46. Complex regional pain syndromes : terminology and pathophysiology

1. 46. Complex regional pain syndromes : terminology and pathophysiology Dept. of anesthesiology and pain management kyung-hee medical center R2 hyunsuk Kim

2. terminology

3. history • causalgia : silas weir mitchell등이 american civil war에서 traumatic nerve injury를 당한 군인들에서 보이는 chronic pain syndrome을 causalgia라고 최초로 기술함. • reflex sympathetic dystrophy (RSD) : 20세기 중반 evans에 의해 처음 소개됨. • 이후 RSD와 causalgia는 다양하게 다른 이름으로 기술됨.

4. CRPS • 이전에 RSD 또는 causalgia-like syndrome으로 진단되었던 모든 chronic pain state를 CRPS ( complex regional pain syndrome )으로 기술하기로 IASP (International Association for the Study of Pain)에서 결정. • complex : 질병의 양상이 매우 다양하고 dynamic함. • regional : distribution of the symptom. • pain : 유발하는 event의 범위를 벗어나는 통증. • syndrome : 독특한 실재로 특징지어지는 symptom and sign의 집합체를 기술.

5. CRPS type I (RSD) • immobilization과 관련하거나 하지않는 noxious event의 initiation후에 생긴 syndrome • 주로 hyperalgesia와 allodynia와 연관되는 continuous pain • symptom은 single peripheral nerve territory에 국한되지 않고 유발 사건에 비례하지 않음. • edema, skin blood flow abnormality, abnormal sudomotor activity등이 있을 수 있음. • CRPS type II (causalgia) 는 peripheral nerve injury 가 없음.

6. SMP (sympathetic maintained pain) SIP (sympathetic independent pain) • SMP (sympathetic maintained pain) : CRPS 환자중에 pain이 affected area의 sympathetic activity에 의존. efferent sympathetic nervous system을 block하면 pain이 relieve됨. • SIP (sympathetic independent pain) • CRPS환자의 pain syndrome이 일부는 SMP, 일부는 SIP인 것으로 생각되며, symptom, sign, history등에 기초하여 SMP를 명확하게 진단하는 방법은 없지만, sympathetic component를 구별하는 것은 selective sympahtetic blockade로 가능하며 치료방향에 영향을 주기 때문에 의미있다.

7. Clinical feature of CRPS • CRPS의 임상양상은 여러 component에 의해 보여지게 됨. • 여러 component로 구성되어 있어 각 환자들 마다 다양한 정도의 독특한 pain이 생기게 되고, 한 환자에 있어서도 dynamic하게 변화하는 양상보임. • sensory symptom and sign : spontaneous pain, hyperpathia, allodynia, hyperalgesia • skin color, skin temperature, sweating, motor function, superficial and deep tissue의 structure의 변화등이 나타남. • psychological and psychiatric disturbance보이기도 하는데, 원인이라기 보다는 결과라고 생각됨. • historically RSD의 stage, grade를 나누기도 했으나, CRPS라는 개념에서는 staging이나, grading이 유용성이 없으며, stage가 존재한다는 증거도 없음.

9. Neural mechanisms underlying CRPS : A hypothesis • exact pathophysiology of CRPS is unclear • 최근 neuropathic pain의 animal model의 실험연구에 의하면, peripheral and central nervous system이 persistent pain의 mechanism에 기여하고 있는 것으로 보임. • initial injury가 nociceptitor자극 -> spinal cord에서 spinal modulation mechanism의 변화를 초래 -> central pain signaling neuron의 sensitization • sensitized dorsal horn neuron은 low threshold mechanoreceptor에 의해서도 activated되어 allodynia를 만들 수 있고, 동시에 역방향성의 excitation은 neurogenic inflammation (vasodilation, increased capillary permeability, release of inflammatory mediator) • central hyperexcitability의 유지는 continued input에 의존함. painful input은 neuromas, dorsal root ganglia에서의 ectopic generator에 의해 생김.

11. sympathetic-sensory interaction은 nociceptive neuron의 activity가 증가시킴 • sympathetic efferent fiber에서 tonic activity에 의한 norepinephrine의 release로 인해 alpha-adrenergic receptor sensitivity가 발생됨. • 최근 SMP의 개념이 생겨 발전되었고, • Skeptic등은 sympathetic block, alpha-adrenoceptor antagonism, norepinephrine injection같은 pharmacologic treatment의 결과로 SMP가 생길 수 있다함. • spontaneous pain and hyperalgesia에서 sympathetic nervous system의 natural stimulation이 보였다는 연구도 있음. • Drummond등은 CRPS I and II 환자의 affected extremity에서 sympathetic arousal 이 pain, vasoconstriction이 증가됨을 보여줌. • 치료의 목적은 painful input의 발생 장소를 확인해서 central nervous system으로 도달하는 signal을 block하기 위한 것. • 이런 조작은 central pain signaling neuron을 reset하여 normal excitability 상태로 만듬.

12. Other mechanisms (inflammation) • nerve injury animal model이 CRPS II의 이해를 위한 기초를 제공함. • 연구에 의하면 적어도 CRPS 의 acute phase동안은 inflammation을 관찰할 수 있고, regional inflammatory response 는 corticosteroid에 반응함. • humorally mediated inflammation보다 neurogenic inflammation에 의한 clinical presentation을 보여줌. • neurogenic inflammation은 activity-dependent, primary sensory afferent-mediated, central and peripheral neuropeptide release등으로 vasodilation, plasma extravasation을 일으킴

13. 47. Complex Regional Pain Syndrome : Diagnosis and Treatment Dept. of anesthesiology and pain management kyung-hee medical center R2 hyunsuk Kim

14. Differntial Diagnosis • CRPS는 오직 특징적인 임상 양상에 의해서 진단되며, 공통적인 임상양상을 가진 다음질환과 감별되어야 함. • unrecognized local pathology • fracture • strain • sprain • traumatic vasospasm • cellulitis • lymphedema • Raynaud's disease • thromboangitis obliterans • erythromelalgia • deep vein thrombosis • entrapment syndrome • occupational overuse syndrome • diabetic neuropathy

15. Diagnostic Algorithm • in 1994, IASP(international association for the study of pain)에서 발표된 recommendation을 기초로 진단이 이뤄지고 있음. • original diagnostic criteria는 발표 이전에는 경험적으로 입증되지 못하여서 sensitivity는 높으나(0.98), 다른 chronic pain syndrome과의 비교에서 specificity는 중등도로 낮다. • 진단의 정확성을 향상시키기 위해서 original criteria에 modification이 부가되었음. • factor analysis 는 독특한 symptom의 subgroup(sensory, vasomotor, sudomotor-edema, motor-trophic subgroup)으로 나누어 기술하여 진단의 정확성을 향상시킴. • 앞의 세개의 subgroup은 original IASP diagnostic criteria에 포함되어 반영되지만, 네번째 subgroup의 포함은 불명확함.

17. Epidemiology • epidemiology연구에 의하면 peak incidence는 50세 전후인 것으로 보고됨. • 80년대까지만 하더라도 소아나 청소년에서는 CRPS가 생기지 않는 것으로 생각했음. • 그러나 최근 연구에 의하면 소아나 청소년에서도 RSD와 causalgia가 발생할 수 있다고 보고. • 몇 가지 predisposing factor가 CRPS의 발생에 potential risk factor로 간주됨. • Genetic predisposition • women with certain HLA profile가 predisposing factor • Disuse • 최근 실험 연구에 의하면 extremity의 immobility는 CRPS의 모든 sign and symptom을 일으킴. • Psychological factors • 특정 성격이나 정신의학적 요인이 CRPS 발생요인이 된다는 과학적 증거는 없다. • 그러나 stressful life event는 symptom의 발생과 severity에 영향을 줌. • 대개 chronic pain patient는 major depression, substance abuse disorder, somatoform disorder, anxiety disorder등과 같은 comorbid psychiatric disease와 연관되기도 하며 negative impact를 줄 수 있다.

18. Clinical characteristics of CRPS • Spontaneous pain • 대개 extremity의 tissue injury후에 생기고, severity, duration, extent는 initial injury의 clinical course와는 무관함. • CNS injury 후에도 생길 수 있음. • 보통 환자들이 호소하는 pain은... burning pain, constant ache, throbbing, deep pressure, shooting pain 등으로 기술됨. • Blumberg 등은 orthostatic component가 있다고 기술했으며, 환자들은 affected extremity를 높게 유지하려는 경향을 보인다고 기술. • Allodynia and Hyperalgesia • 대부분의 환자들이 Allodynia and Hyperalgesia와 같은 altered cutaneous sensation을 가짐. • 다른 물체와 닿거나 찬 바람이 닿는 것을 피하려고 함. • Tissue swelling and edema • swelling 의 이유는 disuse에 의한 dependent edema라고 생각되며, skin이 shiny appearance가 되는 경우도 있음.

19. Temperature and color change • traditional하게는 early stage 에는 warmer, later stage에는 colder라고 기술되었으나, 실제로는 mottled with dark, bluish, pale white discoloration, hot and red등으로 기술된다. • Sudomotor and vasomotor symptoms • 이환부위에서 sweating이 증가할 수 있다. cold and warm limb은 vascular regulation의 변화로 인한 것으로 보임. • Motor changes • distal tremors, dystonia, weakness, reduced movement, joint stiffness • 이러한 motor symptom이 disease의 clinical presentation인지, painful limb의 protection과정인지는 unclear함. • Trophic changes • alteration in skin, nail, hair growth are observed in patient who have severe allodynia to mechanical stimulation • osteoporosis may be evident in patient with severe pain and guading • Pattern and spread • sensory impairment가 affected area의 범위를 넘어서, body의 hemilateral or quadratic region으로 자주 extend 됨.

20. Stages • untreated CRPS가 세 단계로 진행한다는 것은 historical understanding임. • stage I - acute inflammation과 유사. affected extremity는 painful to touch, warm, vasodilated, edematous • stage II - worsening pain, vasomotor dysfunction, motor abnormality, dystrophic change • stage III - atrophy, continued motor impairment, diminution of sensory disturbance • current understanding 은 disease의 progressively worsening stage의 개념에 반박함. • SMP and SIP 환자들은 similar symptom and similar clinical presentation, clinical presentation만 가지고 구별하기 어렵고 selective blockade의 시행이 도움을 줌.

21. Diagnostic Tests • SMP는 정의에 의하면, painful area의 sympathetic effent innervation blockade로 없어짐. • pain area를 supplying하는 sympathetic ganglia blocking 함으로써 sympathetic component를 assessing 할 수 있다. • Local anesthetic sympathetic blocks • traditional sympatholytic test is local anesthetic sympathetic ganglion block. • pain 있는 upper and lower extremity의 stellate ganglion or the lumbarparavertebral sympathetic ganglia에 local anesthetics administration. • interpretation시 주의할 것 - sympathetic blockade가 complete한지 알아야 함. pain relif된 환자들 중에서는 careful sensory examination하는 것이 중요하다. 이유는 local anesthetics가 directly nerve root근처로 spread해서 somatic nerve block이 되어 pain에 effect를 줄 수 있기때문. total dose에 따라 systemic uptake에 따른 pain relief 생길 수 있음. invasive procedure자체의 placebo effect, local anesthetic가 sympathetic effenrent fiber만 block하는 것이 아니고, sympathetic chain내에서 주행하는 visceral sensory afferent fiber도 차단됨.

22. Regional intravenous blockade • SMP의 진단을 위해 guanethidine 을 이용한 regional intravenous blockade을 할 수 있음. • guanethidine은 postganglionic sympathetic axon의 noradenergic varicosites에 의해 take up되고, norepinephrine을 depletion시킨다. • 이것은 nociceptor의 short-term excitiation시켜 test하는 동안 pain이 증가되게 된다. • guanethidine은 그 후에 postganglionic axon을 depletion하여 1 or 2 days동안 noradrenaline의 release를 막는다. • 그러나, review of randomized controlled trial(RCT)연구는 CRPS환자에서 guanethidine의 효과를 보여주지 못했다. • Quatitative sensory testing and autonomic testing • SMP에서 cooling stimuli에 의해 pain이 생기는 것이 특징적인 양상이므로 SMP의 진단에서 quantitative sensory testing이 도움을 준다. • quantitative sensory testing은 CRPS I, II에서 warm perception threshold의 증가와 cold pain threshold의 감소를 보여줌. • Skin temperature measurements • CRPS는 다른 extremity pain있는 disease와 thermoregulatory cycle동안의 maximal skin temperature difference로 구별될 수 있다. • 연구에 의해 CRPS에서의 temperature difference가 dynamic하고 주변환경의 영향을 받는 것으로 나타남.

23. Skin blood flow measurements • acute CRPS에서 neurogenic inflammation과 sympathetic vasoconstrictor activity의 감소로 인해 affected extremity로의 total skin blood flow가 증가되어있다. • chronic CRPS에서는 total skin blood flow가 감소되어 있다. sympathetic activity는 여전히 감소되어 있으나, 말초의 이차변성으로 vasoconstiction이 일어남. • X-ray and bone scan • subacute and chronic stage에서 three-phase bone scan에서 periarticular uptake증가와 fine-detail radiography에서 demineralization의 소견이 진단에 도움될 수 있음. • 그러나 다른 post-traumatic syndrome과 CRPS를 감별하는 데는 도움이 되지 못함. • Phetolamine infusion test • SMP의 진단에서 placebo response와 expectation bias를 최소화 할 수 있다. • phentolamine을 IV injection한 후 SMP가 있는지 없는지 결정

25. Treatment of CRPS • 과학적으로 입증된 CRPS의 치료방법은 없다. • disease의 sign과 symptom을 manage하는 방향으로 치료법을 설정하고 있으며, 많은 전문가들이 pharmaco-, physio-, psychotherapeutic 등 다면적인 modality를 필요로 한다는 데는 동의하고 있다. • Pharmacological strategies • CRPS 치료에 다양한 action mechanism의 여러 pharmacological therapy가 있다. • 대부분의 약물치료는 CRPS의 neuropathic or inflammatory process에 기초한다.

26. 위의 therapy에 더해서 대부분의 clinician은 neuropathic pain의 treat에 유효한 약물을 사용. anticonvulsant, TCA,. 등 포함하며, opioid도 자주 사용됨. • Physical therapy • CRPS 환자의 functional restoration and rehabilitation을 위해서 physical therapy가 필요함.

27. Psychological approach • CBT(cognitive behavioral therapy)가 chronic pain disorder에 효과있다고 보고됨. • CBT의 specific use에 관한 연구는 없지만, 대부분의 clinician은 3개월 이상의 CRPS환자에서 CBT를 사용하고 있고 formal psychiatric evaluation이 recommend되고 있음. • CRPS환자에서 psychological dysfunction이 있는 경우는 많지만, predisposing되는 personality trait는 없음. • Spinal cord stimulation • PT만 받은 환자군에 비해 PT와 SCS를 함께 받은 환자에서 pain relief가 잘 되는 것으로 보고됨. • SCS의 mechanism은 알려져 있지 않으며, 이미 sympathectomy한 환자에서도 SCS는 효과있었음.

28. Neuraxial infusion therapy • epidural clonidine, intrathecal baclofen 등도 dystonia를 줄이는 데 효과있는 것으로 보고됨. • Neuroablation strategies • sympathetically mediated pain의 treatment에 surgical sympathectomy, chemical sympathectomy, radiofrequency ablation등이 사용되어져 왔으며, postsympathectomy neuralgia 생기기도 했으며, 이는 peripheral alpha adrenergic receptor의 denervation supersensitivity와 연관된 것으로 보임.

29. CRPS and Pediatrics • 대체로 소아에서의 CRPS는 성인에서와 유사한 양상을 보임. • 차이점은 소아에서의 CRPS는 upper extremity보다 lower extremity를 더 잘 침범하고, sensory, motor, automatic disturbance가 main feature이다. • trophic change는 덜 자주 보이며, trauma history는 덜 관련되어 있다. • recurrence rate는 성인의 10%에 비해 30%로 높게 나타나지만, prognosis는 좋은 것으로 되어있음. • refractory case에서 disability생기는 경우가 보고되긴 했지만, sympathetic block, epidural catheter, spinal cord stimulationk, surgical sympathectomy같은 interventional approach는 거의 필요하지 않다.