第二十四章移植免疫

第二十四章移植免疫 教学要求： 1、掌握移植免疫的概念及移植分类； 2、掌握GVHR的发生机制； 3、掌握HVGR的类型及其主要机制； 4、熟悉同种异型抗原的递呈与识别机制； 5、熟悉防治同种异型移植排斥反应的基本原则。

概述 一、移植免疫定义：移植免疫（transplantation immunity）：指机体接受其他个体的细胞、组织或器官后，机体与移植物相互作用所产生的免疫应答。二、移植分类：P361 根据移植供、受者间的遗传背景差异，移植分为自体移植、同系移植、同种异体/异基因移植、异种移植四类。

第十九章移植免疫 ①自体移植：移植物来自宿主自身，不产生排斥反应。 ②同系移植：移植物来源于遗传基因与宿主完全相同的供者（如同系纯种动物或同卵双生个体），一般也不产生排斥反应； ③同种异基因移植或同种异体移植：移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体，一般均会引起不同程度排斥反应； ④异种移植：移植物来源于异种动物，由于供、受者间遗传背景差异较大，一般可引起强烈的排斥反应。

第一节同种异型抗原排斥反应发生的机制 同种异型移植是临床上最常见的移植类型。同种异型移植抗原诱导的免疫应答具有如下特点： ① 同种异型移植抗原通常可激活宿主体内高达2％的T细胞，从而引起强烈的免疫应答； ② 参与对同种异型移植抗原免疫应答的细胞，除宿主免疫细胞外，还包括来源于供者的抗原递呈细胞（主要是DC）和淋巴细胞。因此，同种异型抗原的递呈和识别有其特殊性。

一、诱导移植排斥反应的同种异型抗原 （一）主要组织相容性抗原 MHC抗原为同种异体移植中引起强烈排斥反应的最重要同种异型抗原。（二）次要组织相容性抗原（三）其他同种异型抗原 1. 组织特异性抗原 2. 血型抗原

二、同种异型抗原的递呈与识别机制 （一）递呈同种异型抗原的APC P365 参与同种异型移植排斥反应的免疫细胞包括供、受者双方的APC及淋巴细胞。过客白细胞（移植物中供者APC和淋巴细胞）中的DC是参与同种异型排斥反应的重要APC，其功能与分化成熟程度相关。

（二）同种异型抗原的识别模式 供、受者的APC均可递呈抗原给受者T细胞识别。这类可特异性识别同种异型抗原的T细胞称为同种异型反应性T细胞同种异型抗原的识别机制包括直接识别和间接识别。

1．直接识别 指受者T细胞识别对供者APC表面同种异型MHC分子的识别。在同种异型移植中，借助直接识别可激活大量受者T细胞，从而在急性排斥反应早期发挥重要作用。 2．间接识别指受者T细胞识别经受者APC加工、处理供者MHC分子来源的抗原肽与受者MHC分子复合物。

第二节同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制第二节同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制同种移植排斥反应包括宿主抗移植物反应（host versus graft reaction,HVGR）和移植物抗宿主反应（graft versus host reaction,GVHR）。根据临床器官移植术后发生排斥反应的时间，习惯上将其分为超急性排斥反应、急性排斥反应以及慢性排斥反应三种类型。

一、宿主抗移植物反应 （一）超急性排斥反应器官移植术后数分钟至数小时内发生的排斥反应。同种器官移植中受者体内预存Ab，如： ① 供、受者间ABO血型不相容 ② 受者血液中含有抗供者白细胞，血小板的抗体 ③ 非免疫因素：如移植物缺血时间过长，灌流冲洗不彻底等。机制：主要由抗MHC—I类Ag的Ab或ABO血型Ab所引起的

（二）急性排斥反应 最常见，多发生于移植术一周后，三个月后反应强度逐渐减弱。同卵双生者间或同胞中两个HLA单倍型完全相同者间的移植除外。急性排斥反应主要由细胞免疫应答所致，病理特征表现为实质性细胞坏死并伴有淋巴细胞和巨噬细胞浸润。另外，已发现CD4+CTL能杀伤表达同种异型MHC-Ⅱ类抗原的靶细胞，也参与急性排斥反应的发生。

（三）慢性排斥反应 可发生于移植后数月、甚至数年，是影响移植器官长期存活的主要障碍。其病变特征是组织结构损伤、纤维增生和血管平滑肌细胞增生，导致移植器官功能进行性丧失。发生机制尚未完全清楚，其免疫学机制P367：

二、移植物抗宿主反应 移植物抗宿主反应(graft versus host reaction,GVHR)主要见于骨髓移植后，是影响骨髓移植成功的首要因素，也可见于胸腺、小肠和肝移植以及免疫缺陷个体接受大量输血时。 GVHR的发生条件：①移植物中含一定数量成熟的淋巴细胞，尤其是成熟的T细胞；②宿主的免疫功能状态低下（被抑制或免疫缺陷）；③供、受者间组织相容性差。

GVHR可损伤宿主组织和器官，引起移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD) • 急性GVHD主要引起皮肤、肝脏和肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疽、腹泻等，严重者皮肤和肠黏膜剥落，导致死亡； • 慢性GVHD引起一个或多个器官纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失。为确保骨髓移植术成功，术前须进行严格的HLA配型，或预先清除供者骨髓中成熟T细胞。

第三节同种异基因移植排斥反应的防治 防治同种异型移植排斥反应的基本原则是： ① 供者与受者间HLA尽可能相符，以降低移植物组织抗原的免疫原性； ② 非特异性抑制受者的免疫应答； ③ 诱导受者对移植物的特异性免疫耐受。

（一）选择合适的供者 选择HLA尽可能相符的供者。 1．检测预存抗体术前取受者血清与供者淋巴细胞进行交叉细胞毒试验，检测受者体内是否预先存在抗供者淋巴细胞的抗体。 2．HLA配型尽可能选择与受者HLA型别相近的供者。各HLA基因座在诱导排斥反应中的重要性依此为HLA-DR（DQ）、HLA-B和HLA-A。

3．对移植物进行预处理 移植物中APC直接递呈抗原是激发排斥反应的重要因素，故移植术前宜充分清除移植物中的过客白细胞，以减轻排斥反应。在HLA基因型不完全相合的骨髓移植中，可预先清除骨髓移植物中成熟的T细胞，以预防GVHR发生。

（二）免疫抑制治疗 应用免疫抑制药物预防和治疗移植排斥反应，是目前临床器官移植常规使用的方法。常用的免疫抑制药物包括以下几类： 1．抑制代谢药物和激素常用的抑制代谢药物是硫唑嘌呤和环磷酰胺。 2．抑制T细胞活化的药物包括环孢酶素A(CsA) 、FK506和Rapamy雷帕霉素等，其中以CsA的使用最为广泛。

3．抗体及其他生物制剂 针对免疫细胞表面抗原的单克隆抗体可用于抑制相应免疫细胞活化及功能。如抗CD25单克隆抗体可用于防治同种异型移植急性排斥反应。此外，针对CD3、CD4、CD8、ICAM-1、VACM-1、LFA-1等的单抗在动物模型和临床应用中均取得较好效果。

（三）诱导受者对移植物的免疫耐受 移植耐受是指将移植物移植给受者后，在不使用免疫抑制药物的情况下，受者免疫系统对同种异型移植物不产生免疫排斥反应，但对其他抗原的应答保持正常。诱导受者产生移植耐受的机制十分复杂，涉及免疫清除、免疫失能、免疫抑制和免疫调节等。

动物模型中已开展的若干实验方案： 1．骨髓移植建立同种异基因嵌合体（1）建立同种异基因造血干细胞嵌合体（2）建立混合嵌合体 2．阻断共刺激通路诱导同种异型反应性T细胞失能 3．借助树突状细胞诱导T细胞失能

第二十四章 移植免疫