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Neurobioquímica de la acetil colina y catecolaminas

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  1. UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS (Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA) FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE POST GRADO Neurobioquímica de la acetil colina y catecolaminas Mg Inés Arnao Salas Maestría en Neurociencias 2009

  2. Aceticolina

  3. Acetil colina • NT del SNP y SNC • Regulación de la activación cortical, el paso de sueño a vigilia, y procesos de memoria y asociación. • 5 a 10% de sinapsis en el SNC son de tipo colinérgico. • Presenta receptores ionotrópicos y metabotrópicos • Alteraciones de la transmisión colinérgica ha sido asociada a enfermedades como Parkinson, Alzheimer

  4. Cómo se sintetiza? CAT: colina acil transferasa CH3-CO-O-CH2-CH2-N+-(CH3)3

  5. Almacenamiento de acetil colina • Vesículas con proteína transportadora que usa gradiente de H+. • 90% vesículas que contienen NT se unen a través de sinapsinas I y II al citoesqueleto. • Las sinapsinas-P mediante PK I y II dep de Ca+2 y PK-AMPc debilitan su unión al citoesqueleto, facilitando su transporte para la exocitosis. • La sinaptotagmina es una proteína sensora de Ca+2 que termina la fusión de la vesícula a la membrana presináptica

  6. Metabolismo de la acetilcolina

  7. Cómo se hidroliza?

  8. ACE Asociada a la sinapsis colinérgicas Eritrocitos Específica para Acetil colina y esteres de colina BuCE (pseudocolinesterasa) Plasmática Menor especificidad por sustratos que ACE (acetil colina, esteres de colina, procaína, succinil colina) Colinesterasas

  9. Metabolismo de la acetilcolina Síntesis de acetilcolina empaquetado Almacenamiento Axón pre-sináptico Recaptación Vaciamiento Hendidura sináptica Acetilcolinesterasa

  10. ACh ACh ACh Tipos de receptores Muscarínicos: Amanita muscaria (muscarina) ganglios parasimpáticos ganglios simpáticos médula adrenal Nicotínicos: Nicotiana tabacum (nicotina) ACh ACh unión neuromuscular

  11. Receptor nicotínico de acetil colina • Constan de 5 subunidades, Consiste en alfa2 (P y glicosilada), beta, gamma y delta. • Cada una de ellas forma 4 hélices transmembrana. • La segunda de cada una participa en el poro central. • En la placa motora terminal la disposición es αβγαδ.

  12. Estructura de los receptores nicotínicos

  13. Receptores nicotínicos de la aceticolina • La Ach se une a las subunidades α y abre los poros (1-2 ms). • Hay 3 residuos con carga – dispuestas en forma de anillo (especificidad iónica del receptor). • La unión NT-R dilata los poros. • La Ach se disocia con rapidez y es inactivada.

  14. Receptor nicotínico

  15. Estructura de receptores de nicotínicos de acetil colina

  16. Receptores muscarínicos de la acetil colina • Son metabotrópicos. • Su nombre proviene del alcaloide muscarina el que no es degradado (excitación más duradera de la musculatura). • Influyen en la concentración de AMPc de las células post-sinápticas.

  17. Receptor muscarínico de acetil colina

  18. Receptores muscarínicos

  19. Consecuencias de la activación muscarínica

  20. Señalización por AMPc

  21. Señalización por IP3 y DAG

  22. Receptores como dianas farmacológicas • El bloqueo de gen que codifica la subunidad α4 de receptores nicotínicos  capacidad antinociceptiva reducida. • Esto confirma la potencialidad de los receptores nicotínicos que contienen esta subunidad como posibles dianas farmacológicas en el tratamiento del dolor. • Receptor nicotínico α4β2 tiene mayor sensibilidad a los anestésicos generales volátiles, que el receptor GABA.

  23. Catecolaminas

  24. Dopamina • De entre todas las catecolaminas, el 50% corresponde a la dopamina • Controla funciones: emocionales, cognitivas y motoras. • Precursor metabólico inmediato de la Adrenalina y nor adrenalina • Se han identificado 7 tipos de receptores metabotrópicos: D1, D2, D3, D4, D5, D6, y D7.

  25. Precursores de síntesis de catecolaminas dihidrobiopterina + NADH = tetrahidrobiopterina + NAD

  26. Síntesis de dopamina

  27. La sinapsis dopaminérgica • La dopamina (DA) se sintetiza a partir de la tirosina: • La tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); • La DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2). • La DA puede almacenarse (3) para de allí liberarse (4). • Una vez liberado el NT puede ocupar receptores postsinápticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). • Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa mitocondrial (8).

  28. El término de la fase de estimulación termina por recaptura por un transportador de dopamina (70%) y por acción de la MAO-B (30%) • El transportador es una proteína que actúa acoplada a gradiente de concentración de Na+ y Cl- (electrogénico). • Cocaína es un bloqueador de la recaptura presináptica. • Los inhibidores de la bomba tienen acción antidepresiva.

  29. Metabolismo de la dopamina - (-) cocaína

  30. Dopamina: activa o inhibe?

  31. Catecolaminas Estas hormonas incrementan la frecuencia y la fuerza del latido cardíaco, la presión sanguínea, la respiración y dilatan las vías respiratorias. También incrementan la concentración de glucosa en el torrente sanguíneo

  32. Nor adrenalina y adrenalina • NA: Neurotransmisor, neuromodulador y hormona. • Es el NT de las fibras post-ganglionares del sistema nervioso simpático • Su principal acción es neuromoduladora. Se ha implicado esta sustancia en la vigilia y en los estados de activación, en la autoestimulación intracraneal y en el aprendizaje y la memoria. • A: Este neurotransmisor se encuentra distribuido por todo el organismo. En el SNC lo encontramos en el Hipotálamo, Tálamo, sustancia gris periacueductal, médula espinal.

  33. Síntesis de catecolaminas + * corticoesteroides La dopamina-b-hidroxilasa contiene Ca2+, los quelatos de cobre tales como el dietilditiocarbonato son potentes inhibidores de la DBH. La feniletanolamina N-metiltransferasa ( PNMT) , donador de metilos : SAM Reacciones DBH y PNMT en vesículas de almacenamiento.

  34. Síntesis de NA y A • La dopamina ingresa a las vesículas de almacenamiento mediante una bomba de H+ y ATP. • Recaptación es de amplia especificidad, compiten con triptamina, tiraminas y anfetaminas. • Reserpina es un inhibidor específico e irreversible de la bomba de aminas vesicular. • Se almacenan conjugadas a una proteína ácida: cromogranina y se disocia por el ATP

  35. Receptor B adrenergico

  36. Receptor adrenérgico Proteína G Ejs. efectores 1 Gs Adenilato Ciclasa Canales de Ca++ L 2 Gs Adenilato Ciclasa 3 Gs Adenilato Ciclasa 1A,1B, 1D Gq Gq Gq, Gi/Go Gq Fosfolipasa C Fosfolipasa D Fosfolipasa A2 ¿ ? Canales de Ca++ 2A,2B, 2C Gi 1, 2, 3 Gi (subunidades ) ¿Gi/Go? Adenilato Ciclasa Canales de K+ Canales de Ca++ L y N PLC, PLA2 CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES NOR-ADRENERGICOS Isoproterenol > adrenalina >,= noradrenalina ---- receptores Beta Adrenalina >,= noradrenalina >> isoproterenol --- receptores Alfa 2dos Mensajeros AMPc AMPc AMPc AMPc IP3, DAG AP ? AMPc

  37. Degradación de las catecolaminas • En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la noradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC). • Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el líquido cefalorraquídeo u orina para tener un índice de actividad catecolaminérgica. • Los IMAO, son antidepresivos.

  38. Monoamino oxidasas • Catalizan la oxidación de monoaminas. • Se encuentran unidas a la membrana externa de la mitocondrias • En humanos hay 2 tipos de MAO: A y B • Grupo prostético: FAD • Serotonina NA y A degradadas principalmente por MAO-A • MAO-A y MAO-B degradan la dopamina

  39. biopsicologia.net -------Degradación-------- Síntesis

  40. Patología • Disminuye en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; aumenta en la enfermedad de Huntington y esquizofrenia (aumento de receptores D2 e incremento de HVA en LCR cuando están presentes los síntomas psicóticos positivos).

  41. Gracias por su atención

  42. Fármacos con acción sobre el sistema colinérgico. Agonistas muscarínicos. Acetilcolina, muscarina, carbacol, metacolina, betanecl, policarpina, arecolina, axotremorina. Agonistas nicotínicos. Acetilcolina, nicotina, arecolina, tetrametilamonio, feniltrimetilamonio, dimetlfenilpiperacina, suberildicolina. Antagonistas muscarínicos. Atropina, escopolamina, benzotropina, bromuro de quinuclidlio, pirencepina, telencepina. Antagonistas nicotínicos. d-tubocurarina, succinilcolina, decametonio, galanina, pempidina, mecamilamina, hexametoni, α-bungarotoxina. Liberador de acetilcolina. Veneno de la araña viuda negra. Inhibidor de la liberación. Toxina botulínica. Ligados irreversibles. α-bungarotoxina, quinuclidilbencilato. Inhibidor del transportador. Hemicolinio-3. Inhibidor de la síntesis. 4-Naftilinilpiridina. Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Diisopropilfosfofluoridato, neostigmina, fisostigmina, insecticidas organofosforados. Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)