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第十三章 线粒体疾病

第十三章 线粒体疾病. 前 言. 线粒体遗传病（ inherited mitochondrial disease ） 指遗传物质 DNA 异常所导致的线粒体病，包括 mtDNA 异常 导致的线粒体病、 核 DNA 异常 导致的线粒体病以及 mtDNA 异常和核 DNA 异常共同作用 导致的线粒体病。. 线粒体遗传病 的基因型与表现型的关系较为复杂，涉及的疾病种类较多，临床表现多样。这类疾病可能涉及人体的各种组织和器官，最常受累的是需要 ATP 最多的器官和组织如 脑 、 心脏 和 肌肉 。. 第三节 mtDNA 突变引起的疾病.

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第十三章 线粒体疾病

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Presentation Transcript

  1. 第十三章 线粒体疾病

  2. 前 言 线粒体遗传病（inherited mitochondrial disease） 指遗传物质DNA异常所导致的线粒体病，包括mtDNA异常导致的线粒体病、核DNA异常导致的线粒体病以及mtDNA异常和核DNA异常共同作用导致的线粒体病。 • 线粒体遗传病的基因型与表现型的关系较为复杂，涉及的疾病种类较多，临床表现多样。这类疾病可能涉及人体的各种组织和器官，最常受累的是需要ATP最多的器官和组织如脑、心脏和肌肉。

  3. 第三节 mtDNA突变引起的疾病 第二节 线粒体疾病的分类 第一节 疾病过程中的线粒体变化 第四节 nDNA突变引起的线粒体病

  4. 第一节 疾病过程中的线粒体变化 第一节 疾病过程中的线粒体变化 线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器，在许多疾病状态下，线粒体的结构和功能都会发生相应的改变，并成为疾病病理变化的一部分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生的原因。这种以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病称为线粒体病。

  5. 第一节 疾病过程中的线粒体变化 • 中毒、感染→→线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。 • 原发性肝癌细胞癌变→→线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体； • 缺血性损伤→→线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等； • 坏血病→→组织中有时也可见二到三个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球； • 氰化物、CO等→→可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡。

  6. 第一节 疾病过程中的线粒体变化 正常线粒体 线粒体肿胀、嵴减少 线粒体呈空泡状

  7. 第二节 线粒体疾病分类 一、生化分类 （1）底物转运缺陷 肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷 肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷） （2）底物利用缺陷 丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）缺陷 β-氧化缺陷 （3）Krebs循环缺陷 延胡索酸酶缺陷 乌头酸酶缺陷 α-酮戊二酸脱氢酶缺陷 （4）电子传导缺陷 复合体ⅠⅤ 复合体Ⅱ 复合体Ⅲ 复合体Ⅳ 复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷 （5）氧化磷酸化偶联缺陷 Luft’s病 复合体Ⅴ缺陷

  8. 第二节 线粒体疾病分类 二、遗传分类

  9. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 第三节 mtDNA突变引起的疾病 线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。 mtDNA突变引起的疾病的遗传方式、病因、病程有其自身特性。

  10. mtDNA点突变引起的疾病 突　　变　　　 　相　关　基　因　　　　　　 表　　　型 nt-3243 tRNALeu(UUR) MELAS PEO NIDDM/耳聋 nt-3256 tRNALeu(UUR) PEO nt-3271 tRNALeu(UUR) MELAS nt-3303 tRNALeu(UUR)心肌病 nt-3260 tRNALeu(UUR)心肌病/肌病 nt-4269 tRNAIle心肌病 nt-5730 tRNAAsn肌病(PEO) nt-8344 tRNALys MERRF nt-8356 tRNALys MERRF/MELAS nt-15990 tRNAPro肌病 nt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-11778 ND4 LHON nt-4160 ND1 LHON nt-3460 ND1 LHON nt-7444 COX1 LHON nt-14484 ND6 LHON nt-15257 Cyt6 LHON

  11. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病

  12. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 mtDNA突变与疾病 • 一般具有母系遗传特征的疾病、中老年时发病的一些退化性疾病甚至衰老过程本身都与mtDNA突变有关。 • mtDNA突变一般分为四类：错义突变（Leber遗传性视神经病和神经疾病）、蛋白质生物合成基因突变（均为tRNA突变并与线粒体肌病相关，如MERRF综合征、MELAS综合征、母系遗传的肌病及心肌病）、插入缺失突变（绝大多数眼肌病）及拷贝数目突变（低于正常拷贝数，较少见，仅见于致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例）

  13. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 一、Leber遗传性视神经病 • Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次报道。 • 临床表现 一种急性或亚急性发作的母系遗传病。主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。双眼的中央视力迅速丧失，但周围视力仍存在。此外，患者还可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。 • 一般成年期发病，平均年龄为27岁，但最早可在6岁，最晚可在60岁发病。男女比例约为4:1。个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。 Leber T 医生

  14. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病

  15. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病

  16. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病

  17. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 • 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变 • G11778A（1988，Wallace，ND4 精 组)、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cyto b）等5个位点对LHON也有重要作用。 • 它们都位于呼吸链酶复合物Ⅰ（ND1,ND2,ND4和ND5）和呼吸链酶复合物Ⅲ（Cyt C）基因中，而且这些突变都具有累积作用。这表明患者的视力丧失更可能是电子传递链功能受阻，而非某种特异性酶缺陷。由于组成电子传递链的多肽链是由mtDNA和核DNA共同编码的，故核基因也可能增加LHON的表达。

  18. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 一个LHON的典型系谱

  19. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 mtDNA11778位点G→A的突变

  20. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 二、线粒体脑肌病 线粒体功能缺陷引起的以中枢神经和肌系统病变为主，特征是呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合。

  21. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 （一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF) 临床症状 • 具有破碎的肌红纤维（RRF，大量团块状的异常线粒体，可被Gomori Trichrome染色显示红色） • 伴有失控的阵挛性癫痫(周期性抽搐)。 • 患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。

  22. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 破碎的肌红纤维 MERRF患者

  23. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 遗传学 • 母系遗传性 • 80％～90%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在A→G突变，小部分患者在同一基因的8356位存在T→C突变。 • 主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和Ⅳ，其亚单位多由mtDNA编码，该突变使tRNALys的TψC Loop区发生改变，蛋白质合成受阻。

  24. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 1个MERRF家系

  25. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 （二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征 (MELAS) 临床症状 MELAS的常见症状为突发呕吐、乳酸中毒（ 异常的线粒体不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，乳酸在血液和体液中累积，导致血液pH值下降和缓冲能力降低，造成乳酸性酸中毒）、肌肉组织病变、有碎红纤维（ragged-red fiber，RRF）。有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具可逆性。 遗传学 约80%的患者mtDNA编码的tRNA基因3243位点有A到G的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的3291、3271、3256和3252位点。

  26. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 MELAS患者脑部病变 ragged-red fiber

  27. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病

  28. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 （三）KSS、CPEO 临床症状 患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为CPEO，发展成为后一症状时，即称为KSS。 KSS 有以下三个共同特征： • 20岁以前发病，三、四十岁就死亡; • 进行性的眼外肌麻痹； • 色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。

  29. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 CPEO患者眼外肌慢性进行性瘫痪

  30. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 遗传学 • KSS和CPEO主要是由于mtDNA的缺失引起的，缺失类型多样，一般缺失长度为0.5～8kb，最常见的类型是5.0kb缺失； • 缺失部位多发生在重链和轻链两个复制起始点之间，可抑制线粒体翻译，酶活性下降。 • 由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合成缺陷，影响四种呼吸链酶复合体； • 偶可见8334位点（tRNALeu）和3242位点（tRNALeu）点突变可引起CPEO。

  31. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 （四）神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎（NARP）和Leigh综合征（Leigh syndrom） 临床症状 NARP的主要临床表现为主要表现色素性视网膜炎、共济失调、 发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病； Leigh综合征是以高乳酸血症、低肌张力为主要表现的进行性脑 病，主要侵犯婴儿。

  32. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 NARP：视网膜萎缩，上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管 而呈豹纹状眼底，整个眼底灰暗。后期脉络膜血管亦硬化， 呈黄白色条纹。玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。

  33. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 Leigh综合征患者 脑组织改变

  34. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 遗传学 NARP和Leigh综合征主要与ATP复合酶的功能受损有关，目前发现该病的致病突变主要是mtDNA第8993位点（ATPase6基因）T→A或T→C，将ATPase 6亚基156位的亮氨酸改变为精氨酸或脯氨酸，从而影响ATP合酶的质子通路。

  35. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 三、线粒体心肌病 临床症状 主要累及心脏和骨骼肌，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水肿、心脏和肝脏增大等症状。 遗传学 Ozawa等1990年报道原发型、 肥厚型和扩张型心肌病病人心肌mtDNA中存在有7.5kb的缺失，缺失部位两侧为同向重复序列CATCAACAACCG，缺失位于ATP合成酶6基因和D环区之间。

  36. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 四、其他与线粒体有关的病变 • 帕金森病 • 肿瘤 • 糖尿病 • 冠心病 • 氨基糖甙抗生素诱发的耳聋 • 衰老

  37. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 巴金、陈景润和拳王阿里都是帕金森病患者

  38. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 帕金森病（Parkinson disease，PD） 晚年发病的运动失调症，有震颤、动作迟缓且常常错误等症状，又称震颤性麻痹。少数病人有痴呆症状. 患者脑组织、特别是黑质中存在mtDNA缺失，缺失区域从ATPase 8基因延续到ND5基因，结果导致多种组织细胞内的线粒体复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ都存在功能缺陷 ，进而引起神经元中能量代谢障碍。

  39. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病

  40. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 • mtDNA突变呈异质性，突变型占野生型的5%，高于正常人10余倍，说明mtDNA突变是帕金森病的主要原因。 • 该突变可能存在一定的阈值，超过一定阈值，个体就将发病。而mtDNA突变有累加效应，所以帕金森病往往表现为中年以上发病。 • 一些青少年发病的帕金森病属常染色体隐性遗传（MIM605909），其致病基因是PINK1，该基因定位于1p36 。提示帕金森病的发生可能是mtDNA和nDNA共同作用的结果。

  41. 第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 衰老 • 衰老 • 衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中突变mtDNA积累密切相关

  42. 第四节 nDNA改变引起的线粒体功能障碍 第四节 nDNA改变引起的线粒体功能障碍 • 编码线粒体蛋白的基因缺陷 • 线粒体蛋白质转运（前导肽、蛋白转运因子）的缺陷 • 基因组间交流的缺损（mtDNA复制、转录、翻译） 呈孟德尔遗传 线粒体内仅2.3%的蛋白质亚基由线粒体基因组编码，约97.7%的蛋白质亚基由细胞核DNA编码。因此，这些nDNA异常，也会引起相应的线粒体病。但这些nDNA异常导致的线粒体病很少见，这可能是由于这方面的研究还不深入。

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