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浆细胞病. 血液内科 薄兰君. 定义：指浆细胞或产生免疫球蛋白的 B 淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病，血清或尿中出现过量的单克隆免疫球蛋白或轻链或重链片段为其特征。. 本组疾病包括：（ 1 ）骨髓瘤（孤立性 、 多发性 、 髓外骨髓瘤 、 浆细胞性白血病）；（ 2 ）原发性巨球蛋白血症；（ 3 ）重链病（ γ 、 α 及 μ ）；（ 4 ）原发性淀粉样变性；（ 5 ）反应性单株免疫球蛋白增多症，可继发于慢性炎症，自体免疫性疾病和肿瘤；（ 6 ）意义未明的单克隆免疫球蛋白血症。后者除有 M 蛋白外并无临床表现。病情可能是良性的，也有个别多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。.
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浆细胞病 血液内科 薄兰君
定义：指浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病，血清或尿中出现过量的单克隆免疫球蛋白或轻链或重链片段为其特征。定义：指浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病，血清或尿中出现过量的单克隆免疫球蛋白或轻链或重链片段为其特征。
本组疾病包括：（1）骨髓瘤（孤立性、多发性、髓外骨髓瘤、浆细胞性白血病）；（2）原发性巨球蛋白血症；（3）重链病（γ、α及μ）；（4）原发性淀粉样变性；（5）反应性单株免疫球蛋白增多症，可继发于慢性炎症，自体免疫性疾病和肿瘤；（6）意义未明的单克隆免疫球蛋白血症。后者除有M蛋白外并无临床表现。病情可能是良性的，也有个别多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。本组疾病包括：（1）骨髓瘤（孤立性、多发性、髓外骨髓瘤、浆细胞性白血病）；（2）原发性巨球蛋白血症；（3）重链病（γ、α及μ）；（4）原发性淀粉样变性；（5）反应性单株免疫球蛋白增多症，可继发于慢性炎症，自体免疫性疾病和肿瘤；（6）意义未明的单克隆免疫球蛋白血症。后者除有M蛋白外并无临床表现。病情可能是良性的，也有个别多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。
病因和发病机制 • 病因尚不明确。目前认为骨髓瘤细胞起源于Ｂ记忆细胞或幼浆细胞。
多发性骨髓瘤的临床表现 无功能性免疫球蛋白免疫缺陷 单克隆蛋白 骨髓浸润 感染 淀粉样变性 高粘血症 贫血 肾功能衰竭 细胞因子释放 骨质破坏 高钙血症 骨痛 神经系统症状
一、骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏所引起的临床表现一、骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏所引起的临床表现 • （一）骨骼破坏：骨痛常为早期的主要症状，自发性骨折，少数病例仅有单个骨骼损害，称为孤立性骨髓瘤。 • （二）髓外侵润： 1 ．淋巴结及肾等受累器官肿大：临床发现肝大者约占40 % ，半数有脾大。 2 ．神经浸润：3 . 孤立性病变仅见于软组织者，如口腔及呼吸道等，称之为髓外骨髓瘤。 4 ．多发性骨髓瘤也可发展为浆细胞白血病
POEMS 综合征 ：多发性神经病变（P ）、器官肿大（O ）、内分泌病（E ）、单株免疫球蛋白血症（M ）和皮肤改变（S ）
二、血浆蛋白异常引起的临床表现 • （一）感染（二）高粘滞综合征 • （三）出血倾向 • （四）淀粉样变性和雷诺现象
三、肾功能损害 • 临床表现有蛋白尿、管型尿甚至急性肾衰竭，为仅次于感染的致死原因。
实验室和其他检查 一、血象 贫血可为首见征象，多数正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成钱串状，血沉显著增快。晚期有全血细胞减少，并可发现骨髓瘤细胞在血中大量出现，超过2.0×109/Ｌ 者称为浆细胞白血病。
二、骨髓 主要为浆细胞系异常增生（至少占有核细胞数的15％），并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一，成堆出现。
三、血液生化检查 （一）单克隆免疫球蛋白血症的检查 1、蛋白电泳 75％的患者血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的Ｍ蛋白
血清蛋白电泳（SPEP） 左：正常血清电泳结果；右：多发性骨髓瘤—其中的高峰是副蛋白峰
2、免疫电泳 可确定Ｍ蛋白的性质并对骨髓瘤进行分型2、免疫电泳 可确定Ｍ蛋白的性质并对骨髓瘤进行分型 3、血清免疫球蛋白定量测定 显示骨髓瘤患者单克隆免疫球蛋白增多的同时，正常免疫球蛋白减少
（二）血钙、磷测定 因骨质广泛破坏，出现高钙血症。晚期肾功能减退，血磷也增高。 （三）血清β２微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力 两者均高于正常。β２微球蛋白是由浆细胞分泌的，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性
（四）白细胞介素６ 血清ＩＬ-6和血清可溶性ＩＬ-6受体（ｓＩＬ-6Ｒ）反映疾病的严重程度 （四）白细胞介素６ 血清ＩＬ-6和血清可溶性ＩＬ-6受体（ｓＩＬ-6Ｒ）反映疾病的严重程度 （五）尿和肾功能检查 90％以上的患者有蛋白尿。血清尿素氮和肌酐可增高。约半数患者尿中出现本周蛋白
四、Ｘ线检查 可有三种Ｘ线表现： 1、早期为骨质疏松 2、典型病变为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害 3、病理性骨折
五、99ｍ锝-亚甲基二膦酸盐（ 99ｍTc-MDP）ｒ骨显像 可较Ｘ线提前3-6月发现骨病变
诊断与鉴别诊断 诊断多发性骨髓瘤的依据为： 1、骨髓中浆细胞>15％，且有形态异常 2、血清总有大量的Ｍ蛋白（IgG>35g/L, IgA>20g/L, IgM>15g/L, IgD>2g/L, IgE>2g/L）或本周蛋白>1ｇ/２４ｈ 3、溶骨性病变或广泛骨质疏松。
鉴别诊断 1、反映性浆细胞增多症：可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。浆细胞一般不超过15%且无形态异常
2、巨球蛋白血症：本病系骨髓中淋巴样浆细胞大量克隆性增生所致，Ｍ蛋白为IgM，无骨质破坏2、巨球蛋白血症：本病系骨髓中淋巴样浆细胞大量克隆性增生所致，Ｍ蛋白为IgM，无骨质破坏 3、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症：除有Ｍ蛋白外并无临床表现，即无骨骼病变，骨髓中浆细胞增多也不明显
4、反应性单克隆免疫球蛋白增多症 5、骨转移癌
分期标准 • Ⅰ期 符合下列4项 （1）血红蛋白>100g/L （2）血清钙正常 （3）X射线检查无异常发现 （4）M蛋白水平 IgG<50g/L IgA<30g/L 轻链型尿中轻链<4g/24h尿 Ⅱ期 既不符合Ⅰ期 又不达Ⅲ期者
分期标准 Ⅲ期 符合下述一项或一项以上者 （1）血红蛋白<85g/L （2）高钙血症 （3）进展性溶骨病变 （4）M蛋白水平 IgG>70g/L IgA>50g/L 轻链型尿中轻链>12g/24h尿
治疗 一、化学治疗 抗骨髓瘤化学治疗的疗效标准，以Ｍ蛋白减少７５％以上或尿中本周蛋白排出量减少90％以上（24小时尿本周蛋白排出量小于0.2ｇ），即认为治疗显著有效 初治疗病理可先选用ＭＰ方案。如果ＭＰ方案无效或缓解后又复发者，应作为难治性病例，可使用ＶＡＤ或Ｍ２方案
二、沙利度胺（反应停） 有抑制新生血管生长的作用，近年用来治疗多发性骨髓瘤取得了一定疗效
三、骨质破坏的治疗 二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用
五、蛋白酶体抑制剂硼替佐米的作用机理 1 26S蛋白酶体是一个大的蛋白复合体，降解泛素标记的蛋白。 2 硼替佐米可逆性抑制26S 蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。 3 抑制26S蛋白酶体的活性，阻止泛素标记蛋白的降解，影响多种细胞内信号级联反应。 4 非临床研究显示硼替佐米对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用。 SmPC, Janssen-Cilag 2004; Adams Drug Discov Today 2003;8:307–15
X X X 硼替佐米
第1天 万珂TM1.3 mg/m2 第4天 万珂TM1.3 mg/m2 第8天 万珂TM1.3 mg/m2 第11天 万珂TM1.3 mg/m2 重复疗程 10天 休息期 治疗方案 • 硼替佐米1.3 mg/m2静脉推注3－5秒钟 • 21天一疗程 • 第1、4、8、11天给药, 随后休息10天 (第12-21天) • 最多8个疗程 • 完全缓解患者，确认完全缓解后继续2个疗程 • 至少2疗程后出现疾病进展（PD）或最初4个疗程中疾病稳定（SD），允许加用地塞米松 • 治疗获益的患者可以进入延伸研究
结论 • 万珂对复发和难治多发性骨髓瘤有效 • 总有效率 New England Journal of Medicine, 193 可评估的病人 • 10% CR and near CR • 35% CR+PR+MR • 59% 疾病稳定或更好 • 中位缓解期: 12.7 个月 (8.2, NE)2 • 中位总生存: 17.0个月 (434, 643 d) • 毒性可控制 • Richardson et al. N Engl J Med. 2003;348:2609-2617. • Richardson et al. EHA 2004. NE = not estimable
硼替佐米治疗多少疗程？ • 在 研究中，确定完全缓解的患者在确定缓解后再接受2疗程硼替佐米治疗 • SUMMIT研究中，治疗有效未达完全缓解的患者共接受8疗程硼替佐米治疗 • 在正在进行的试验中，部分患者在接受了8疗程以上硼替佐米治疗后疗效维持或改善
预后 ＭＰ方案治疗可控制骨髓瘤的生长，使病程从6-12个月延长到3年左右。 蛋白酶体的抑制剂对复发和难治多发性骨髓瘤有效，延长生存期，改善生活质量。
