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FARMACI ANTIARITMICI

FARMACI ANTIARITMICI. Berne & Levy 1996. Indications for Treatment. One typically treats those arrhythmias that:. CO. - asynchronization (multifocal VT, VFib) - contractions too infrequent (bradycardia) - contractions too frequent (tachycardia).

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FARMACI ANTIARITMICI

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  1. FARMACI ANTIARITMICI

  2. Berne & Levy 1996 Indications for Treatment One typically treats those arrhythmias that: • CO - asynchronization (multifocal VT, VFib) - contractions too infrequent (bradycardia)- contractions too frequent (tachycardia) • Are likely to convert to a more serious arrhythmia • Cause vascular stasis - AFlutter  VTach - Sustained VT  VFib - AFib  thrombus  Cardioversion  embolus (Rx: anticoagulate for 2-3 weeks prior to DC cardioversion)

  3. Treatments for Arrhythmias • Electrical - DC Cardioversion (AFib, VT, VFib)- Implantable Cardioverter-Defibrillators (ICD) (VT, VFib)- Pacemaker (SAN Dx., AVN Block) • Carotid Sinus Massage - Rx. For PSVT (can also  vagal tone by: occular pressure, diving reflex, ValSalva, phenylephrine, edrophonium) • Catheter-mediated or surgical ablation -Rx. For AVN bypass tracts, WPW • Life style modification -  “Type A” behavior -  smoking, weight, hypertension, etc. • Drugs

  4. C SISTEMA CARDIOVASCOLARE

  5. C. SISTEMA CARDIOVASCOLARE • C01 TERAPIA CARDIACA • C01A Glicosidi Cardiaci • C01B Antiaritmici, Classe I e III • C01E Altri preparati cardiaci • C07 BETABLOCCANTI • C08 CALCIOANTAGONISTI - C08D Calcioantagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto

  6. Potenziale d’Azione +25 -100 Na+ in Ca++ in K+ out Na+out/ K+in Na+out/ K+in

  7. Potenziale d’Azione • Riposo: -60 -95 mV • Pompa Na-K ATPasi dipendente: 3Na est. vs 2 K in • Depolarizzazione al potenziale soglia: -40 -60 mV • Depolarizzazione rapida (fase 0): +10-20 mV • Apertura canali del Na (miocardio atriale e ventric.) • Apertura canali Ca (nodo SA ed AV) • Ripolarizzazione rapida (fase 1): 0 mV • Inattivazione canali del Na • Plateau (fase 2): 0 mV • Apertura canali del Ca / Contrazione cellulare • Ripolarizzazione (fase 3): -60 -95 mV • Inattivazione corrente in di ioni positivi • Apertura canali del K

  8. Arrhythmia • Heart condition where disturbances in • Pacemaker impulse formation • Impulse conduction • Combination of the two Results in rate and/or timing of contraction of heart muscle that is insufficient to maintain normal cardiac output (CO) To understand how antiarrhythmic drugs work, need to understand electrophysiology of normal contraction of heart

  9. Normal heartbeat and atrial arrhythmia Normal rhythm Atrial arrhythmia AV septum

  10. Ventricular Arrhythmia • Ventricular arrhythmias are common in most people and are usually not a problem but… • VA’s are most common cause of sudden death • Majority of sudden death occurs in people with neither a previously known heart disease nor history of VA’s • Medications which decrease incidence of VA’s do not decrease (and may increase) the risk of sudden death treatment may be worse then the disease!

  11. Contraction of ventricles Repolarization of ventricles Contraction of atria

  12. Differences between nonpacemaker and pacemaker cell action potentials • PCs - Slow, continuous depolarization during rest • Continuously moves potential towards threshold for a new action potential (called a phase 4 depolarization)

  13. Mechanisms of Cardiac Arrhythmias • Result from disorders of impulse formation, conduction, or both • Causes of arrhythmias • Cardiac ischemia • Excessive discharge or sensitivity to autonomic transmitters • Exposure to toxic substances • Genetic (channelopathies) • Unknown etiology

  14. Disorders of impulse formation • No signal from the pacemaker site • Development of an ectopic pacemaker • May arise from conduction cells (most are capable of spontaneous activity) • Usually under control of SA node  if it slows down too much conduction cells could become dominant • Often a result of other injury (ischemia, hypoxia) • Development of oscillatory afterdepolariztions • Can initiate spontaneous activity in nonpacemaker tissue • May be result of drugs (digitalis, norepinephrine) used to treat other cardiopathologies

  15. Disorders of impulse conduction • May result in • Bradycardia (if have AV block) • Tachycardia (if reentrant circuit occurs) Reentrant circuit

  16. Aritmie cardiache e canalopatie (channelopathies) Circulation. 2007;116:2325-2345

  17. Sindrome di Brugada • E’ una patologia che può provocare sincopi e morte cardiaca improvvisa in soggetti di giovane età (tipicamente tra la terza e quarta decade di vita), • Quadro elettrocardiografico: di sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre associato a blocco di branca destra • modalità di trasmissione di tipo autosomico dominante. • nel 1998 mutazioni sul gene SCN5A, sono state dimostrate in alcune famiglie con SB. Al contrario di quanto accade per le mutazioni di SCN5A che causano LQT3, esse portano ad una perdita parziale o totale di funzione del canale, e quindi ad una riduzione della corrente del sodio.

  18. Meccanismi D’Azione Degli Antiaritmici • Aumentato automatismo • Riduzione frequenza di scarica focus ectopico • Rallentamento depolarizzazione diastolica • Innalzamento potenziale di soglia • Aumento depolarizzazione a riposo • Aritmie da rientro • Eliminazione blocco unidirezionale • Aumento velocità di conduzione • Miglioramento / omogeneizzazione velocità di cond. • Creazione blocco bidirezionale • Rallentamento velocità di conduzione • Allungamento periodo refrattario

  19. Classificazione dei Farmaci Antiaritmici (I) • Classe I: Bloccanti canale del Na • Classe IA: • Riduzione Vmax ed aumento durata PdA (chinidina, procainamide, diisopiramide) • Classe IB: • Vmax invariata e riduzione durata PdA (lidocaina, mexiletina, tocainide, moricizina) • Classe IC: • Moderata riduzione Vmax, marcato rallentamento velocità di conduzione, allungamento del periodo refrattario (flecainide, propafenone)

  20. Classificazione dei Farmaci Antiaritmici (II) • Classe II: Beta Bloccanti (propranololo, metoprololo, atenololo...) • Classe III: Bloccanti del canale del K con rallentamento della ripolarizzazione (amiodarone, bretilio, dofetilide, ibutilide, sotalolo*) • Classe IV: Calcioantagonisti (verapamile, diltiazem)

  21. Effetto proaritmico • Aggravamento aritmia preesistente • Induzione di nuova aritmia • Modifica caratteristiche circuito di rientro • Aumento della disomogeneità tra diverse aree di miocardio • Induzione di postdepolarizzazioni

  22. Chinidina (I) • Effetti elettrofisiologici diretti • Rallentamento fase 0 (depolarizzazione rapida) • Allungamento PdA • Allungamento Periodo Refrattario • Lieve eff. inotropo negativo • Effetti neurovegetativi • Vagolitica:  freq. cardiaca/  vel conduz AV • Alfa bloccante: vasodilatazione /  att. simpatica riflessa /  freq. cardiaca/  vel conduz AV • Modificazioni ECGrafiche • Frequenza sinusale / conduz. AV : = • Durata QRSe QT: 

  23. Chinidina (II) • Forme farmaceutiche • Solfato, poligalatturonato, cloridrato, gluconato • Dosi: • Chinidina solfato: 300-600 mg ogni 6 ore • Steady state in 24-48 ore • Indicazioni: • Tachiaritmie sopraventricolari e ventricolari • Cardioversione FA • Associazione con dig, betablocc, verapamile ! • Profilassi recidive di FA •  mortalità vs placebo! (2.9 vs 0.8%: 12/413 vs 3/387 pazienti) (Coplan et al. Circ.1990)

  24. Chinidina (III) • Effetti collaterali • Causa di sospensione terapia nel 30% dei casi • Gastroenterici • SNC (cefalea, acufeni, parestesie, confusione...) (cinconismo) • Ematologici (trombocitopenia, anemia emolitica) • Cardiaci • Bradicardia / disturbi conduzione AV • Tachiaritmie (0.5-2% dei casi) • Torsioni di punta / T.V. / F.V.

  25. Altri antiaritmici della classe IA • Procainamide • Rispetto alla chinidina: • Simili effetti (inclusi quelli proaritmici) • Minore durata d’azione (circa 4 ore) • Diisopiramide • Rispetto alla chinidina: • >>> Effetto inotropo negativo • >>> Effetto vagolitico (possibilità di secchezza fauci, ritenzione urinaria, stipsi, glaucoma...) • Utilizzato nella cardiomiopatia ipertrofica

  26. Lidocaina (I) • Effetti elettrofisiologici diretti • assenti sulla fase 0 (depolarizzazione rapida) • PdA •  Periodo Refrattario •  Periodo Refrattario Relativo (PReff/PdA) • Nessun effetto inotropo negativo • Effetti ECGrafici e neurovegetativi • assenti •  Attività bloccante dei canali Na in presenza di acidosi, tachicardia, depolarizzazione, > K extr, ischemia • Omogeneizzazione caratteristiche elettrofisiologiche aree ischemiche e non

  27. Lidocaina (II) • Metabolismo • Epatico • Via di somministrazione e posologia • e.v. • bolo di 1-2 mg/kg (circa 100 mg) ripetibile • infusione a 1-4 mg/min • Indicazioni • Tachiaritmie soprattutto dell’IMA • Effetti collaterali • SNC: vertigini, parestesie, confusione, convulsioni, coma

  28. Mexiletina (e tocainide) • Effetti elettrofisiologici diretti • Simili alla lidocaina • Possibilità di somministrazione anche orale • Indicazioni • Tachiaritmie ventricolari • Efficacia scarsa ( 5-50% per os) • Possibilità d’associazione con farmaci delle classi I e III • Effetti collaterali • SNC: simili alla lidocaina • Gastroenterici: pirosi, nausea, vomito... • Proaritmico (tocainide)

  29. Propafenone e flecainide • Effetti elettrofisiologici e miocardici •  velocità depolarizzazione rapida (fase 0) • () durata Potenziale d’Azione •  Periodo refrattario effettivo •  Velocità di conduzione •  Contrattilità miocardica • Lieve attività betabloccante e calcioantagonista • Modificazioni ECGrafiche •  = Frequenza sinusale •  intervallo PR (conduzione AV) •  durata QRS e QT

  30. Propafenone e flecainide (II) • Indicazioni • Trattamento acuto e cronico • Aritmie ipercinetiche sopra- e ventricolari • Cardioversione della fibrillazione atriale (associazione con digitale...) • Profilassi recidiva di FA • Posologia (propafenone) • orale: 150-300 mg x 3/die • e.v.: 0.5-2 mg/kg in 3-5 min+infusione a 1-2 mg/min • Effetti indesiderati • Bradicardia, blocchi AV, blocchi di branca • Effetto proaritmico • Insufficienza cardiaca

  31. CAST Trial: Metodi • Presupposti • La frequenza e complessità dell’extrasistolia ventricolare è predittiva della mortalità nel postinfarto • Ipotesi • La soppressione delle aritmie ventricolari con la terapia antiaritmica determina una miglior prognosi • Casistica • 2372 infartuati (6 giorni-2 anni) con extrasistolia ventricolare frequente (> 6 BPV/ora) e riduzione lieve-moderata della funzione VSinx (FE < 40-50%) • Protocollo • Somministrazione in doppio cieco di placebo o dell’antiaritmico dimostratosi preliminarmente efficace nel sopprimere l’aritmia (> 80% riduzione BPV)

  32. CAST Trial: Risultati • Incidenza di morte aritmica ed arresto cardiaco a 10 mesi • Significativamente maggiore nei pazienti trattati con flecainide/encainide vs placebo: 4.5 vs 1.2 % • Mortalità totale • Significativamente aumentata nei pazienti trattati con flecainide/encainide vs placebo: 7.7 vs 3 % • Implicazioni: • Anche se ben tollerata acutamente, la terapia antiaritmica può determinare una > mortalità • Possibile effetto sinergico con l’ischemia nella creazione di circuiti di rientro • Non indicazione al trattamento delle tachiaritmie ventricolari asintomatiche

  33. Arrhythmogenic Mechanisms of Sympathetic Activation • Direct • Abnormal electrophysiology • Increased automaticity • Triggered activity (delayed afterdepolarizations) • Reentrant circuits • Nonuniform effects on conductivity and repolarizations • Increased sensitivity to arrhythmogenic mechanisms • Ischemia / infarction • Electrolyte disturbances (e.g. hypokaliemia) • Drugs (digitalis, diuretics, antiarrhythmics) • Indirect • Acute coronary syndromes • LV dilatation and remodeling • Electrolyte abnormalities

  34. Beta bloccanti • Effetti elettrofisiologici e miocardici • = () Velocità depolarizzazione e durata PdA •  durata periodo refrattario •  contrattilità • Effetti ECGrafici •  Frequenza sinusale • () durata PR • = durata QRS • () durata QT • Effetti indiretti, dipendenti dall’attivazione adrenergica • Indicazioni: • Tachiaritmie sopra- e ventricolari soprattutto da iperattività adrenergica (QT lungo, PVM); Postinfarto

  35. Effects of Beta Blockers on the Mortality of Postinfarction Patients: Metanalysis of 27 Controlled Trials (>27,000 patients) OVERALL Mode of death Sudden Non sudden Non fatal reinfarction Type of beta blocker Without ISA With ISA Non selective Selective 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 Odds ratio (active:control) (Yusuf et al. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335)

  36. Effects of Beta Blocking Agents on the Incidence of Sudden Death in Postinfarction Patients Propranolol BHAT Atenolol ISIS-1 n.s. Timolol Norwegian <.0001 Metoprolol Metanalysis <.0001 15 No CHF CHF n.s. <.05 10 Sudden death (% patients) 5 0 -4% -41% -12% -47% -45% Placebo Beta1 selective Non-selective (modified from Eichorn & Bristow, AJC 79:794;1997)

  37. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II) 1 Bisoprolol 0,8 Survival Placebo ò34% all cause death (95% CI: 0.54-0.81; P<0.0001) ò44% sudden death (95% CI: 0.39-0.80; P<0.0011) 0,6 0 0 200 400 600 800 Time after inclusion (days) (CIBIS II, Lancet 1999;353:9)

  38. Sotalolo (I) • Azione beta bloccante (L-sotalolo) + azione tipo antiaritmico tipo III (L- e D-sotalolo) • Effetti elettrofisiologici e miocardici • = () Velocità depolarizzazione •  durata PdA •  durata periodo refrattario •  contrattilità • Effetti ECGrafici •  Frequenza sinusale • () durata PR •  durata QRS •  durata QT

  39. Sotalolo (II) • Indicazioni • Trattamento acuto e cronico • Aritmie ipercinetiche sopra- e ventricolari • Profilassi recidiva di FA • Profilassi delle AIV maligne (efficace nel 25-40%pz) • Posologia • orale: 120-320 mg/die suddivisi in 2-3 somministraz. • Effetti indesiderati • Bradicardia, blocchi AV, blocchi di branca • Effetto proaritmico • Insufficienza cardiaca • Effetti indesiderati dei beta bloccanti

  40. Effetti del d-Sotalolo sulla Mortalità in Pazienti con Disfunzione Vsinx Postinfartuale (Survival With ORal D-sotalolTrial) (waldo et al., Lancet 1996; 348:7) 1 0,98 Placebo 0,96 0,94 D-Sotalolo Proportion event free 0,92 0,90 Relative risk=1.65 95% CI= 1.15-2.36 p= 0.006 0,88 0,86 0 60 120 180 240 300 Time from randomization (days)

  41. Amiodarone (I) • Antiaritmico tipo III + bloccante fase 0, alfa e beta bloccante, calcioantagonista ed inibizione T3 T4 • Effetti elettrofisiologici e miocardici • = () Velocità depolarizzazione •  durata PdA •  durata periodo refrattario •  velocità conduzione • Effetti ECGrafici •  Frequenza sinusale, () durata PR •  durata QRS,  durata QT • Effetti emodinamici • Debole azione inotropa negativa • Lieve azione vasodilatatrice sistemica

  42. Amiodarone: Farmacocinetica • Biodisponibilità: 40-70% • Inizio comparsa degli effetti di tipo beta bloccante a 5-10 gg efficacia antiaritmica a 5-6 settimane dall’inizio terapia • Metabolismo epatico / Metabolita attivo: desetilamiodarone • Accumulo in polmoni, fegato, tess. adiposo, cute, cornea... • Concentrazione miocardica = 10-50 volte quella plasmatica senza rapporti precisi tra di loro • Eliminazione in due fasi: • 50% del farmaco eliminato dai tessuti meglio perfusi entro 5-10 gg dalla sospensione • 25-120 gg. dagli altri tessuti

  43. Amiodarone: posologia e modalità di somministrazione • Per via orale • 1a settimana: 400 mg x 3/die • 2a settimana: 400 mg x 2/die • 3-4a settimana: 200 mg x 2-3/die • Successivamente: minima dose efficace: 200-400 mg/die / possibile intervallo di 1-2 giorni • Controlli ogni 1-3 gg. dell’ECG nelle prime settimane /(ospedalizzazione) • In assenza di carico: steady state in 256 gg! • Per via e.v. • 2.5-10 mg/kg in 20-30 min + infusione continua

  44. Amiodarone: indicazioni • Tutte le tachiaritmie sopra- e ventricolari • Cardioversione e profilassi delle recidive • Prevenzione della morte improvvisa (effetto antifibrillatorio) • Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva • Postinfarto (pz. non beta bloccati) • (Insufficienza cardiaca) • Cardiomiopatia dilatativa idiopatica (?)

  45. Amiodarone: Effetti collaterali • Dose dipendenti (n.s. vs placebo a 300 mg/die) • Fibrosi polmonare (rara con < 300 mg/die) • Epatopatia (> enzimi epatici; cirrosi epatica rara) • Cutanei (fotosensibilizzazione, colorazione bluastra) • Microdepositi corneali • Ipertiroidismo (1-2%) ipotiroidismo (2-4%) • Disturbi gastroenterici • Bradiaritmie • Tachiaritmie (eff. proaritmico raro)

  46. GESICA TrialGrupo de Estudio de la Sobrevida en lnsuficiencia Cardiaca en Argentina 100 • 516 pz. con IC randomizzati ad amiodarone (300 mg/die) o terapia standard • Pz in classe IV: 31% • IC non ischemica : 60% • Con amiodarone, riduzione: • 28% Mortalità totale • 27% morte improvvisa • 23% morte per IC progressiva • Effetto indipendente dalla presenza di tachicardia ventricolari non sostenute all’ECG dinamico 95 90 85 Amiodarone 80 75 70 Sopravvivenza (%) 65 60 Placebo 55 50 Log rank test p=0.024 45 40 0 90 180 270 360 450 540 630 720 Giorni dalla randomizzazione

  47. Survival trial of Antiarrhythmic Therapy in CHF (CHF-STAT) 1 • 674 pazienti con IC , FE < 40% e > 10 BPV/ora randomizzati ad amiodarone (300 mg/die) • Pz in classe III/IV: 42% • IC non ischemica: 30% • Non significativa modificazione: • Mortalità totale • Incidenza di morte improvvisa • Tendenza a miglioramento in cardiopatia non ischemica • Con amiodarone: • miglioramento FE • Soppressione BPV • n.s. effetti collaterali 0,9 0,8 0,7 0,6 Amiodarone 0,5 Sopravvivenza (%) Placebo 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mesi

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