第二十二章

1. 第二十二章 抗高血压药

2. 成人安静时血压经常高于18.6 kPa (140mmHg)／12.6kPa(90mmHg) 原发性90% 继发性10% 危害: 心、脑、肾的损害, 如脑卒中, 心肌梗塞, 心衰, 肾衰, 冠心病,

3. 第一节 抗高血压药的分类 • 主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物 可乐定，莫索尼定， α-甲基多巴； • 神经节阻断药：如美加明，咪噻芬 • 影响肾上腺素能神经递质的药物如利舍平，胍乙啶 • 肾上腺素能受体阻断药：哌唑嗪α1 ，特拉唑嗪α1 ；普萘洛尔β；拉贝洛尔α、β。 • 血管扩张药：如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠 • 钙拮抗药：如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等。 • 利尿药，如氢氯噻嗪等。 • 影响肾素-血管紧张素系统的药物，如卡托普利、依那普利、赖诺普利等。

5. 第二节 常用抗高血压药 一、作用于中枢神经系统的药物 可乐定 clonidine (可乐宁、氯压定)

6. 一、作用于中枢神经系统的药物 可乐定的降压作用中等偏强，口服给药后，可降低外周血管阻力，减少心输出量而使血压下降，并伴有心率减慢。静脉给药时，先出现短暂的血压升高，这是药物激动外周血管α1受体所致（选择性α2 ＞ α1 ），继而出现持久的血压下降，是可乐定激动中枢突触后膜α2受体所致。此外，可乐定还可抑制胃肠道蠕动和分泌，因此适用于高血压兼患溃疡病患者 第二节 常用抗高血压药 可乐定 clonidine (可乐宁、氯压定) [作用] α2受体激动剂， 降压作用中等偏强 • 激动中枢抑制性神经元上的α2受体，导致外周交感神经功能降低，心率减慢，血管舒张，血压下降。 • 激动外周交感神经突触前膜的α2受体，通过负反馈机制，使交感神经末梢释放 NA 减少而降压。 • 激动中枢兰斑核中的α2受体，抑制神经细胞放电，具有中枢镇静作用。 • 激动脑干红核区咪唑啉受体，抑制 NA释放而发挥降压作用。

7. [临床应用] 适用于中度高血压，长期单独应用，由于水钠潴留而出现耐药现象，与利尿剂合用能增强降压效果。对伴有溃疡病的高血压患者更为适宜。 [不良反应] • 口干、嗜睡、乏力等中枢镇静作用 • 偶见体位性低血压。 • 停药综合征 部分患者，可能与短暂的交感神经功能亢进有关，表现为焦虑不安、出汗、震颤、头疼、心悸和血压骤升，恢复给药或用 α受体阻断药可取消 禁用于抑郁病人

8. 莫索尼定 • 特点：对咪唑啉受体亲和力高 • α-甲基多巴（ α-methyldopa） • 在脑内转化为α-甲基去甲肾上腺素，激动α2受体，减低外周交感神经功能降低。 • 减少肾素的释放，也有利于其降压作用。 • 作用较温和持久。用于中度高血压。因对肾血流、肾小球滤过率影响不大，适用于肾性高血压或伴有肾功能不良的高血压患者。

9. 二、神经节阻断药 美加明( mecamylunine) 咪噻芬 ( trimethaphan camphorsulfonate) 强大的降压作用；副交感神经节也被阻断，引起广泛而严重的不良反应。加之又易引起耐受性。仅用于其他药物无效的重度高血压或“高血压危象”的迅速降压。

10. 三、影响肾上腺素能神经递质药 利血平停药后，囊泡内递质的恢复需要一定的时间，故其降压作用持续较久。利舍平降压时伴有心率减慢，阿托品可对抗之，但不影响降压作用。 利舍平（reserpine，利血平) [药理作用] 1.降压作用：缓慢、温和而持久。口服用药 l周才起效，2～3周作用达高峰，停药后尚能持续3～4周。静注l h后出现降压作用。 2. 利舍平尚有镇静、安定及抗精神病作用，与氯丙嗪相似而作用较弱。

11. [作用原理] 耗竭递质 与囊泡膜上的胺泵(依赖于 Mg2+-ATP的胺类主动转运系统)结合，抑制胺类递质的再摄取而被胞浆内的单胺氧化酶( MAO)所破坏。多巴胺亦不能进入囊泡，使 NA合成（原料）减少， 加快囊泡内递质的耗竭。 [临床应用] （1）利舍平降压作用弱，主要用于治疗轻、中度高血压，常与利尿药和肼苯哒嗪合用，可以提高疗效，减少不良反应。 （2）对燥狂型精神病有一定效果，但因用量大，易出现抑郁及锥体外系症状，现已不用。

12. [不良反应] 一般较轻。常见的有： ①　中枢抑制：镇静、嗜睡、乏力、 震颤麻痹，严重者可出现抑郁症，应立即停药。有抑郁病史者禁用。 ②　副交感神经占优势的表现：常见鼻塞、心率减慢、胃酸分泌过多、胃肠运动增加及腹泻等，溃疡病患者应慎用或禁用。

13. 胍乙啶（guanethidine） [作用机制] • 膜稳定作用　被交感神经末梢摄取，浓集于突触前膜，阻止递质释放； • 耗竭递质　抑制胺泵功能，阻止递质再摄取 • 大量静注引起的短暂升压作用是胍乙啶被大量摄入囊泡，将 NA排挤释放之故。

14. [作用与用途] 降压作用强而持久，服后24h起效，2～3天作用达高峰，停药后作用持续 l ～2周。降压时易引起水钠潴留，出现耐受性，与利尿剂合用可部分纠正。大量静注胍乙啶时，先引起短暂的血压上升，随后出现持久的血压下降。 临床上主要用于治疗重度高血压。 [不良反应] • 常见眩晕、乏力、 呕吐、腹泻、心动过缓，射精困难等，是副交感神经占优势的表现。 • 最严重者为体位性低血压，40%。 • 禁用于心、脑、肾供血不足的患者及嗜铬细胞瘤病人。

15. （一）α1受体阻断药 哌唑嗪（prazosin， 脉宁平 ） 四、肾上腺素能受体阻断药

16. （一）α1受体阻断药 哌唑嗪（prazosin， 脉宁平 ） 四、肾上腺素能受体阻断药 [药理作用] • 降压作用中等偏强　　 • 阻断外周血管突触后膜的α1受体， • 对突触前膜的 α2受体不增加递质释放，不引起心率加快，不影响肾血流量、肾小球滤过率和肾素活性。 [临床应用] （1）中度高血压及并发肾功能障碍患者。 （2）CHF：舒张血管，减轻心脏负荷，改善泵血功能。 一般为眩晕、疲乏、口干、鼻塞等。部分病人首次用药后可出现体位性低血压、心悸、晕厥等，称为“首剂效应” [不良反应] 首剂效应 同类药物还有特拉唑嗪（terazosin）、多沙唑嗪( doxagosin)，曲马唑嗪( trimagosin)等。

17. 普萘洛尔（ propranolol） （二） β受体阻断药 普萘洛尔：口服给药起效慢，用药2～3周始出现降压作用，收缩压、舒张压均降低。静注给药可使心率减慢，心输出量减少，血压略降或不变。这是反射性交感神经兴奋，外周血管阻力增加的结果。 [抗高血压作用及机理] ( l) 阻断心脏 β1受体，使心率减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，血压下降。 (2) 抑制肾脏β2受体，减少肾素分泌，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮( RAA)系统，导致血管张力降低，血容量减少，血压下降。 (3) 阻断交感神经末梢突触前膜β2受体，抑制其正反馈作用，减少NA释放。 (4) 阻断血管运动中枢β受体，抑制中枢兴奋性神经元，外周交感神经功能减弱而降压

18. [临床应用] • 用于轻、中度高血压，与利尿药或血管扩张药合用效果更明显。 • 对伴有心输出量及肾素活性偏高的患者或伴心绞痛、心律失常的高血压患者尤其适用。 • 临床剂量个体差异大，注意用药个体化。 • 长期用药者不可骤然停药，以避免停药综合征。 其他β受体阻断药美托洛尔、噻吗洛尔、 吲哚洛尔、纳多洛尔等也可用于高血压治疗。

19. （三） α、 β受体阻断剂 拉贝洛尔1abetolol(柳胺苄心定) • 阻断α1、β受体，β>α。 • 降压作用温和，适用于各型高血压。不良反应较轻，为神经和消化系统反应，一般不影响继续用药。

20. 五、血管扩张药 肼屈嗪 hydralazine(肼苯哒嗪，肼酞嗪) [药理作用] • 直接扩张小动脉平滑肌，对舒张压的作用强于收缩压。 • 扩张血管的机制可能是干预血管平滑肌细胞的 Ca 2+内流或胞内储存Ca 2+的释放。 • 对肾、脑血流量影响不大，但可反射性兴奋交感神经，引起心率加快，心输出量和心肌耗氧量增加，还可引起水钠潴留。这些作用既减弱其降压作用，又有诱发心绞痛和心力衰竭的危险。

21. [临床应用] • 中度高血压，与利尿药或 β受体阻断药合用可增强疗效，减少不良反应。 • [不良反应] • 较多，常见头痛、头晕、乏力、恶心、 呕吐、心悸和外周神经炎 • 代偿性水钠潴留 • 偶有药热和皮疹等过敏反应 • 红斑狼疮样综合征 长期用药

22. 硝普钠sodium nitroprusside (亚硝基铁氰化钠) [作用及用途] • 速效、强效、短效 • 直接松弛血管平滑肌 • 口服不吸收，需静脉滴注给药 • 主要用于高血压危象 • 呕吐、头痛、心悸、出汗等。长时、大量滴注可使血中硫氰化物蓄积，导致中毒，可引起谵妄、呼吸困难甚至惊厥致死。孕妇禁用，肝、肾功能不全及甲状腺功能低下者慎用。

23. 六、 钙拮抗剂 • 钙拮抗剂能够阻滞钙通道, 抑制细胞外Ca2+的跨膜内流, 降低血管平滑肌细胞内游离Ca2+而使血管平滑肌松弛。其抗高血压作用主要是由于扩张小动脉, 降低外周血管阻力所致。同时也减弱血管收缩物质如去甲肾上腺素及血管紧张素II的升压反应, 以及增加大血管的顺应性。

24. 六、 钙拮抗剂 硝苯地平nifedipine(硝苯吡啶、心痛定) • 通过抑制细胞外 Ca2+内流而引起降压作用。 • 其降压作用与剂量相关，不减少心输出量，不引起体位性低血压和水钠潴留。 • 对轻、中度高血压作用较明显，对正常血压则无明显影响。 • 伴有反射性心率加快，增加肾素活性。 • 与β受体阻断药或利尿药合用可增强降压效果，并减少不良反应。 氨氯地平 （amlodipine，洛活喜) 、非洛地平( felodipine) 、尼群地平( nitrendipine)、尼卡地平( nicardipine)、维拉帕米等。

25. 七、利尿药 临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主 氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide，双氢氯噻嗪) • 初期降压机制 排钠利尿 • 长期用药 细胞内低钙 • 可升高肾素活性，合用β受体阻断剂可避免 • 长期大量应用可引起低血钾、高血糖，并升高血脂。

26. 八、影响肾素-血管紧张素系统的药物 RAS:肾素、血管紧张素原、ACE、AT及其受体 循环RAS 对血流动力学起着重要调节作用; 局部RAS 则对局部血流、相应器官的功能和结构有着重要影响.

27. ACE作用： 转化ATI为ATII 降解缓激肽: BK:舒血管物质 刺激磷脂酶A2, 促进前列腺素PGs生成,

28. ATⅡ作用： • 作用于AII受体, 使阻力血管和容量血管强烈收缩, 血压升高; • 促使交感神经末梢释放递质, 增强交感神经的心血管活性; • 刺激肾上腺皮质球状带, 醛固酮合成和释放增加, 造成钠水潴留, 血容量增多, 血压升高.

29. 血管紧张素转化酶抑制剂 ( angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI) 降压机理 • 抑制血浆中ACE, 减少AII形成, 为初期降压有关; • 抑制组织中ACE使组织中AII合成减少, 在局部降低AII的作用; • 减少去甲肾上腺素能神经末梢释放NE，降低交感神经对心血管的作用, 该作用与ACEI长期降压效应有关;

30. 药物 卡托普利(captopril) 依那普利(enalapril) 赖诺普利(lisinopril) 西拉普利(cilazapril) 苯那普利(benazepril) 地拉普利(delapril）

31. [临床应用] 临床上最为常用、最为重要的抗高血压药物。 ① 降压作用与血浆肾素水平有密切关系，对血浆肾素活性高者降压效果更好。对严重高血压可与利尿剂、 β受体阻断药合用有协同作用。 ② 降压时不伴有反射性心率加快, 长期用药不引起脂质代谢紊乱和电解质紊乱, 在减少高血压病人的心脏与肾脏继发性病变方面优于其它降压药。 ③ 能够逆转血管肥厚和心脏功能异常, 具有明显的抗动脉粥样硬化作用, 改善高血压病人生活质量。 ④ 由于降低 A II和醛固酮水平，减轻心脏前、后负荷，有改善心功能的作用，可用于心衰的治疗。

32. [不良反应] 常见的有药热、皮疹和瘙痒，偶见味觉障碍，粒细胞减少和咳嗽。 血管紧张素受体拮抗剂 洛沙坦、缬沙坦 与AT1受体结合, 阻断ATII的血管收缩和醛固酮分泌等作用。

33. 第三节 抗高血压药物的应用原则 1. 根据病情选用药物： • 轻度早期高血压 • 控制体重，低盐低脂肪饮食 • 首选氢氯噻嗪，效果不佳时改用或加用普萘洛尔。 • 中度高血压，在上述用药基础上加用可乐定、哌唑嗪、肼屈嗪等，也可用卡托普利或硝苯地平。 • 重度高血压，在上述药物基础上改用或加用胍乙啶、米诺地尔等。 • 高血压危象及高血压脑病，宜用硝普钠、二氮嗪，也可用咪噻吩或强效利尿药呋塞米，但降压速度不宜过快。

34. 现有药物长期单独使用，常会引起耐受性，加大剂量又易致不良反应，为此，常将数种药物联合应用。可以提高疗效，减少用量和不良反应。联合用药时要注意各药的作用特点，现有药物长期单独使用，常会引起耐受性，加大剂量又易致不良反应，为此，常将数种药物联合应用。可以提高疗效，减少用量和不良反应。联合用药时要注意各药的作用特点， 2．联合用药 不宜将同类药物联合应用。 可乐定与α-甲基多巴都能使血容量增加，合用将导致降压作用减弱； 利舍平、胍乙啶都能使心率减慢，合用将导致心动过缓； 利尿药和可乐定合用则可纠正后者引起的水钠潴留。 常用的联合用药方案以“利尿药＋ β受体阻断药（或利舍平）＋血管扩张剂”的三联方式较好。

35. 3．根据合并症选用药物 • 伴有心悸或情绪激动者宜用利舍平或降压灵； • 合并心力衰竭者用利尿药、卡托普利、硝苯地平、哌唑嗪等，不宜用 β受体阻断药和胍乙啶； • 合并心绞痛者宜用硝苯地平、 β受体阻断药； • 合并肾功能不全者宜用卡托普利、硝苯地平、α-甲基多巴、肼屈嗪等； • 合并消化性溃疡者宜用可乐定，不用利舍平； • 伴有窦性心动过速者宜用普萘洛尔； • 合并精神抑郁者不宜用利舍平和 α-甲基多巴； • 合并支气管哮喘者不宜用 β受体阻断药； • 合并糖尿病或痛风者不宜用噻嗪类利尿药。

36. 4．注意剂量个体化 不同患者或同一患者在不同病程阶段对药物的反应性不同，所需剂量也不同。应根据“最好疗效，最小不良反应”的原则，为每一患者选用适宜的药物和剂量。 如普萘洛尔、胍乙啶、可乐定等降压药物个体差异很大。