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藥害救濟審議實務

藥害救濟審議實務. Allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome 國泰綜合醫院 林敏雄主任 2008 年 8 月 30 日. 案例一. 張先生， 56 歲，有高血壓、糖尿病、高尿酸血症、痛風病 史，在甲診所長期就診，每月固定處方 probenecid 、 enalapril 、 meloxicam ，並輔以飲食控制。因左踝關節紅腫疼痛至甲診所檢 查發現， uric acid ： 12.6 mg/dL 、 Cr ： 2.0 mg /dL ，停用

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藥害救濟審議實務

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Presentation Transcript

  1. 藥害救濟審議實務 Allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome 國泰綜合醫院 林敏雄主任 2008年8月30日

  2. 案例一 張先生，56歲，有高血壓、糖尿病、高尿酸血症、痛風病 史，在甲診所長期就診，每月固定處方probenecid、enalapril、 meloxicam，並輔以飲食控制。因左踝關節紅腫疼痛至甲診所檢 查發現，uric acid：12.6 mg/dL、Cr：2.0 mg /dL，停用 probenecid。改投予allopurinol 50 mg q.d.及colchicine 0.5mg b.i.d.，一星期後增加 allopurinol 至100mg q.d處方一個月。三星 期後，就診甲診所主訴發燒、喉嚨疼痛、皮膚癢約3天、診斷上 呼吸道感染，投予acetaminophen、dextromethorphan。

  3. 五天後持續發燒，臉部、軀幹及四肢起紅疹，至乙醫院就診，理學檢查發五天後持續發燒，臉部、軀幹及四肢起紅疹，至乙醫院就診，理學檢查發 現 BT: 38.2℃，四肢皮膚有瀰漫性丘疹、斑塊併水泡，多處似燙傷破皮傷口 ，皮膚損傷面積約佔30%，多處口腔潰瘍，雙眼疼痛有分泌物，眼科會診診 斷為角膜潰瘍併角膜炎。實驗室檢查：WBC:12500/μL、eosinophil:11%、 ALT:160 IU/L、AST:148 IU/L、Cr: 2.2mg/dL、uric acid: 9.8mg/dL。 Urinalysis: RBC 20~30/HPF。Myco Pneumoniae IgM(-) ，HSV type I 、II IgM Ab(-) ，Varicella-Zoster IgM(-) ，CMV IgM Ab(-) 。診斷為史蒂文生氏-強生 症候群，懷疑是allopurinol引起。住院治療，停用allopurinol、給予steroid及 抗生素治療。20天之後病情穩定出院。

  4. 1.案例一之病人是否出現藥害？若屬藥害，是何種藥品引發所致？1.案例一之病人是否出現藥害？若屬藥害，是何種藥品引發所致？

  5. 病人出現皮疹、水泡，皮膚損傷占30%體表面積併發口腔多發性潰瘍、發 燒、肝功能異常、嗜伊紅性白血 球增加，可合理診斷為Stevens-Johnson syndrom（SJS） • 絕大多數的SJS為藥品過敏所致，少數可能為感染（如mycoplasma pneumoniae、viral diseases），本例在使用allopurinol約四星期之後出現過敏症狀，allopurinol 為引發SJS常見的藥品之一，也充分的排除感染造成的可能性。可以合理認定是藥品所致。

  6. 2.案例一是否符合藥害救濟條件？

  7. 考量因素 • 藥品與臨床事件因果關係 • 用藥正當性 • 藥害發生後之處置是否得當 • 藥害嚴重程度 • 是否違反藥害救濟法第13條不得申請救濟之條件

  8. 本例有高尿酸血症合併痛風，allopurinol使用具正當性，劑量依病人腎功能調整，藥害發生後立即停用allopurinol並給予適當的治療，SJS為嚴重之疾病需住院治療，且本例未有違反藥害救濟法第13條相關規定情事，故符合藥害救濟。本例有高尿酸血症合併痛風，allopurinol使用具正當性，劑量依病人腎功能調整，藥害發生後立即停用allopurinol並給予適當的治療，SJS為嚴重之疾病需住院治療，且本例未有違反藥害救濟法第13條相關規定情事，故符合藥害救濟。

  9. 3.案例一如果沒有排除感染症引起SJS之可能性，是否仍符合救濟條件？3.案例一如果沒有排除感染症引起SJS之可能性，是否仍符合救濟條件？

  10. 要「證明」藥品與臨床事件的因果關係要滿足下列條件要「證明」藥品與臨床事件的因果關係要滿足下列條件 • 過去文獻記載及藥理機轉 • 排除器質性疾病 • 劑量（type A不良反應） • 時序相關性 • 停藥後之反應 • 再給藥是否復發

  11. 藥品不良反應之評估是「臨床判斷」，而非「證明」或「反證明」。藥品不良反應之評估是「臨床判斷」，而非「證明」或「反證明」。 • 藥害救濟法之精神強調合乎情理法的救濟與公平性 即使本例沒有檢查抗體反應以排除感染所致之SJS，仍可合理認定為allopurinol所致而給予救濟。

  12. 案例二 鄭先生40歲，有高血壓、高血脂症病史，規則服藥治療，無已知藥物或食物過敏 史，亦無痛風史。 95.10.24 血液檢查Cr：1.0 mg/dL，UA ：9.1 mg/dL ，處方 allopurinol 100 mg tid。 95.10.31 喉嚨疼痛、口腔黏膜潰瘍，數日後兩側大腿出現紅 丘疹，蔓延至全身，有搔癢情形，11.11 紅疹散佈軀 幹及四肢，有散布性水泡，至甲醫院就診，出現口腔及生殖器 潰瘍，診斷為 allopurinol- related Stevens- Johnson syndrome，給 予steroid及抗生素，並停用allopurinol。 95.11.15 病情穩定出院。

  13. 4.案例二為allopurinol引發之SJS，是否符合藥害救濟條件？4.案例二為allopurinol引發之SJS，是否符合藥害救濟條件？

  14. 藥害救濟法第13條有10項排除條款，在審議過程中較常被討論者為：藥害救濟法第13條有10項排除條款，在審議過程中較常被討論者為： • 有事實足以認定藥害之產生應由藥害受害人、藥物製造業者或輸入業者、醫師、或其他之人負其責任（第一款） • 未依藥物許可證所載之適應症或效能而為之使用（第八款） • 常見且可預期之藥物不良反應（第九款）

  15. 本案例因asymptomatic hyperuricemia (AH)使用 allopurinol導致SJS，allopurinol在94年4月1日由衛生署統一適應症為：「痛風症、痛風性關節炎、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症」。本例allopurinol之使用不符適應症，屬off-label use，依據藥害救濟法第13條第8款，不符合救濟條件。

  16. 大多數無症狀高尿酸血症病人不會發展成痛風。雖然有文獻研究顯示AH是心血管疾病、高血壓、慢性腎臟病、代謝症候群的相關因子（association），但到目前為止，因果關係（causality）並未被證明。也沒有證據顯示以藥品治療降低尿酸可以預防心血管、代謝性及腎臟疾病或減少死亡率。AH之病人大部分是不需治療的。在考量allopurinol不良反應之機率與嚴重度，權衡利弊得失，一般而言，以allopurinol來治療AH在目前無法被認為是適當的。大多數無症狀高尿酸血症病人不會發展成痛風。雖然有文獻研究顯示AH是心血管疾病、高血壓、慢性腎臟病、代謝症候群的相關因子（association），但到目前為止，因果關係（causality）並未被證明。也沒有證據顯示以藥品治療降低尿酸可以預防心血管、代謝性及腎臟疾病或減少死亡率。AH之病人大部分是不需治療的。在考量allopurinol不良反應之機率與嚴重度，權衡利弊得失，一般而言，以allopurinol來治療AH在目前無法被認為是適當的。

  17. 5.Allopurinol引起的過敏反應，除了off-label use的原因以外，還有哪些情況是不符合救濟條件？

  18. （1）有事實足以認定藥害之產生應由受害人、醫師或其他之人負其責任（13條第一款）。（1）有事實足以認定藥害之產生應由受害人、醫師或其他之人負其責任（13條第一款）。 • 受害人未經醫師處方擅自至藥局購買使用 allopurinol • SJS發生之後，不遵醫囑自行出院，拒絕治療導致死亡 • 醫師未注意個案已有allopurinol 過敏史再度投予 • 已明顯出現過敏症狀，未能適時停藥 • 腎功能不良情況下劑量明顯偏高

  19. （2） 89年5月31日藥害救濟法實施以前已發 現之藥害（14條） （3） 輕微的過敏反應（13條第5款），例 如引起urticaria，門診治療後痊癒。

  20. 6.因off-label use而不符救濟條件的藥害案例中，除了allopurinol之外，還有何種藥品是最常見而臨床醫師務必特別注意的？

  21. 以carbamazepine最常見，根據歷年審議結果，在137例carbamazepine導致之藥害，76例不符合救濟條件中，71例是因off-label use。 • carbamazepine的適應症目前為「癲癇症」、「三叉神經痛」、「腎原性尿崩症」及「雙極性疾患」 • Carbamazepine之off-label use，例如： sciatica、diabetic neuropathic pain、post-herpetic neuralgia、carpal tunnel syndrome及神經病變導致的numbness。上述使用造成的藥害無法獲得救濟

  22. 對衛生署的建議 • 依據實證醫學精神，對有學理根據及文獻佐証之off-label use產生之藥害給予救濟 • 同成分同劑型之學名藥，適應症儘速統一 • 藥害審議之相關案例及提醒醫師應注意事項能有效率的傳達醫藥界

  23. 對醫界的建議 • 注意衛生署公告及中文仿單內容中藥品使用應注意事項、警語、副作用、禁忌等 • 謹慎行醫；有療效的藥品都具有某種程度的不良反應；醫藥科技愈進步，醫師執業風險相對增加

  24. 參考資料 • 藥害救濟法令解釋彙集.財團法人藥害救濟基金會 2007年10月. • 藥害救濟審議委員會會議記錄.衛生署藥政處. • Becker MA et al. Asymptomatic hyperuricemia. UpToDate 2007. www.uptodate.com • Feig DI et al. A risk Factor and a Target for treatment？ J Am Soc Nephrol 2006;17:S69-73 • Halevy S et al. Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol 2008;58:25-32 • Keith MP et al. Updates in the Management of Gout. Am J Med 2007;120:221-224

  25. Thanks for your attention!

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