acute leukemie
          • (Freireich 1963)
  • GROEP 1 (behandeld) n = 21
  • overlevingstijden:
  • 6,6,6,7,10,13,16,22,23,6*,9*,10*,11*,17*,19*,20*,25*,32*,32*,34*,35*
  • GROEP 2 (placebo) n = 21
  • overlevingstijden:
  • 1,1,2,2,3,4,4,5,5,8,8,8,8,11,11,12,12,15,17,22,23
  • * : gecensureerd
introductie tot de overlevings analyse24
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld, vervolg

groep 1

introductie tot de overlevings analyse25
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: vervolg, beschrijvende maten
  • gemiddelde overlevingstijden (17,1 en 8,7)
  • gemiddelde hazard rate ( = ID ) (9/359 w-1 en 21/182 w-1)
    • onvoldoende rekening gehouden met de tijd !
  • KAPLAN - MEIER analyse
introductie tot de overlevings analyse26
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

groep 1

introductie tot de overlevings analyse27
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

groep 1

Aantal gebeurtenissen op die overlevingstijd

Relevante overlevingstijd

Aantal censureringen tussen deze overlevingstijd en de volgende

Risico set

introductie tot de overlevings analyse28
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

groep 2

introductie tot de overlevings analyse29
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
  • Kaplan-Meier
introductie tot de overlevings analyse30
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
  • Kaplan-Meier, grafische voorstelling
introductie tot de overlevings analyse31
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: vervolg, twee groepen
introductie tot de overlevings analyse32
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: vervolg, twee groepen
introductie tot de overlevings analyse33
Introductie tot de overlevings analyse
  • Testen van hypothese (voor twee groepen)
  • Vraag:
  • Hoe waarschijnlijk is het geobserveerde (of een nog groter) verschil onder de nul-hypothese ?
  • Nul-hypothese: beide curven zijn afkomstig van twee steekproeven uit dezelfde theoretische populatie.
    • Bereken de probabiliteit van het geobserveerde (of een nog groter) verschil (p-waarde)
    • Kunnen we de de nul-hypothese verwerpen? (indien niet, moeten we ze dan aanvaarden?)
  • overlevingstijden zijn niet normaal verdeeld, niet parametrisch
  • Log-rank
introductie tot de overlevings analyse34
Introductie tot de overlevings analyse
  • Testen van hypothese
  • Log-rank (voor twee groepen)
  • Chi-kwadraat test
  • Globale vergelijking van de KM curven
  • Geobserveerde vs. verwachte aantallen
  • Categorieën gedefinieerd door georderende ‘failure times’
introductie tot de overlevings analyse35
Introductie tot de overlevings analyse
  • Testen van hypothese
  • Log-rank (voor twee groepen)
  • Procedure:
    • Tabel met gecombineerde geordende failure times
    • Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaan bij elk tijdstip voor beide groepen en de aantallen in de risikosets
    • Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties
    • Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte
introductie tot de overlevings analyse36
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

groep 1

introductie tot de overlevings analyse37
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

groep 2

introductie tot de overlevings analyse38
Introductie tot de overlevings analyse
  • Testen van de hypothese
  • Log-rank (voor twee groepen)
introductie tot de overlevings analyse39
Introductie tot de overlevings analyse
  • Testen van de hypothese
  • Log-rank (voor twee groepen)
  • Procedure:
    • Tabel met gecombineerde geordende failure times
    • Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaanfailing bij elk tijdstip voor beide groepen en de aantallen in de risikosets
    • Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties
    • Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte
    • Log-rank statistiek: som van de geobserveerde min de verwachte frequenties voor één groep, gekwadrateerd; gedeeld door de variantie van de aantallen geobserveerde min de verwachte frequenties
    • Continuïteitscorrectie
    • Chi-kwadraat statistiek met één vrijheidsgraad
introductie tot de overlevings analyse40
Introductie tot de overlevings analyse
  • Testen van de hypothese
  • Log-rank (voor twee groepen)
  • Variantie:
  • O1-E1 = -10,26
  • Variantie (O1-E1) = 6,2685
  • Log-rank statistiek = 16.793 p = 0,00009
  • Approximatieve formule:

= 15,276

conservatiever

introductie tot de overlevings analyse41
Introductie tot de overlevings analyse
  • Testen van de hypothese
  • Log-rank (voor twee groepen)
  • Rosner:
  • continuïteitscorrectie
introductie tot de overlevings analyse42
Introductie tot de overlevings analyse
  • Testen van de hypothese
  • Log-rank (voor twee groepen)

Log-rank test:

p= 0.00009

introductie tot de overlevings analyse43
Introductie tot de overlevings analyse
  • Testen van de hypothese
  • Log-rank (voor verschillende groepen)
  • Nul-hypothese: alle curven komen van G steekproeven uit dezelfde theoretische populatie.
  • Test statistiek: meer gecompliceerd, op basis van varianties en covarianties voor elke groep
  • Matrix formule
  • Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden
  • Approximatieve formule:
introductie tot de overlevings analyse44
Introductie tot de overlevings analyse
  • Testen van de hypothese
  • Peto test
  • Log-rank test: gebruikt de som van (O-E)
  • Dus zelfde gewicht voor elke failure tijd
  • Peto: weegt (O-E) bij tj door het aantal ‘at risk’ nj in alle groepen op tj
  • Gewogen gemiddelde
  • Peto statistiek: Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden
  • Peto statistiek: Beklemtoont het begin van de overlevingscurve: vroege gebeurtenissen krijgen meer gewicht
introductie tot de overlevings analyse45
Introductie tot de overlevings analyse
  • Testen van de hypothese
  • Log-rank versus Peto test

Log-rank test:

p= 0.00009

Peto & Peto Wilcoxon

p= 0.00019

introductie tot de overlevings analyse46
Introductie tot de overlevings analyse
  • Multicausaal probleem:

Multicausaliteit:

?

Overlevingsanalyse:

Y = tijd tot de gebeurtenis (failure) = overlevingstijd

continu

gecensureerd

introductie tot de overlevings analyse47
Introductie tot de overlevings analyse
  • Multicausaliteit:

Analyse:

Maak gebruik van een mathematisch model

multiple regressie

Als Y: ‘time to event’

gebruik dan een Cox-regressie model

geadjusteerde hazard ratio:

introductie tot de overlevings analyse48
Introductie tot de overlevings analyse
  • Cox ‘proportional hazards’ model:
    • Vorm
    • Waarom populair
    • ML schatting
    • Hazard ratio
    • Geadjusteerde overlevingscurven
    • PH-aanname
introductie tot de overlevings analyse49
Introductie tot de overlevings analyse
  • Voorbeeld: analyse van remissietijden (Freireich)
    • Twee groepen leucemie patienten in remissie
      • groep 1: 6-mercaptopurine
      • groep 2: placebo
    • Andere gekende prognostische indicator: log WBC
    • Vraag: vergelijk ‘overleving’ in beide groepen rekening houdend mogelijke verstoring en/of interactie door log WBC

T = weken in remissie

X1 = groep status (E)

X2 = log WBC (verstoring?)

Interactie?

X3 = X1 x X2 = groep status x log WBC

introductie tot de overlevings analyse50
Introductie tot de overlevings analyse

SURVTIME STATUS LOGWBC TREATMENT

1 35,000 0,000 1,450 0,000

2 34,000 0,000 1,470 0,000

3 32,000 0,000 2,200 0,000

4 32,000 0,000 2,530 0,000

5 25,000 0,000 1,780 0,000

6 23,000 1,000 2,570 0,000

7 22,000 1,000 2,320 0,000

8 20,000 0,000 2,010 0,000

9 19,000 0,000 2,050 0,000

10 17,000 0,000 2,160 0,000

etc… (Freireich.sta)

introductie tot de overlevings analyse52
Introductie tot de overlevings analyse
  • Log WBC

Gemiddelde groep in remissie: 2,246

Gemiddelde group uit of remissie: 3,204

t= -3,43699

p= 0,001386 noodzakelijk?

introductie tot de overlevings analyse53
Introductie tot de overlevings analyse
  • Log WBC

Gemiddelde behandelde groep: 3,224

Gemiddelde placebo groep: 2,636

t= -2,16872

p= 0,036107 noodzakelijk?

introductie tot de overlevings analyse54
Introductie tot de overlevings analyse
  • Drie modellen
    • T = tijd in remissie
    • Model 1: alleen behandeling
    • Model 2: behandeling én log WBC
    • Model 3: behandeling, log WBC én behandeling x log WBC
introductie tot de overlevings analyse55
Introductie tot de overlevings analyse
  • SPSS-output:

-2 Log Likelihood = 172,759; Chi-square = 15,931; p < 0,001

-2 Log Likelihood = 144,559; Chi-square = 42,938; p < 0,001

-2 Log Likelihood = 144,131; Chi-square = 45,902; p < 0,001

introductie tot de overlevings analyse56

-2 Log Likelihood = 144,131; Chi-square = 45,902; p < 0,001

Introductie tot de overlevings analyse
  • Model 3
    • p = 0.510: Wald-statistiek
    • LR-statistiek: maakt gebruik van -2 Log Likelihood
      • LR-interactie = -2 Log Likelihoodmodel 2 -(-2 Log Likelihoodmodel 3)

= 144,559 - 144,131 = 0,428 (chi-square, 1d.f.)

    • Wanneer twijfel: gebruik de LR-statistiek
introductie tot de overlevings analyse57
Introductie tot de overlevings analyse

Hazard ratio

  • Model 2
    • Punt-schatter voor het effect van behandeling, geadjusteerd voor log WBC
      • Coëfficiënt
      • Exp. Coëfficiënt = Hazard ratio (HR)
    • Test voor significantie
      • Wald-statistiek
      • LR-statistiek
    • 95% betrouwbaarheids interval (confidence-interval, CI)
      • Gebaseerd op beta +/- 1.96 SE
      • Gebaseerd op programma output

-2 Log Likelihood = 144,559; Chi-square = 42,938; p < 0,001

introductie tot de overlevings analyse58
Introductie tot de overlevings analyse
  • Model 1
    • Ruw model: houdt geen rekening met covariaten (verstorende variabelen, effectmodificatoren)
    • Laat toe de verstoring door log WBC te evalueren
      • model 1: HR = 4,523
      • model 2: HR = 3,648
    • Verstoring: ruwe en geadjusteerde HR’s zijn betekenisvol verschillend
      • # significant
    • Indien geen verstoring: voorkeur voor het meest precieze model

-2 Log Likelihood = 172,759; Chi-square = 15,931; p < 0,001

introductie tot de overlevings analyse59
Introductie tot de overlevings analyse
  • Geadjusteerde overlevingscurven
    • op basis van het gefitte Cox-model
    • zijn vergelijkbaar met K-M curven
introductie tot de overlevings analyse60
Introductie tot de overlevings analyse
  • Populariteit COX
    • Cox-model: ‘robuust’
      • benadering van het correcte parametrisch model (Weibull, exponentieel)
      • veilige keuze
    • Hazard functie is het product van de ‘baseline’ hazard waarbij t en een exponentiele uitdrukking met de X’en zonder t in voorkomen
    • Hazards zijn altijd non-negatief
    • Zelfs wanneer h0(t) niet gespecifieerd is, kunnen we de beta’s schatten (cfr. alfa in case-control studies)
    • h(t,X) en S(t,X) kunnen voor een Cox model geschat worden met een minimum aantal aannames
introductie tot de overlevings analyse61
Introductie tot de overlevings analyse
  • Toepassingen
    • Overlevingstijd
    • Tijd tot herval
    • Tijd tot werkhervatting
    • Dosis respons