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FARMACI ANTIARITMICI

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FARMACI ANTIARITMICI. Berne & Levy 1996. Indications for Treatment. One typically treats those arrhythmias that:. CO. - asynchronization (multifocal VT, VFib) - contractions too infrequent (bradycardia) - contractions too frequent (tachycardia).

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
indications for treatment

Berne & Levy 1996

Indications for Treatment

One typically treats those arrhythmias that:

  • CO

- asynchronization (multifocal VT, VFib)

- contractions too infrequent (bradycardia)- contractions too frequent (tachycardia)

  • Are likely to convert to a more serious arrhythmia
  • Cause vascular stasis

- AFlutter  VTach - Sustained VT  VFib

- AFib  thrombus  Cardioversion  embolus (Rx: anticoagulate for 2-3 weeks prior to DC cardioversion)

treatments for arrhythmias
Treatments for Arrhythmias
  • Electrical

- DC Cardioversion (AFib, VT, VFib)- Implantable Cardioverter-Defibrillators (ICD) (VT, VFib)- Pacemaker (SAN Dx., AVN Block)

  • Carotid Sinus Massage

- Rx. For PSVT (can also  vagal tone by: occular pressure, diving reflex, ValSalva, phenylephrine, edrophonium)

  • Catheter-mediated or surgical ablation

-Rx. For AVN bypass tracts, WPW

  • Life style modification

-  “Type A” behavior

-  smoking, weight, hypertension, etc.

  • Drugs
slide4

C

SISTEMA CARDIOVASCOLARE

slide5

C. SISTEMA CARDIOVASCOLARE

  • C01 TERAPIA CARDIACA
    • C01A Glicosidi Cardiaci
    • C01B Antiaritmici, Classe I e III
    • C01E Altri preparati cardiaci
  • C07 BETABLOCCANTI
  • C08 CALCIOANTAGONISTI

- C08D Calcioantagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto

potenziale d azione
Potenziale d’Azione

+25

-100

Na+ in

Ca++ in

K+ out

Na+out/ K+in

Na+out/ K+in

potenziale d azione7
Potenziale d’Azione
  • Riposo: -60 -95 mV
    • Pompa Na-K ATPasi dipendente: 3Na est. vs 2 K in
  • Depolarizzazione al potenziale soglia: -40 -60 mV
  • Depolarizzazione rapida (fase 0): +10-20 mV
    • Apertura canali del Na (miocardio atriale e ventric.)
    • Apertura canali Ca (nodo SA ed AV)
  • Ripolarizzazione rapida (fase 1): 0 mV
    • Inattivazione canali del Na
  • Plateau (fase 2): 0 mV
    • Apertura canali del Ca / Contrazione cellulare
  • Ripolarizzazione (fase 3): -60 -95 mV
    • Inattivazione corrente in di ioni positivi
    • Apertura canali del K
arrhythmia
Arrhythmia
  • Heart condition where disturbances in
    • Pacemaker impulse formation
    • Impulse conduction
    • Combination of the two

Results in rate and/or timing of contraction of heart muscle that is insufficient to maintain normal cardiac output (CO)

To understand how antiarrhythmic drugs work, need to understand electrophysiology of normal contraction of heart

normal heartbeat and atrial arrhythmia
Normal heartbeat and atrial arrhythmia

Normal rhythm

Atrial arrhythmia

AV septum

ventricular arrhythmia
Ventricular Arrhythmia
  • Ventricular arrhythmias are common in most people and are usually not a problem but…
  • VA’s are most common cause of sudden death
  • Majority of sudden death occurs in people with neither a previously known heart disease nor history of VA’s
  • Medications which decrease incidence of VA’s do not decrease (and may increase) the risk of sudden death treatment may be worse then the disease!
slide11

Contraction of ventricles

Repolarization of ventricles

Contraction of atria

differences between nonpacemaker and pacemaker cell action potentials
Differences between nonpacemaker and pacemaker cell action potentials
  • PCs - Slow, continuous depolarization during rest
  • Continuously moves potential towards threshold for a new action potential (called a phase 4 depolarization)
mechanisms of cardiac arrhythmias
Mechanisms of Cardiac Arrhythmias
  • Result from disorders of impulse formation, conduction, or both
  • Causes of arrhythmias
    • Cardiac ischemia
    • Excessive discharge or sensitivity to autonomic transmitters
    • Exposure to toxic substances
    • Genetic (channelopathies)
    • Unknown etiology
disorders of impulse formation
Disorders of impulse formation
  • No signal from the pacemaker site
  • Development of an ectopic pacemaker
    • May arise from conduction cells (most are capable of spontaneous activity)
    • Usually under control of SA node  if it slows down too much conduction cells could become dominant
    • Often a result of other injury (ischemia, hypoxia)
  • Development of oscillatory afterdepolariztions
    • Can initiate spontaneous activity in nonpacemaker tissue
    • May be result of drugs (digitalis, norepinephrine) used to treat other cardiopathologies
disorders of impulse conduction
Disorders of impulse conduction
  • May result in
    • Bradycardia (if have AV block)
    • Tachycardia (if reentrant circuit occurs)

Reentrant circuit

sindrome di brugada
Sindrome di Brugada
  • E’ una patologia che può provocare sincopi e morte cardiaca improvvisa in soggetti di giovane età (tipicamente tra la terza e quarta decade di vita),
  • Quadro elettrocardiografico: di sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre associato a blocco di branca destra
  • modalità di trasmissione di tipo autosomico dominante.
  • nel 1998 mutazioni sul gene SCN5A, sono state dimostrate in alcune famiglie con SB. Al contrario di quanto accade per le mutazioni di SCN5A che causano LQT3, esse portano ad una perdita parziale o totale di funzione del canale, e quindi ad una riduzione della corrente del sodio.
meccanismi d azione degli antiaritmici
Meccanismi D’Azione Degli Antiaritmici
  • Aumentato automatismo
    • Riduzione frequenza di scarica focus ectopico
      • Rallentamento depolarizzazione diastolica
      • Innalzamento potenziale di soglia
      • Aumento depolarizzazione a riposo
  • Aritmie da rientro
    • Eliminazione blocco unidirezionale
    • Aumento velocità di conduzione
      • Miglioramento / omogeneizzazione velocità di cond.
    • Creazione blocco bidirezionale
      • Rallentamento velocità di conduzione
      • Allungamento periodo refrattario
classificazione dei farmaci antiaritmici i
Classificazione dei Farmaci Antiaritmici (I)
  • Classe I: Bloccanti canale del Na
  • Classe IA:
    • Riduzione Vmax ed aumento durata PdA (chinidina, procainamide, diisopiramide)
  • Classe IB:
    • Vmax invariata e riduzione durata PdA

(lidocaina, mexiletina, tocainide, moricizina)

  • Classe IC:
    • Moderata riduzione Vmax, marcato rallentamento velocità di conduzione, allungamento del periodo refrattario

(flecainide, propafenone)

classificazione dei farmaci antiaritmici ii
Classificazione dei Farmaci Antiaritmici (II)
  • Classe II: Beta Bloccanti

(propranololo, metoprololo, atenololo...)

  • Classe III: Bloccanti del canale del K con rallentamento della ripolarizzazione

(amiodarone, bretilio, dofetilide, ibutilide, sotalolo*)

  • Classe IV: Calcioantagonisti

(verapamile, diltiazem)

effetto proaritmico
Effetto proaritmico
  • Aggravamento aritmia preesistente
  • Induzione di nuova aritmia
  • Modifica caratteristiche circuito di rientro
  • Aumento della disomogeneità tra diverse aree di miocardio
  • Induzione di postdepolarizzazioni
chinidina i
Chinidina (I)
  • Effetti elettrofisiologici diretti
    • Rallentamento fase 0 (depolarizzazione rapida)
    • Allungamento PdA
    • Allungamento Periodo Refrattario
    • Lieve eff. inotropo negativo
  • Effetti neurovegetativi
    • Vagolitica:  freq. cardiaca/  vel conduz AV
    • Alfa bloccante: vasodilatazione /  att. simpatica riflessa /  freq. cardiaca/  vel conduz AV
  • Modificazioni ECGrafiche
    • Frequenza sinusale / conduz. AV : =
    • Durata QRSe QT: 
chinidina ii
Chinidina (II)
  • Forme farmaceutiche
    • Solfato, poligalatturonato, cloridrato, gluconato
  • Dosi:
    • Chinidina solfato: 300-600 mg ogni 6 ore
    • Steady state in 24-48 ore
  • Indicazioni:
    • Tachiaritmie sopraventricolari e ventricolari
    • Cardioversione FA
      • Associazione con dig, betablocc, verapamile !
    • Profilassi recidive di FA
      •  mortalità vs placebo! (2.9 vs 0.8%: 12/413 vs 3/387 pazienti) (Coplan et al. Circ.1990)
chinidina iii
Chinidina (III)
  • Effetti collaterali
    • Causa di sospensione terapia nel 30% dei casi
    • Gastroenterici
    • SNC (cefalea, acufeni, parestesie, confusione...) (cinconismo)
    • Ematologici (trombocitopenia, anemia emolitica)
    • Cardiaci
      • Bradicardia / disturbi conduzione AV
      • Tachiaritmie (0.5-2% dei casi)
        • Torsioni di punta / T.V. / F.V.
altri antiaritmici della classe ia
Altri antiaritmici della classe IA
  • Procainamide
    • Rispetto alla chinidina:
      • Simili effetti (inclusi quelli proaritmici)
      • Minore durata d’azione (circa 4 ore)
  • Diisopiramide
    • Rispetto alla chinidina:
      • >>> Effetto inotropo negativo
      • >>> Effetto vagolitico (possibilità di secchezza fauci, ritenzione urinaria, stipsi, glaucoma...)
    • Utilizzato nella cardiomiopatia ipertrofica
lidocaina i
Lidocaina (I)
  • Effetti elettrofisiologici diretti
    • assenti sulla fase 0 (depolarizzazione rapida)
    • PdA
    •  Periodo Refrattario
    •  Periodo Refrattario Relativo (PReff/PdA)
    • Nessun effetto inotropo negativo
  • Effetti ECGrafici e neurovegetativi
    • assenti
  •  Attività bloccante dei canali Na in presenza di acidosi, tachicardia, depolarizzazione, > K extr, ischemia
    • Omogeneizzazione caratteristiche elettrofisiologiche aree ischemiche e non
lidocaina ii
Lidocaina (II)
  • Metabolismo
    • Epatico
  • Via di somministrazione e posologia
    • e.v.
    • bolo di 1-2 mg/kg (circa 100 mg) ripetibile
    • infusione a 1-4 mg/min
  • Indicazioni
    • Tachiaritmie soprattutto dell’IMA
  • Effetti collaterali
    • SNC: vertigini, parestesie, confusione, convulsioni, coma
mexiletina e tocainide
Mexiletina (e tocainide)
  • Effetti elettrofisiologici diretti
    • Simili alla lidocaina
  • Possibilità di somministrazione anche orale
  • Indicazioni
    • Tachiaritmie ventricolari
    • Efficacia scarsa ( 5-50% per os)
    • Possibilità d’associazione con farmaci delle classi I e III
  • Effetti collaterali
    • SNC: simili alla lidocaina
    • Gastroenterici: pirosi, nausea, vomito...
    • Proaritmico (tocainide)
propafenone e flecainide
Propafenone e flecainide
  • Effetti elettrofisiologici e miocardici
    •  velocità depolarizzazione rapida (fase 0)
    • () durata Potenziale d’Azione
    •  Periodo refrattario effettivo
    •  Velocità di conduzione
    •  Contrattilità miocardica
    • Lieve attività betabloccante e calcioantagonista
  • Modificazioni ECGrafiche
    •  = Frequenza sinusale
    •  intervallo PR (conduzione AV)
    •  durata QRS e QT
propafenone e flecainide ii
Propafenone e flecainide (II)
  • Indicazioni
    • Trattamento acuto e cronico
    • Aritmie ipercinetiche sopra- e ventricolari
    • Cardioversione della fibrillazione atriale (associazione con digitale...)
    • Profilassi recidiva di FA
  • Posologia (propafenone)
    • orale: 150-300 mg x 3/die
    • e.v.: 0.5-2 mg/kg in 3-5 min+infusione a 1-2 mg/min
  • Effetti indesiderati
    • Bradicardia, blocchi AV, blocchi di branca
    • Effetto proaritmico
    • Insufficienza cardiaca
cast trial metodi
CAST Trial: Metodi
  • Presupposti
    • La frequenza e complessità dell’extrasistolia ventricolare è predittiva della mortalità nel postinfarto
  • Ipotesi
    • La soppressione delle aritmie ventricolari con la terapia antiaritmica determina una miglior prognosi
  • Casistica
    • 2372 infartuati (6 giorni-2 anni) con extrasistolia ventricolare frequente (> 6 BPV/ora) e riduzione lieve-moderata della funzione VSinx (FE < 40-50%)
  • Protocollo
    • Somministrazione in doppio cieco di placebo o dell’antiaritmico dimostratosi preliminarmente efficace nel sopprimere l’aritmia (> 80% riduzione BPV)
cast trial risultati
CAST Trial: Risultati
  • Incidenza di morte aritmica ed arresto cardiaco a 10 mesi
    • Significativamente maggiore nei pazienti trattati con flecainide/encainide vs placebo: 4.5 vs 1.2 %
  • Mortalità totale
    • Significativamente aumentata nei pazienti trattati con flecainide/encainide vs placebo: 7.7 vs 3 %
  • Implicazioni:
    • Anche se ben tollerata acutamente, la terapia antiaritmica può determinare una > mortalità
    • Possibile effetto sinergico con l’ischemia nella creazione di circuiti di rientro
    • Non indicazione al trattamento delle tachiaritmie ventricolari asintomatiche
arrhythmogenic mechanisms of sympathetic activation
Arrhythmogenic Mechanisms of Sympathetic Activation
  • Direct
    • Abnormal electrophysiology
      • Increased automaticity
        • Triggered activity (delayed afterdepolarizations)
      • Reentrant circuits
        • Nonuniform effects on conductivity and repolarizations
    • Increased sensitivity to arrhythmogenic mechanisms
      • Ischemia / infarction
      • Electrolyte disturbances (e.g. hypokaliemia)
      • Drugs (digitalis, diuretics, antiarrhythmics)
  • Indirect
    • Acute coronary syndromes
    • LV dilatation and remodeling
    • Electrolyte abnormalities
beta bloccanti
Beta bloccanti
  • Effetti elettrofisiologici e miocardici
    • = () Velocità depolarizzazione e durata PdA
    •  durata periodo refrattario
    •  contrattilità
  • Effetti ECGrafici
    •  Frequenza sinusale
    • () durata PR
    • = durata QRS
    • () durata QT
  • Effetti indiretti, dipendenti dall’attivazione adrenergica
  • Indicazioni:
    • Tachiaritmie sopra- e ventricolari soprattutto da iperattività adrenergica (QT lungo, PVM); Postinfarto
slide38
Effects of Beta Blockers on the Mortality of Postinfarction Patients: Metanalysis of 27 Controlled Trials (>27,000 patients)

OVERALL

Mode of death

Sudden

Non sudden

Non fatal

reinfarction

Type of beta blocker

Without ISA

With ISA

Non selective

Selective

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

Odds ratio (active:control)

(Yusuf et al. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335)

effects of beta blocking agents on the incidence of sudden death in postinfarction patients
Effects of Beta Blocking Agents on the Incidence of Sudden Death in Postinfarction Patients

Propranolol

BHAT

Atenolol

ISIS-1

n.s.

Timolol

Norwegian

<.0001

Metoprolol

Metanalysis

<.0001

15

No CHF CHF

n.s. <.05

10

Sudden

death

(% patients)

5

0

-4%

-41%

-12%

-47%

-45%

Placebo

Beta1 selective

Non-selective

(modified from Eichorn & Bristow, AJC 79:794;1997)

the cardiac insufficiency bisoprolol study ii cibis ii
The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II)

1

Bisoprolol

0,8

Survival

Placebo

ò34% all cause death

(95% CI: 0.54-0.81; P<0.0001)

ò44% sudden death

(95% CI: 0.39-0.80; P<0.0011)

0,6

0

0

200

400

600

800

Time after inclusion (days)

(CIBIS II, Lancet 1999;353:9)

sotalolo i
Sotalolo (I)
  • Azione beta bloccante (L-sotalolo) + azione tipo antiaritmico tipo III (L- e D-sotalolo)
  • Effetti elettrofisiologici e miocardici
    • = () Velocità depolarizzazione
    •  durata PdA
    •  durata periodo refrattario
    •  contrattilità
  • Effetti ECGrafici
    •  Frequenza sinusale
    • () durata PR
    •  durata QRS
    •  durata QT
sotalolo ii
Sotalolo (II)
  • Indicazioni
    • Trattamento acuto e cronico
    • Aritmie ipercinetiche sopra- e ventricolari
    • Profilassi recidiva di FA
    • Profilassi delle AIV maligne (efficace nel 25-40%pz)
  • Posologia
    • orale: 120-320 mg/die suddivisi in 2-3 somministraz.
  • Effetti indesiderati
    • Bradicardia, blocchi AV, blocchi di branca
    • Effetto proaritmico
    • Insufficienza cardiaca
    • Effetti indesiderati dei beta bloccanti
slide43
Effetti del d-Sotalolo sulla Mortalità in Pazienti con Disfunzione Vsinx Postinfartuale (Survival With ORal D-sotalolTrial)

(waldo et al., Lancet 1996; 348:7)

1

0,98

Placebo

0,96

0,94

D-Sotalolo

Proportion event free

0,92

0,90

Relative risk=1.65

95% CI= 1.15-2.36

p= 0.006

0,88

0,86

0

60

120

180

240

300

Time from randomization (days)

amiodarone i
Amiodarone (I)
  • Antiaritmico tipo III + bloccante fase 0, alfa e beta bloccante, calcioantagonista ed inibizione T3 T4
  • Effetti elettrofisiologici e miocardici
    • = () Velocità depolarizzazione
    •  durata PdA
    •  durata periodo refrattario
    •  velocità conduzione
  • Effetti ECGrafici
    •  Frequenza sinusale, () durata PR
    •  durata QRS,  durata QT
  • Effetti emodinamici
    • Debole azione inotropa negativa
    • Lieve azione vasodilatatrice sistemica
amiodarone farmacocinetica
Amiodarone: Farmacocinetica
  • Biodisponibilità: 40-70%
  • Inizio comparsa degli effetti di tipo beta bloccante a 5-10 gg efficacia antiaritmica a 5-6 settimane dall’inizio terapia
  • Metabolismo epatico / Metabolita attivo: desetilamiodarone
  • Accumulo in polmoni, fegato, tess. adiposo, cute, cornea...
  • Concentrazione miocardica = 10-50 volte quella plasmatica senza rapporti precisi tra di loro
  • Eliminazione in due fasi:
    • 50% del farmaco eliminato dai tessuti meglio perfusi entro 5-10 gg dalla sospensione
    • 25-120 gg. dagli altri tessuti
amiodarone posologia e modalit di somministrazione
Amiodarone: posologia e modalità di somministrazione
  • Per via orale
    • 1a settimana: 400 mg x 3/die
    • 2a settimana: 400 mg x 2/die
    • 3-4a settimana: 200 mg x 2-3/die
    • Successivamente: minima dose efficace: 200-400 mg/die / possibile intervallo di 1-2 giorni
    • Controlli ogni 1-3 gg. dell’ECG nelle prime settimane /(ospedalizzazione)
    • In assenza di carico: steady state in 256 gg!
  • Per via e.v.
    • 2.5-10 mg/kg in 20-30 min + infusione continua
amiodarone indicazioni
Amiodarone: indicazioni
  • Tutte le tachiaritmie sopra- e ventricolari
    • Cardioversione e profilassi delle recidive
  • Prevenzione della morte improvvisa (effetto antifibrillatorio)
    • Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
    • Postinfarto (pz. non beta bloccati)
    • (Insufficienza cardiaca)
  • Cardiomiopatia dilatativa idiopatica (?)
amiodarone effetti collaterali
Amiodarone: Effetti collaterali
  • Dose dipendenti (n.s. vs placebo a 300 mg/die)
  • Fibrosi polmonare (rara con < 300 mg/die)
  • Epatopatia (> enzimi epatici; cirrosi epatica rara)
  • Cutanei (fotosensibilizzazione, colorazione bluastra)
  • Microdepositi corneali
  • Ipertiroidismo (1-2%) ipotiroidismo (2-4%)
  • Disturbi gastroenterici
  • Bradiaritmie
  • Tachiaritmie (eff. proaritmico raro)
gesica trial grupo de estudio de la sobrevida en lnsuficiencia cardiaca en argentina
GESICA TrialGrupo de Estudio de la Sobrevida en lnsuficiencia Cardiaca en Argentina

100

  • 516 pz. con IC randomizzati ad amiodarone (300 mg/die) o terapia standard
  • Pz in classe IV: 31%
  • IC non ischemica : 60%
  • Con amiodarone, riduzione:
    • 28% Mortalità totale
    • 27% morte improvvisa
    • 23% morte per IC progressiva
    • Effetto indipendente dalla presenza di tachicardia ventricolari non sostenute all’ECG dinamico

95

90

85

Amiodarone

80

75

70

Sopravvivenza (%)

65

60

Placebo

55

50

Log rank test

p=0.024

45

40

0

90

180

270

360

450

540

630

720

Giorni dalla randomizzazione

survival trial of antiarrhythmic therapy in chf chf stat
Survival trial of Antiarrhythmic Therapy in CHF (CHF-STAT)

1

  • 674 pazienti con IC , FE < 40% e > 10 BPV/ora randomizzati ad amiodarone (300 mg/die)
  • Pz in classe III/IV: 42%
  • IC non ischemica: 30%
  • Non significativa modificazione:
    • Mortalità totale
    • Incidenza di morte improvvisa
  • Tendenza a miglioramento in cardiopatia non ischemica
  • Con amiodarone:
    • miglioramento FE
    • Soppressione BPV
    • n.s. effetti collaterali

0,9

0,8

0,7

0,6

Amiodarone

0,5

Sopravvivenza (%)

Placebo

0,4

0,3

0,2

0,1

0

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

Mesi

ibutilide
Ibutilide
  • class III
  • Success rate: In 34-50% patients of AF or AFL
  • Iv during the 30-min, 2 mg dosing or ensuing 30-40 minutes
  • More effective than iv procainamide or sotalol
  • Adverse effect:
    • torsade de pointes
    • Can be treated and prevented by with iv MgSO4
    • Can be limited by cautious use in patients at higher risk
ibutilide52
Ibutilide
  • Higher risk patient
    • Bradycardia
    • Hypokalemia
    • Hypomagnesemia
    • Ventricular hypertrophy or failure
    • Female gender
effetti emodinamici acuti dei principali gruppi di calcioantagonisti
Effetti emodinamici acuti dei principali gruppi di calcioantagonisti

Diidropiridinici

Fenilalchilamine

Benzotiazepine

(es. nifedipina)

(es. verapamile)

(es. diltiazem)



Resistenze

periferiche





Resistenze

coronariche





Frequenza

(

)

cardiaca



Conduzione A-V

(

)



Contrattilità

(

)

slide54

The different binding sites of CCBs result in differing

pharmacological effects

Use-dependent binding (targets cardiac cells)

out

+20

2

mV

1

Cell

membrane

1

-80

in

Diltiazem

Verapamil

Voltage-dependent binding (targets smooth muscle)

+20

out

-30

2

Cell

membrane

1

-80

1

mV

in

Nifedipine

effetti collaterali dei calcioantagonisti
Effetti collaterali dei calcioantagonisti
  • Nifedipina (18%)
    • Edemi malleolari
    • Cefalea
    • Vertigini
    • Rash cutaneo
    • Ipotensione
    • Cardiopalmo
    • Aggravamento dell’angina
  • Verapamile (10%)
    • Stipsi
    • Blocco AV, bradicardia
    • Insufficienza cardiaca
    • Vertigini, Cefalea
  • Diltiazem (5%)
    • Blocco AV, bradicardia
    • Vertigini, Cefalea, rash cutaneo
reentry vm pf junction

Subendocardial Ischemia

Unidirectional Block

Reentry - VM/PF Junction

PF twig

Ventricular Cavity

V. Septum

R.Ventricle

Vent. Wall

Ventricular Apex

reentry vm pf junction57

Subendocardial Ischemia

Unidirectional Block

Reentry - VM/PF Junction

Ventricular Cavity

V. Septum

R.Ventricle

Reentrant Circuit Established

Vent. Wall

  • 3 Requirements:
  • 2 Parallel pathways
  • Unidirectional block
  • CT > ERP

Ventricular Apex

class i iii effects on reentry ventricular

Normal Sinus Rhythm

Subendocardial Ischemia

Class III:

 APD ( ERP >CT)

Sustained V Tach:

Block IKr

Class I & III Effects on Reentry (Ventricular)

PF twig

  • 3 Reentry Requirements:
  • 2 Parallel Pathways
  • Undirectional Block
  • CT>ERP

Reentrant Circuit Established

  • Class I Drug Effects:
  •  ERP
  • Selective Block at Depold. Vm

Ventricular Apex

class ii blockers
Class II -  Blockers
  •  AV Node ERP -  AVN reentry - rate control during atrial tachycardia
  • Reduce exercise-induced arrhythmias (catecholamine-induced)
  • Clinical trials: - significantly reduce incidence of re-infarction & sudden death after an MI (prevent / reverse remodeling).
class iv drugs diltiazem verapamil
Class IV Drugs (diltiazem, verapamil)

Mechanism of Action:

Ca channel blockers inhibit L-type Ca

channels by the same State & Vm-

dependent mechanism as Na channel

blockers inhibit Na channels.

100

% Ca Channels Blocked

50

50

diltiazem

0

avn rentry

Long ERP

Ischemia

Normal ERP

AVN Rentry

“Dispersion of Refractoriness”

Atrium

PrematureAtrial Beat

Normal ERP

  • PSVT:
  • 140-220 min -1
  • sudden onset
  • palpitations,dizziness

His Bundle

class iv avn rentry

Ischemia

+ diltiazem

Normal ERP

Long ERP

Class IV & AVN Rentry

Atrium

Long ERP

  • PSVT:
  • 140-220 min -1
  • sudden onset
  • palpitations,dizziness

ERP>CT

His Bundle

class iv clinical study
Class IV - Clinical Study
  • 8 Pts. with a history of AVN Reentry
  • Defined AVN ERP
  • Induced PSVT by Programmed Electrical Stimln.
  • Administered i.v.boluses of diltiazem, verapamil or nifedipine
  • Remeasured AVN ERP
class iv human avn erp

500

500

500

400

400

400

300

300

300

200

200

200

Class IV & Human AVN ERP

diltiazem

verapamil

nifedipine

AVN ERP (msec)

C

D

C

V

C

N

P<0.05

P<0.05

P<0.05

Kawai et al., 1981

different treatments for avn reentry
Different Treatments for AVN Reentry
  • Prophylactic Rx:

diltiazem (Cardizem ®) verapamil (Isoptin, Calan ®) propranolol (Inderal ®)

  • Acute Rx: adenosine (Adenocard ®) -for rapid i.v. administration (6 or 10 mg) - t1/2 <10 secs; >90% effective
different treatments for rate control
Different Treatments for Rate Control

During Atrial Tachyarrhythmias - “Protect the ventricle”

diltiazem (Cardizem ®) verapamil (Isoptin, Calan ®) propranolol (Inderal ®) digoxin (Lanoxin ®) amiodarone (Cordarone ®)

major side effects
Major Side Effects
  • AnticholinergicClass Ia - m2 blockade (quinidine, disopyramide) - ganglionic blockade (procainamide)
quinidine atrial flutter

Rx: +Digoxin (protect the ventricle)

Quinidine & Atrial Flutter 

500

Quinidine3 mg/kg

Antimuscarinic!

Atrial

400

  • O2 demand>supply
  •  CO

300

Beats (min-1)

Ventricular

200

0

5

10

15

Minutes

major side effects69
Major Side Effects
  • AnticholinergicClass Ia - m2 blockade (quinidine, disopyramide) - ganglionic blockade (procainamide)
  • Negative Inotropic EffectsClass IV (verapamil, diltiazem) Class II (propranolol, other -blockers) Class Ia (quinidine, procainamide)
  • BronchoconstrictionPropranolol (2-blockers)
  • Neurologic Side EffectsClass Ib (lidocaine) - CNS stimulation or depression - ringing in ears, metallic taste, slurred speech
major side effects cont
Major Side Effects (cont.)
  • Proarrhythmia(Class I 10%) (Class Ic > Class Ia & Class Ib)
proarrhythmia

Subendocardial Ischemia

Proarrhythmia

PF twig

Ventricular Cavity

V. Septum

R.Ventricle

“Mild ischemia”

Vent. Wall

Ventricular Apex

proarrhythmia72

Subendocardial Ischemia

+ Class I or III(ERP)

Proarrhythmia

PF twig

Ventricular Cavity

V. Septum

R.Ventricle

Vent. Wall

Ventricular Apex

proarrhythmia73

Subendocardial Ischemia

+ Class I or III(ERP)

Unidirectional Block

Proarrhythmia

PF twig

Ventricular Cavity

V. Septum

R.Ventricle

Vent. Wall

Ventricular Apex

“Drug Induced Arrhythmia”

major side effects cont74
Major Side Effects (cont.)
  • Proarrhythmia(Class I 10%) (Class Ic > Class Ia & Class Ib)

Torsade de Pointes (Quinidine, Sotalol, Class III)

torsade mechanism eads

(INa, ICa, INa/Ca)?

Roden, ‘96

Torsade Mechanism (EADs)

Multifocal Ventricular Tachycardia

major side effects cont76
Major Side Effects (cont.)
  • Drug-Specific:

Quinidine: syncope, cinchonism, diarrhea

Procainamide: systemic lupus-like syndrome (20-25% of all patients after 1 year)

Amiodarone: pulmonary fibrosis, constipation, corneal deposits (100% >1 yr), bluish skin, hypo- or hyper-thyroidism, peripheral neuropathy, elevated transaminases.

regional selectivity

ventricular

20

Vm(mV)

atrial

0

lidocaine

100

ventricular

% Na Channels Blocked

atrial

0

Regional Selectivity
  • Class Ib - Rx for Ventricular arrhythmias only
  • Class Ia - Rx for Ventricular & Atrial arrhythmias
slide78

Nuovi farmaci in fase di studio

The generation of pacemaker potentials relies on a complex interplay between different types of currents carried by cation channels.

I(f) is an inward current activated by hyperpolarization of the membrane potential and by intracellular cyclic nucleotides such as cAMP.

Specific agents have been developed for their ability to selectively reduce heart rate by lowering cardiac pacemaker activity where f-channels are their main natural target. These drugs include alinidine, zatebradine, cilobradine, ZD-7288 and ivabradine.

slide79
Drugs of the Future

Drugs Fut 2007, 32(3): 245ISSN 0377-8282Copyright 2007 Prous ScienceCCC: 0377-8282DOI: 10.1358/dof.2007.032.03.1072639

Gap junction modifying antiarrhythmic peptides: Therapeutic potential in atrial fibrillationHaugan, K., Petersen, J.S.

Rotigaptide is a synthetic AAP* analogue that prevents metabolic stress-induced atrial conduction velocity (CV) slowing and rapidly reverts established atrial CV slowing in vitro. …

in dog models of ischemia-related AF and chronic atrial dilatation-induced AF, rotigaptide has significant antiarrhythmic effects. Rotigaptide also has a favorable safety profile.

*antiarrhythmic peptide