Москаленко Д.П. Департамент доклинических и клинических

1. Мониторинг побочных реакций при проведении клинических исследований в Украине: требования действующего законодательства Москаленко Д.П. Департамент доклинических и клинических исследований ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины»

2. Нормативные документы, регламентирующие порядок проведения КИ и отчетность по безопасности ЛС в Украине Закон Украины “О лекарственных средствах”, 1996г, с изменениями и дополнениями, ст.7, 8 Руководство ICH GCP (Надлежащая клиническая практика. Руководство 42-7.0:2008), Приказ МЗ Украины № 95 от 16.02.2009  Приказ МЗ Украины № 690 от 23.09.2009 «Об утверждении Порядка проведения КИ и экспертизы материалов КИ и Типового Положения о комиссиях по вопросам этики»  Приказ МЗ Украины № 523 от 12.07.2012 «О внесении изменений в приказ МЗ Украины от 23 сентября 2009г. № 690»

3. Международные нормативные документы, регламентирующие порядок проведения КИ и отчетность по безопасности ЛС в КИ  Директива Европейского Парламента и Совета 2001/20/ЕС от 04.04.01г. «О сближении законов, подзаконных актов и административных положений государств-членов касательно внедрения надлежащей клинической практики при проведении КИ ЛС для применения человеком»  Модуль ICHE2A «Оценка клинических данных по безопасности: определения и стандарты для экспресс-отчетности», июнь1995г. (Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting, CPMP/ICH/377/95)  Модуль ICH: E2F «Обновляемый отчет по безопасности ЛС, которые находяться в стадии разработки», август 2011г. (DSUR-Development Safety Update Report, EMA/CHMP/ICH/ 309348/2008)  Руководство ЕК («СТ-3») «Руководстве по сбору, проверке и предоставлению сообщений о ПР в процессе КИ медицинских продуктов для употребления человеком», июнь 2011г. (Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use, 2011/C 172/01)

4. Порядок подачи сообщений о побочных реакциях и отчетов по безопасности Терминология Побочноеявление любое неблагоприятное медицинское проявление у исследуемого, которое не обязательно имеет причинную связь с применением лекарственного средства. Побочным явлением может быть любое нежелательное и непредвиденное проявление (в том числе изменения лабораторных данных), симптом или заболевание, которые совпадают по времени с применением (исследуемого) лекарственного средства, независимо от того, связано это с приемом (исследуемого) лекарственного средства или нет

5. любое неблагоприятное медицинское проявление при применении лекарственного средства (независимо от дозирования), которое:  приводит к смерти;  представляет угрозу жизни;  требует госпитализации или продления срока существующей госпитализации;  приводит к продолжительной или значительной нетрудоспособности или инвалидности;  к врожденным аномалиям или порокам развития ТЕРМИНОЛОГИЯ Серьезное побочное явление или серьезная побочная реакция на лекарство

6. ТЕРМИНОЛОГИЯ Побочная реакция на лекарство в рамках клинического испытания лекарственного средства (оригинального/генерического) или его изучения по новому применению, особенно в случае, если терапевтические дозы лекарственного средства не установлены, к побочным реакциям на лекарственное средство следует относить все негативные и непредвиденные ответы на введение лекарственного средства в какой-либо дозе. Термин "ответ на введение лекарственного средства" означает, что существует, по крайней мере, допустимая достоверность причинно-следственной связи между применением лекарственного средства и побочной реакцией, т.е. взаимосвязь нельзя исключить.

7. ТЕРМИНОЛОГИЯ Непредвиденная побочная реакция побочная реакция, характер или тяжесть которой не согласовывается с имеющейся информацией о лекарственном средстве (например, с брошюрой исследователя для незарегистрированного лекарственного средства или с инструкцией по медицинскому применению/краткой характеристикой для зарегистрированного лекарственного средства)

8. Порядок подачи сообщений о ПЯ/ПНСПР исследователем(Раздел XII Порядка) Ответственный исследователь/ исследователь срочно сообщает спонсору о: серьезных ПЯ Исключения  ПЯ, которые в протоколе или брошюре исследователя определены как не требующие немедленного уведомления ПЯ и/или отклонения от нормы лабораторных показателей Определены в протоколе КИ как критические, для оценки безопасности согласно: • требованиям протокола • срокам протокола пп.1.1, 1.2.,Раздел XII Порядка ст. 16. 1,2 DIR 2001/20/EC Рук-во ЕК CT-3, пп. 14., 20.,34., ICH GCP, 4.11.1, 4.11.2

9. Порядок подачи сообщений о ПЯ/ПНСПР исследователем(продолжение) Ответственный исследователь/ исследователь: • привели к смерти ♦Незамедлительно регистрирует • представляли угрозу жизни в течение 7 дней Комиссию по вопросам этики ПНСПР • Дополнительная информация в течениепоследующих 8 дней ♦Сообщает по утвержденной форме (приложение 14 Порядка) • обо всех других ПНСПР в течение 15 дней ICH GCP, 3.3.8(c) пп.1.3.,1.4.,Раздел XII Порядка ♦В случае смерти исследуемого ответственный исследователь/ исследователь предоставляет всю запрошенную информацию • Спонсору • ГЭЦ • Комиссию по вопросам этики пп.1.5. Раздел XII Порядка ICH GCP, 4.11.3 ст. 16.3 DIR 2001/20/EC

10. Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором(Раздел XII Порядка) Подача сообщений о ПНСПР в государственный экспертныйцентр (отчетный период) начинается с даты утверждения центральным органом исполнительной власти в сфере здравоохранения заключения государственного экспертногоцентра о проведении КИ и завершается сокончанием КИ вУкраине п.2.1., Раздел XII Порядка Спонсор хранит документацию обо всехПЯ, о которых ему сообщают ответственные исследователи/исследователи п.2.5., Раздел XII Порядка

11. Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором(продолжение) Спонсор: • привели к смерти ♦Незамедлительно регистрирует • представляли угрозу жизни в течение 7 дней ПНСПР ГЭЦ • Дополнительная информация ♦Сообщает по утвержденной форме (приложение14 Порядка) в течение последующих 8 дней • обо всех других ПНСПР в течение 15 дней пп.2.2.-2.3. Раздел XII Порядка ICH GCP,5.17.1 ст.17. 1(а,b,)DIR 2001/20/EC Рук-во ЕК CT-3, п.37, Раздел 7 ♦При долгосрочных КИ подает не реже 1раза в год ♦DSUR (бумажный вариант+ CD) (приложение 15 Порядка) П. 2.6. Раздел XII Порядка ICH GCP,5.17.3

12. Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором(продолжение) Требования к составлению сообщения о ПНСПР • Идентификация КИ(№ протокола КИ) • Информация о пациенте(идентификационный № пациента, инициалы, пол, возраст, вес) • Информация о ЛС(название, показания, режим дозирования, серия, способ и длительность введения, раскодирование: да, нет; причинно-следственная взаимосвязь) • Сопутствующее лечение • Информация о СНПР(описание, начало ПР и ее окончание,место развития, последствия) • Данные о исследователе, который предоставил отчет, информация о месте проведения КИ • Информация о спонсоре/заявителе и административные данные Приложение 14 Порядка Приложение 1 ICH E2A

13. Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором(продолжение) Спонсор: Ответственных исследователей/ исследователей о выявленных случаях, которые могут повлиять на безопасность исследуемых ♦Информирует ст.17.1(d)DIR 2001/20/EC ICH CP,5.16.2 п.2.4.Раздел XII Порядка Информация должна быть краткой и практичной. Поэтому, по возможности, информация о ПНСПР должна группироваться в перечни ПНСПР за периоды, которые обоснованы характером научного проекта/проекта клинической разработки и объемом полученных ПНСПР. Эти перечни должны сопровождаться краткой информацией о выявляемом профиле безопасности ИЛС Рук-во ЕК CT-3, пп.37,108,109 Раздел 7

14. Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором(продолжение)  При проведении долгосрочных КИ спонсор предоставляетв Центр письменный отчет о безопасности ЛС, которыенаходятся на стадии разработки (DSUR), на бумажном и электронныхносителях не реже одного раза в год и не позднее 60 календарныхдней со дня оформления отчета согласно требованиям (приложение15 Порядка) При обоснованном подозрении относительно повышения риска для исследуемых Центр может обязать спонсора предоставлять DSUR чаще  В случае проведения нескольких КИ с одним и тем же ИЛС спонсор может предоставлять в Центр обобщенный отчет о безопасности ИЛС.Вместе с отчетом спонсор в сопроводительном письме указывает перечень всех КИ, которые проводятся в Украине или при участии Украины, которых касается данный отчет. Срок подачи DSUR начинается с даты получения заключения Центра о проведении первого из перечисленных КИ п.2.6.,2.7.Раздел XII Порядка Рук-во ЕК CT-3, п.п.124, 127, Раздел 8 ICH E2F, гл.2.2.,Раздел 2 ICH GCP,5.17.3

15. Порядок подачи сообщений о ПР/ПНСПР и отчетов по безопасности спонсором(продолжение) Требования к структуре обновляемого отчета по безопасности исследуемого ЛС, которое находится на стадии разработки(DSUR - Development Safety Update Report) Содержание DSUR состоит из 20 разделов: 1.Введение. 2. Международный лицензионный/регистрационный статус. 3. Меры, принятые по причинам безопасности в отчетный период. 4. Изменения в референтной информации по безопасности. 5. Перечень КИ, которые проводятся или завершены в отчетный период. 6. Оценка кумулятивной экспозиции (общего влияния): 6.1. Кумулятивная экспозиция в программе разработки. 6.2. Экспозиция пациента (влияние на пациента) на основе маркетингового опыта. 7. Данные в перечнях и сводных таблицах: 7.1. Референтная информация. 7.2. Перечни серьезных побочных реакций за отчетный период. 7.3. Кумулятивные/общие сводные таблицы серьезных ПЯ ICH E2F Приложение 15 Порядка

16. Требования к структуре обновляемого отчета по безопасности исследуемого ЛС, которое находится на стадии разработки, DSUR (продолжение) 8. Важные результаты КИ за отчетный период: 8.1. Завершенные КИ. 8.2. КИ, которые продолжаются. 8.3. Долгосрочный контроль (наблюдение). 8.4. Другое терапевтическое использование исследуемого ЛС 8.5. Новые данные по безопасности, связанные с комбинированными методами лечения. 9. Данные по безопасности из неинтервенционных испытаний. 10. Другая информация по безопасности в контексте КИ 11. Данные по безопасности на основе маркетингового опыта. 12. Неклинические данные. 13. Литература. 14. Другие DSURs. 15. Отсутствие эффективности. 16. Информация, специфическая для региона. 17. Информация, которая поступила позднее. 18. Суммарная оценка безопасности: 18.1. Оценка рисков. 18.2. Вопрос соотношения пользы-риска. 19. Резюме важных рисков. 20. Выводы. Приложение 15 Порядка ICH E2F

17. Регистрация и анализ ПНСПР Центром Центр регистрирует все случаи ПНСПР, которые стали ему известные, и проводит их анализ При подозрении относительно повышения риска для исследуемых Центр требует у спонсора дополнительную информацию о безопасности подозреваемого ЛС, которая должна быть предоставлена в течение 7 календарных дней со дня получения запроса. Если спонсор в течение этого срока не предоставляет такой информации или письма с обоснованием сроков, необходимых для ее подготовки, Центр может принять решение о временной или полной остановке данного КИ, о чем письменно уведомляет спонсора и исследователей пп.3.1.,3.2.,Раздел XII Порядка

18. Полученные Центром сообщения о ПНСПР Всего- 88309

19. Полученные Центром сообщения о случаях ПНСПР в Украине

20. Спасибо за внимание!