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减少 PCI 出血事件改善临床预后

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减少 PCI 出血事件改善临床预后

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  1. 减少 PCI出血事件改善临床预后 武警后勤学院附属医院 姜铁民

  2. 急性冠脉综合征(ACS) STEMI UA NSTEMI 不稳定型心绞痛 非ST段抬高型心肌梗死 ST段抬高型心肌梗死

  3. 目前的治疗方案 抗缺血药物 抗血小板药物 阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 抗凝药物 普通肝素(UFH) 低分子肝素(LMWH) 比伐芦定 溶栓药物 血运重建

  4. 4.8 4.7 3.9 2.3 0 ACS介入的出血问题屡见不鲜 ACS的大出血:GRACE注册研究 6 5 4 Overall ACS Unstable angina 3 Patients % Non-ST MI 2 ST-MI 1 Major bleeding • n= 24,045 patients European Heart Journal (2003) 24, 1815–1823

  5. 抗凝引发出血的危险 紫斑,瘀点和血肿 CT扫描显示大脑内出血 David A Fitzmaurice,et al. BMJ2002(325):828-831

  6. 大出血 N=588 出血对临床事件的预后影响 出血增加所有重大的心血管事件风险 小出血 N=1394 未出血 N=8,992 Death 7.5%* 1.8%* 0.6% Q-wave MI 1.2%* 0.7% 0.2% NQ-wave MI 30.7% 16.8%* 11.8% Repeat PCI 1.9%* 0.8% 0.3% MACE 6.6%* 2.2%* 0.6% *P<0.001 vs. none Kinnaird Am J Card 2003

  7. GRACE:major bleeding increased death rates in ACS patients ** ** ** ** **p<0.001 In-hospital death (%) overall UA STEMI NSTEMI Moscucci M et, et al.Eur Heart J 2003;24:1815-1823

  8. 30天事件发生率出血患者是未出血患者的5倍 天 风险患者例数 未出血 出血 33676 33419 33157 32990 32879 32769 32710 470 459 440 430 420 410 408 OASIS 注册、 OASIS-2及CURE研究: n=34146 14 12 10 出血 风险 5倍 8 累计事件发生率( % ) 6 4 2 未出血 0 0 5 10 15 20 25 30 Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006

  9. UA/NSTEMI患者出血与6个月死亡率增加相关 GUSTO 出血 未调整死亡率调整的 HR (95% CI) 无出血5.2% (983/18,886) 1.0 轻度出血6.3% (273/4358) 1.4 (1.2-1.6) 中度出血9.9% (253/2566) 2.1 (1.8-2.4) 重度出血35.1% (107/305) 7.5 (6.1-9.3) Hazard Ratio -5 1 5 10 15 N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT 和PARAGON A&B研究 Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206

  10. 院内死亡 30天内死亡 6个月内死亡 ACS患者出血会增加: 出血直接导致临床结果 抗栓治疗的中止 低血压 逆向抗栓治疗 输血

  11. 输血并不能改善预后 30天死亡率 0.10 输血 HR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.75 8.00% 0.08 Log-rank p<0.001 0.06 累积死亡率(%) 未输血 0.04 3.08% 0.02 0 天 5 10 15 20 25 30 *Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocrit UA/NSTEMI患者输血与30天死亡率相关 抗凝治疗增加了ACS患者的贫血风险,给予输血会增加MI和死亡风险 N=24,112 ACS患者 来自GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGONB研究 Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62

  12. 输血对生存的局限性解释 静息态心肌氧摄取率高(75%),只能通过增加冠脉血流才能提高氧供。只有严重贫血时才有可能影响到组织水平的氧供。因此在血红蛋白水平并不很低的情况下,通过输注红细胞改善氧合作用并不能提高存活率 输血带来的不良反应: -库存血红细胞ATP下降,2,3二磷酸甘油酸蓄积可减少 组织水平的氧释放 -库存血影响红细胞变形能力及毛细血管的功能,减少 氧释放 -库存血中NO含量少,引起血管痉挛和组织低氧 -血液制品的免疫缺陷病毒、肝炎病毒、细菌污染等 以及免疫介导的反应 -免疫抑制、感染、循环负荷重

  13. 出血易患人群? 非ST段抬高型MI患者大出血的多变量分析: Moscucci. Eur Heart J 2003;24:1815

  14. 抗凝药物使用过量 Alexander KA, JAMA 2005;294:3108–16.

  15. 依诺肝素 UFH SYNERGY:从一种抗凝血药转换为另一种会使TIMI大出血风险增加2倍 针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者 给予早期侵入治疗的随机开放研究 20 TIMI大出血 15 10 患者比例(%) 5 0 全部n=9978 转换抗凝药n=798 未转换抗凝药n=9180 The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90

  16. ESC指南对出血风险评估的描述 出血风险的增加常与如下因素相关(I-B) : -大剂量或过量的抗栓治疗 -疗程过长 -多个抗栓药联用 -切换不同的抗栓药 -高龄 -肾功能减退 -低体重 -女性 -低基线血红蛋白 -侵入性治疗

  17. 预防出血是否可以改善长期预后?

  18. OASIS5研究治疗9天的大出血风险磺达肝癸钠与依诺肝素相比,降低大出血风险48% OASIS5研究治疗9天的大出血风险磺达肝癸钠与依诺肝素相比,降低大出血风险48% 依诺肝素 0.04 48% 风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P<<0.00001 0.03 累计风险 0.02 磺达肝癸钠 0.01 时间(天) 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76

  19. 磺达肝癸钠 vs 依诺肝素磺达肝癸钠显著减少30天死亡率达17% 与依诺肝素相比,安卓降低第30天时的死亡率达17% 依诺肝素 17% 0.03 磺达肝癸钠 0.02 累计风险 风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 P=0.022 0.01 时间(天) 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 磺达肝癸钠: 295 死亡 依诺肝素: 352死亡 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Bassand JP Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5:1013-26

  20. 出血导致发病率/死亡率较高的可能机制 • 激活凝血系统而引起缺血事件反弹 • 发生出血事件后停止抗血栓治疗 • 低血压或输血的不良反应 • 出血和不良转归的常见危险因素

  21. 新型抗凝药—比伐芦定 • 比伐芦定是 20 个氨基酸的肽类药物,可以与游离或血栓中的凝血酶催化位点、阴离子外围位点特异性结合,是凝血酶的直接抑制剂。 • 比伐芦定与凝血酶的结合过程是可控可逆的。 • 比伐芦定作为一种直接的凝血酶抑制剂在冠脉患者中可产生一种可预测的抗凝效果,是一种耐受性极佳的抗凝血酶药物。 • 比伐芦定血浓度与 APTT、PT和 ACT 正相关,相关系数(r)分别为 0.77、0.73和 0.8(P<0.001) 。

  22. 比伐芦定与肝素比较 优点: • 比伐芦定不需要抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)作为辅助因子,从而使其抗凝作用与量效关系更吻合; • 比伐芦定对血栓中的凝血酶或循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同,而血栓中的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中的凝血酶强 20 倍; • 比伐芦定不受激活血小板的影响,而肝素可被已激活的血小板释放的血小板因子 4(PTF-4)或其它物质中和; • 比伐芦定不减少血小板;

  23. ACUITY 前瞻随机对照试验比较 ACS 患者肝素加用 IIb/IIIa 抑制剂Vs比伐芦定单用或加用 IIb/IIIa 抑制剂的疗效 Gregg W. Stone MD for the ACUITY Investigators

  24. Medical management UFH or Enoxaparin + GP IIb/IIIa PCI Bivalirudin + GP IIb/IIIa Angiography within 72h R* Bivalirudin Alone CABG 试验设计 13800 例具有中高危险度行介入治疗的 不稳定心绞痛和 NSTEMI 患者 Moderate- high risk ACS Aspirin in all Clopidogrel dosing and timing per local practice *Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75

  25. 试验中的药物使用 • 抗栓药物 (造影前) 1 Target aPTT 50-75 seconds 2 If last enoxaparin dose ≥8h - <16h before PCI; 3 If maintenance dose discontinued or ≥16h from last dose 4 Discontinued at end of PCI with option to continue at 0.25mg/kg for 4-12h if GPIIb/IIIa inhibitor not used 5 Bivalirudin option for off-pump same as PCI dose. For on-pump bivalirudin discontinued 2 hours before 6 Option to continue with pre-PCI anti-thrombotic regimen at physician discretion

  26. 30天主要终点 1. 净临床复合终点 2. 缺血事件 3. 严重出血事件 • 全因死亡 • 心肌梗死 - During medical Rx: Any biomarker elevation >ULN - Post PCI: CKMB >ULN with new Q waves or >3x ULN w/o Q waves - Post CABG: CKMB >5x ULN with new Q waves, >10x ULN w/o Q waves • 因缺血事件计划外血管重建

  27. 结果-主要终点 UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin Alone

  28. 净临床复合终点 UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone

  29. 缺血事件复合终点 UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone

  30. 严重出血终点 UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone

  31. 结论:终点比较

  32. ACUITY试验结果表明 • 具中高危险度的ACS患者介入治疗使用 GP IIb/IIIa抑制剂 时 • 比伐芦定可以代替肝素或依诺肝素 • 然而,与肝素 / 依诺肝素或比伐芦定合用 GP IIb /IIIa 抑制剂比较时 单用比伐芦定显著增加临床净益处,提高 30 天内无事件率

  33. 前瞻随机对照试验比较行血管成形术 AMI 患者肝素加用 IIb/IIIa 抑制剂Vs单用比伐芦定的疗效 – One Year Results – Roxana Mehran MD for the HORIZONS-AMI Investigators, TCT 2008 HORIZONS AMI Trial

  34. HORIZONS AMI 3,602 出现症状 ≤ 12 小时的 STEMI 患者 Aspirin, thienopyridine R 1:1 肝素+ GP IIb/IIIa 抑制剂 (abciximab or eptifibatide) 比伐芦定 (± provisional GP IIb/IIIa) 紧急血管造影, 患者随后分为 PCI、CABG 和药物治疗 3006 例作支架分组治疗 Clinical FU at 30 days, 1 year, and then Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30.

  35. HORIZONS AMI • 噻吩并吡啶的使用情况 • 氯吡格雷依研究者决定使用 300mg或600mg继以75mg/d至少 6 个月(推荐 1 年及更长时间) • 噻氯吡定在氯吡格雷过敏或无法用的情况下使用

  36. 30天内两个主要终点 1)净临床不良事件 和 2) 严重出血(非 CABG ) • Intracranial bleeding • Intraocular bleeding • Retroperitoneal bleeding • Access site bleed requiring intervention/surgery • Hematoma ≥5 cm • Hgb  ≥3 g/dL with an overt source • Hgb  ≥4 g/dL w/o overt source • Reoperation for bleeding • Blood product transfusion Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30.

  37. 30天内两个主要终点 1)净临床不良事件 = 2) 严重出血(非 CABG ) or 心脏严重不良事件 • 全因死亡 • 再梗 • 血运重建 • 中风 Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30.

  38. 30天主要终点事件 Diff = -2.9% [-4.9, -0.8] RR = 0.76 [0.63, 0.92] PNI ≤ 0.0001 Psup = 0.005 Diff = -3.3% [-5.0, -1.6] RR = 0.60 [0.46, 0.77] PNI ≤ 0.0001 Psup ≤ 0.0001 Diff = 0.0% [-1.6, 1.5] RR = 0.99 [0.76, 1.30] Psup = 0.95 Major 2 endpoint 1 endpoint 1 endpoint Stone GW et al. NEJM 2008;358:2218-30

  39. 1 年净临床不良事件

  40. 3.1% 2.1% Δ = 1.0% P=0.049

  41. 2.9% Δ = 1.1% P=0.03

  42. 4.5% 3.8% Δ = 0.7% P=0.30

  43. 结 论 本试验显示,STEMI 患者行 PCI 术时,与肝素合并 GP IIb /IIIa 抑制剂比较,单用比伐芦定: 显著性减少 30 天内严重出血事件和净临床不良事件 显著性减少1 年内16%净临床不良事件 显著性减少1年内 39%严重出血事件 显著性减少1年内31%全因死亡和 43%的心源性死亡 1 年内再梗、支架内血栓、中风和血管重建无差异 Mehran R, TCT 2008

  44. 临床意义 HORIZONS表明 PCI 后预防出血 会大幅提高早、晚期生存率 • 选择最合适的药物和技术 • 减少出血事件是改善介入治疗预后的根本

  45. 病例:支架内血栓的PCI治疗 • 患者女性,64岁 • 主因“间断胸痛10余天”于2010-11-17入院。 • 危险因素:高血压、高血脂

  46. 【造影过程】

  47. 【介入过程】

  48. 【2011-5-11复查造影支架通畅】