Инотропные средства

1. Инотропные средства Александрович Ю.С.

2. Словарь терминов • Инотропы: препараты, увеличивающие сократительную способность миокарда и ударный объем. • Вазопрессоры: препараты, увеличивающие ОПСС и АД. • Хронотропный: увеличивающий ЧСС • Люситропный: улучшающий расслабление сердца в диастолу и снижающий КДД в желудочках

3. Словарь терминов • Постнагрузка – давление (напряжение), которое должен обеспечить желудочек для преодоления сопротивления току крови; определяется аортальным клапаном и ОПСС. • Агонист – препарат, обеспечивающий стимуляцию рецептора при взаимодействии с ним. • Антагонист – препарат, противоположный по эффекту или препятствующий действию другого (ингибирование)

4. Локализация адренорецепторов и эффекты, связанные с их активацией

5. ИЗМЕНЕНИЯ ПЛОТНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ НА ПОВЕРХНОСТИ КЛЕТОК ПРИ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И СОСТОЯНИЯХ

6. МЕХАНИЗМ СОКРАЩЕНИЯ МИОФИБРИЛЛ

7. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНОТРОПЕНЫХ ПРЕПАРАТОВ

8. Механизмы действия инотропных препаратов Добутамин Дигоксин K+ Ca2+ β-рецептор Gi Na+/Ca2+об. Na+/K+обмен Gs Na+ Ca2+ АТФ Увеличение Na+ цАМФ(активен) Увеличение внутриклеточного Са ФДЭ Милринон Ингибитор ФДЭ-III АМФ (неактивен)

9. Средства с положительным инотропным эффектом (Feldman A.M., 1993) • I класс – средства, увеличивающие содержание внутриклеточного цАМФ(β-адреномиметики, ингибиторы ФДЭ) • II класс – средства, действующие на ионные насосы/каналы в сарколемме -СГ • III класс – средства, влияющие на внутриклеточный кальций а) его освобождение из СПР (через инозитолтрифосфат IP3) б) повышающие чувствительность к кальцию(кальциевые сенситайзеры) • IV класс – средства сочетанного механизма действия –веснаринон, пимобендан

10. Инотропные средства с позитивным действием (Basler J.R. et al, 2002) СРЕДСТВА УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО цАМФ 1.Агонисты β-адренергических и дофаминергических рецепторов Добутамин Допамин Допексамин Адреналин (эпинефрин) Норадреналин (норэпинефрин) Изопротеренол 2.Ингибиторы фосфодиэстеразы Инамринон Милринон 3.Глюкагон СРЕДСТВА НЕ ВЛИЯЮЩИЕ НА СОДЕРЖАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО цАМФ Кальций Дигоксин Трийодтиронин Левосимендан

11. «Идеальный» инотропный препарат (Goldenberg и Cohn) • повышать сократимость миокарда; • увеличивать сердечный выброс; • оптимизировать периферическое кровообращение; • уменьшать застой в легких; • не оказывать аритмогенного эффекта; • не вызывать тахикардию и повышение мVО2; • устранять или уменьшать клинические проявления СН; • предотвращать развитие СН; • увеличивать выживаемость и повышать качество жизни.

12. Эндогенные катехоламины Адреналин (Эпинефрин) Норадреналин (Норэпинефрин) Допамин

13. Дозозависимые эффекты адреналина

14. АДРЕНАЛИН побочные эффекты • Тревожность, тремор, учащение сердцебиения и боли в области сердца • Тахикардия и тахиаритмии • Увеличение потребности миокарда в кислороде, что приводит к ишемии • Снижение кровотока внутренних органов и, особенно, печени (подъем АСТ и АЛТ) • Контринсулярный эффект: лактат-ацидоз, гипергликемия

15. НОРАДРЕНАЛИН • Используется, в основном, для достижения α-агонистических эффектов: увеличения ОПСС (и АД) без значительного повышения СВ • Используется при низких значениях ОПСС и гипотензии, например, септический «теплом шоке» с нормальным или высоким СВ • Скорость инфузии титруется от 0,05 до 1 мкг/кг/мин

16. НОРАДРЕНАЛИН • Норэпинефрин отличается от эпинефрина тем, что вазоконстрикторный эффект перекрывает любое увеличение СВ. (т.е. норэпинефрин обычно повышает давление и ОПСС, часто без увеличения СВ).

17. Гемодинамические эффекты норадреналина

18. НОРАДРЕНАЛИН • Эффекты схожи с эффектами эпинефрина. • Может нарушать кровообращение в конечностях и потребовать сочетания с вазодилататорами, например добутамином или нитропруссидом натрия. • Большее воздействие на кровоток внутренних органов и снабжение миокарда кислородом.

19. ДОПАМИН • Промежуточный продукт на пути образования норэпинефрина; таким образом, опосредованно может влиять на высвобождение норэпинефрина. • Имеет прямые дозозависимые α-, β- и допаминергические эффекты воздействия. • Показания основываются на его адренергических эффектах.

20. Дозозависимые эффекты допамина

21. Синтетические препараты Добутамин Допексамин Дигоксин Ингибиторы фосфодиэстеразы Изопротеренол

22. ДОБУТАМИН • Добутамин - смесь двух изомеров, из которых левовращающий оказывает преимущественно a-миметическое действие, а правовращающий воздействует на β-рецепторы. • Вазоконстрикторный эффект стимуляции a-рецепторов нейтрализуется сосудорасширяющим эффектом стимуляции β2-рецепторов в результате чего суммарный сосудистый эффект добутамина сводится к незначительным изменениям ОПСС. • Увеличение сократимости миокарда вследствие положительного инотропного действия добутамина достигается стимуляцией β1 и a-рецепторов, тогда как увеличение ЧСС - стимуляцией β1 -рецепторов. • Вот почему положительные инотропные эффекты добутамина существенно более выражены, чем хронотропные.

23. ДОБУТАМИН • Главный метаболит – 3-О-метилдобутамин, потенциальный ингибитор α-адренорецепторов. • Таким образом, вазодилатация может быть опосредована действием этого метаболита. • Начальная скорость инфузии, обычно, составляет 5 мкг/кг/мин. Далее скорость титруется до получения эффекта до 20 мкг/кг/мин.

24. Гемодинамические эффекты добутамина

25. ДОПЕКСАМИН • Новый синтетический катехоламин, структурно близкий к допамину. Агонист ДA1- и ДA2-рецепторов, а также β2-агонист. • Воздействие на β1-адренорецепторы очень слабое. • Доза: колеблется от 0,5 до 6 мкг/кг/мин и определяются состоянием больного и ЦГ.

26. Гемодинамические эффекты допексамина

27. ИЗОПРОТЕРЕНОЛ • Синтетический катехоламин • Неспецифический β-агонист с минимальными α-адренергическими эффектами. • Оказывает инотропный, хронотропный эффекты и приводит к системной и легочной вазодилатации. • Показания: брадикардия, снижение СВ, бронхоспазм (является бронходилататором). • В настоящее время не везде доступен

28. Гемодинамические эффекты изопротеренола

29. ИЗОПРОТЕРЕНОЛ • Может использоваться для поддержания ЧСС после пересадки сердца. • Стартовая скорость инфузии составляет 0,01 мкг/кг/мин и повышается до 1,0 мкг/кг/мин до получения желаемого эффекта.

30. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ Амринон Милринон Эноксимон Пироксимон

31. АМРИНОН/МИЛРИНОН • Относятся к новому классу «Бипиридины» • Рецептор-независимая активность основана на селективной ингибиции ФДЭ-III, что приводит к накоплению цАМФ в кардиомиоцитах • цАМФ увеличивает силу сокращений, ЧСС и продолжительность расслабления миокарда • Обладает инотропным, вазодилататорным и люсотропным эффектом • Перед началом введения необходима коррекция гипотензии

32. АМРИНОН • Препарат первого поколения, использование в настоящее время ограничено • Длинный период полуэлиминации обеспечивает потенциально более продолжительный гипотензивный эффект после использования нагрузочной дозы • Применение сопровождается тромбоцитопенией • Дозировка: нагрузочная доза 0,75 мг/кг, скорость инфузии 5-10 мкг/кг/мин • В этой группе предпочитаемым препаратом в настоящее время остается милринон

33. AМРИНОН (Inocor) • При использовании нагрузочной дозы рекомендуется наблюдать за АД (гипотензия) и в дальнейшем использовать скорость инфузии не выше 5 мкг/кг/мин

34. Гемодинамические эффекты инамринона

35. Показания • Тяжелая врожденная сердечная недостаточность (неконтролируемая диуретиками и дигоксином) • Повышение легочного и системного сосудистого сопротивления • Для снижения постнагрузки и преднагрузки прямым воздействием на гладкомышечные клетки • Низкий СВ в послеоперационном периоде

36. Побочные эффекты • Аритмии • Гипотензия • Тромбоцитопения • Гепатотоксичность • Эффекты на ЖКТ

37. МИЛРИНОН • В 15 раз более активен, чем Амринон • Не имеет такого вазодилататорного эффекта, как Амринон

38. Гемодинамические эффекты милринона

39. КАЛЬЦИЙ • Рекомендации по использованию кальция в СЛР ограничены несколькими специфическими ситуациями • Внутриклеточный кальций играет важную роль в процессах клеточной гибели, однако ни одно исследование не доказало, что транзиторная гиперкальциемия ухудшает исход после остановки сердца

40. КАЛЬЦИЙ • Опасные эффекты гипокальциемии • Снижение сократимости миокарда • Снижение ОПСС • Уменьшение секреции катехоламинов • Уменьшение чувствительности сердца и сосудов к катехоламинам

41. КАЛЬЦИЙ • Показания: • Гипокальциемия • Уменьшение концентрации ионов кальция может быть результатом тяжелого алкалоза или переливания большого количества цитратной крови • Гиперкалиемия • Гипермагнезиемия • Передозировка блокаторов кальциевых каналов

42. КАЛЬЦИЙ • Пути введения: • Только в/в, внутрикостно • Хлорид кальция – в центральные вены • Глюконат кальция – в периферические вены • Дозировка: • Хлорид кальция = 10-20 мг/кг • Глюконат кальция = 100-200 мг/кг

43. Гемодинамические эффекты кальция

44. Современные рекомендации по лечению сердечной недостаточности (ACC/AHA, 2001) • СГ целесообразно назначать больным с ХСН стадии С (пациентам с морфологическими изменениями сердца, сочетающимися с клиническими и инструментальными проявлениями левожелудочковой недостаточности) и стадии D (рефрактерная, конечная стадия ХСН с выраженными необратимыми морфологическими изменениями и частично обратимыми функциональными изменениями). • При этом, в соответствии с представлениями доказательной медицины, рекомендации по назначению СГ соответствуют I классу и уровню очевидности «А», что свидетельствует о научной и практической обоснованности применения данных препаратов, подтвержденной в нескольких многоцентровых, плацебоконтролируемых исследованиях. • Согласно последним данным, СГ не только улучшают качество жизни и клиническую симптоматику у больных с ХСН, но и существенно снижают комбинированный риск смертности и частоты госпитализаций.

45. Гемодинамические эффекты дигоксина

46. Ahmed A., Rich M.W., Fleg J.L. et al. Effects of Digoxin on Morbidity and Mortality in Diastolic Heart Failure. The Ancillary Digitalis Investigation Group Trial. Circulation. Aug. 1, 2006;114:397-403 • У амбулаторных пациентов с умеренно выраженной СН при сохраненной ФВ ЛЖ и синусовом ритме, уже получающих терапию ИАПФ и диуретиками, применение дигоксина не оказало существенного влияния на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых причин и от СН, а также на частоту всех госпитализаций и госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых причин.

47. Дозозависимые эффекты препаратов дигиталиса

48. Ион кальция Левосимендан Ион кальция Тропонин C Тропонин C Актин Актин Тропомиозин Тропомиозин Миозин Миозин В отличие от инотропных препаратов, кальциевые сенситайзеры, такие как левосимендан, увеличивают силу сокращения без изменения концентрации кальция в цитоплазме и не увеличивая его приток в кардиомиоцит, связываясь с тропонином С и увеличивая чувствительность сократительных белков к кальцию. Левосимендан связывается с тропонином преимущественно во время систолы и, в гораздо меньшей степени, в диастолу.

49. Вазодилатация ЛЕВОСИМЕНДАН Калий K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ КАТФ канал Доказано, что левосимендан способствует коронарной и системной вазодилатации. Этот эффект опосредован действием на мышечную ткань, открытием АТФ-зависимых К-каналов, что приводит к снижению пре- и постнагрузки на миокард, увеличивая доставку кислорода к миокарду и улучшая почечный кровоток.

50. Гемодинамические эффекты левосимендана