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DEFICIT DE ESTEROIDES SEXUALES EN HOMBRES Y MUJERES: INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES

DEFICIT DE ESTEROIDES SEXUALES EN HOMBRES Y MUJERES: INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES. Dr. Oscar A. Levalle División Endocrinología, Hospital Durand. DED. DEFICIENCIA ESTROGÉNICA EN MUJERES. Menopausia fisiológica Falla ovárica precoz S. de Turner Castración química o quirúrgica

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DEFICIT DE ESTEROIDES SEXUALES EN HOMBRES Y MUJERES: INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES

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  1. DEFICIT DE ESTEROIDES SEXUALES EN HOMBRES Y MUJERES: INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES Dr. Oscar A. Levalle División Endocrinología, Hospital Durand DED

  2. DEFICIENCIA ESTROGÉNICA EN MUJERES • Menopausia fisiológica • Falla ovárica precoz • S. de Turner • Castración química o quirúrgica • Hipogonadismos Hipogonadotróficos • S. de Kallmann, • Deficiencia aislada de gonadotrofinas, • Mutación de genes de GnRH y del receptor de GnRH • Panhipopituitarismo • Trauma, Tumor o Cirugía Hipotálamo-Hipofisaria • Aracnoidocele, Quiste aracnoideo • Infección, Enf. Granulomatosa/Autoinmune Hipofisaria

  3. TRATAMIENTO ESTROGÉNICO EN LA PREMENOPAUSIA • OBJETIVOS • remedar los cambios fisiológicos • permitir el crecimiento normal • inducir y mantener el sangrado periódico • favorecer la maduración ósea y el logro del pico de masa ósea • iniciar y mantener el crecimiento de las células cerebrales • permitir el bienestar psicosexual

  4. TRATAMIENTO ESTROGÉNICO EN LA POST MENOPAUSIA • INDICACIONES • Síntomas y signos vasomotores severos • Síntomas y signos de atrofia vulvar o vaginal moderados a severos (sequedad, prurito, quemazón) • Trastornos crónicos de la vía urinaria • Prevención o tratamiento de la osteoporosis

  5. TRATAMIENTO DE REEMPLAZO EN MUJERES • Estrógenos conjugados equinos (0.3 to 0.625 mg/día) • 17β-estradiol micronizado (0.5 to 1 mg/día) • Estradiol transdérmico (15 a 100 μg/día) • Etinil estradiol (0.01 a 0.02 mg/día) • Preparaciones estrogénicas vaginales • Medroxiprogesterona acetato (2.5-5 mg/día/10 días al mes) • Progesterona micronizada (100-200 mg/día/10 días al mes) • Noretindrona (0.35-5 mg/día/10 días al mes) • Levonorgestrel (0.075 mg/día)

  6. Alternativa a estrógenos para síntomas vasomotores • Placebo (reducciones del 20-50%) • Modificaciones en el estilo de vida • Inhibidores selectivosde recaptación de serotonina: • Fluoxetina 20 mg/día – Reducción 50% vs Placebo 36% • Paroxetina 12.5-25 mg/día – Reducción 62-65% vs Placebo 38% • Venlafaxina 75 mg/día - Reducción 61% vs Placebo 27% • Progestágenos • Tibolona 1,25 a 2,5 mg/día • Megestrol 20 mg dos veces/día – Reducción 85% vs Placebo 21% • Medroxiprogesterona 20 mg/día – Reducción 74% vs Placebo 26% • Progesterona transdérm 20 mg/día - Reducción 83% vs Placebo 19%

  7. Alternativa a estrógenos para síntomas vasomotores • Bloqueantes centrales alfa-adrenérgicos • Clonidina 0.1 mg/día - Reducción 38-78% vs Placebo 24-50% • Antagonistas dopaminérgicos • Veralipride – Respuesta en 60-80% • Otros • Gabapentin 900 mg/día - Reducción 45% vs Placebo 29% • Fitoestrógenos • Soja – Reducción 30% al 45% vs Placebo 30-40% • Vitamina E • 800 IU/día – Mínima reducción de 1 episodio/día vs placebo

  8. CONTRAINDICACIONES PARA EL TRATAMIENTO ESTROGÉNICO • Cáncer de mama actual, pasado o por sospecha • Sospecha de malignidad estrógeno-sensible • Hemorragia genital sin diagnóstico • Hiperplasia endometrial no tratada • Tromboembolismo venoso actual o pasado • Tromboembolia arterial activa o pasada • Hipertensión arterial no tratada • Hepatopatía activa • Porfiria cutánea tardía

  9. REEMPLAZO ANDROGÉNICOEN VARONES JÓVENES Y EN HOMBRES MAYORES

  10. Acciones de la testosterona • Piel • Crecimiento del vello • Producción sebácea • SNC • Libido • Humor • Concentración y memoria • Músculo • Incremento de • fuerza y volumen Riñon Estimulo producción de eritropoyetina • Hígado • Síntesis de proteínas • Hueso • osteosíntesis Médula ósea Estímulo de células pluripotenciales • Órganos sexuales masculinos • Crecimiento organos sexuales, • espermatogénesis, • crecimiento prostático Morley JE. et. al. Metab. 2000 1239,1242

  11. HIPOGONADISMO MASCULINO • HIPOGONADISMO PRIMARIO • Sindrome de Klinefelter (Clásico y variantes) • S. de Bonnevie-Ulrich, S. de Noonan • Distrofia miotónica • Sindrome de Sertoli Solo • Anorquia • Castración (Torsión, Cirugía, Trauma) • Infecciones, Tóxicos, Radiaciones, Drogas • Andropausia

  12. HIPOGONADISMO MASCULINO • HIPOGONADISMO SECUNDARIO • Hipogonadismos hipogonadotróficos • Deficiencia aislada de gonadotrofinas • Sindrome de Kallmann • Mutación de genes de GnRH y del receptor de GnRH • Panhipopituitarismo • Trauma, Tumor o Cirugía Hipotálamo-Hipofisaria • Aracnoidocele, Quiste aracnoideo • Infección, Enf. Granulomatosa/Autoinmune • S. de Prader-Willi • Pubertad retrasada • Andropausia

  13. National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III Sindrome Metabólico • Resistencia a la insulina • Hiperinsulinemia • Obesidad central • HTA sistólica/diastólica • Microalbuminuria • Dislipidemia Triglicéridos altos HDL bajo Cambio LDL a partíc. pequeñas y densas • Estado procoagulante Fibrinógeno alto PAI-1 alto • Anomalías vasculares Disfunción endotelial Albuminuria aumentada • Marcadores inflamatorios Proteína C-reactiva TNF-alfa

  14. Interrelación entre Aterosclerosis y Síndrome de Resistencia a la Insulina Obesidad Central Hiperglucemia Disfunción endotelial/ microalbuminuria Hipertensión Resistencia a la insulina Dislipidemia Inflamación Hiperinsulinemia Enfermedad cardiovascular Hipo-fibrinólisis

  15. INSULINO-RESISTENCIA Dentro de los factores de riesgo CV agrupados en el Sindrome de insulino-resistencia, resalta la localización visceral de la grasa corporal De Fronzo R, Ferrannini E, Diabetes Care 1991 Laws A, Reaven G, Ball Clin Endocr Metab 1993

  16. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAREPIDEMIOLOGIA • La mujer premenopáusica: • tiene MENOR incidencia de ECV que el varón • La mujer postmenopáusica: • tiene IGUAL incidencia de ECV que el varón • El varón: • tiene 2 a 5 veces MAYOR riesgo de muerte por ECV que la mujer premenopáusicas

  17. ENFERMEDAD CARDIOVASCULARRELACION CON EL SEXO • Se supone que: • parcialmente, la diferencia en los esteroides sexuales son responsables del menor riesgo en la mujer • Sin embargo, no se redujo la mortalidad CV: mujeres c/ estrógenos/progestágenos (WHI, 2002), varones c/ estrógenos (Coronary Drug Project, 1973)

  18. Relationship between BMI and insulin-sensitivity in 465 healthy volunteers McLaughlin et al, Metabolism 2004

  19. Sensibilidad a la insulina y obesidad central 110 Alto riesgo para D2 100 Bajo riesgo para D2 Varianza de Si debida a 90 la masa adiposa de: 80 Sensibilidad a la insulina mol/min/kg masa magra) Región Valor de R2 70 Abd. central 0.80 60 Tronco 0.60 50 Resto no abdominal 0.44 Brazos 0.30 40 m Piernas 0.10 ( 30 20 20 25 30 35 40 45 50 % Grasa visceral Carey et al, Diabetes 1996; 45:633-638

  20. Relación entre cintura, cociente C/C o BMI y riesgo de desarrollar diabetes mellitus Datos del Health Professionals Follow-Up Study (27270 hombres seguidos durante 13 años) Wang et al., Am J CLin Nutr 2005

  21. 1/3 son adipocitos maduros 2/3 vasos sanguíneos, nervios y Cél madres totipotenciales TEJIDO ADIPOSO • En síntesis, regula: • el balance de energía, • la ingesta de alimentos y apetito, • la inmunidad, • la sensibilidad insulínica, • la tensión arterial, • la reproducción

  22. TEJIDO ADIPOSO PARDO (TAP): acumula Tg y Ac grasos para su oxidación. Rol: termogénesis adaptativa (produce calor) TEJIDO ADIPOSO BLANCO (TAB): acumula energía como Tg. En ayuno: lipasas aumentan lipólisis, liberan Ac grasos y glicerol para hígado y músculo como combustibles energéticos

  23. Subcutáneo: probables acciones protectoras Intra-abdominal o visceral: incrementa riesgo CV y de complicaciones metabólicas Distribución del Tej Adiposo Blanco (TAB) Dos subtipos

  24. Distribución del Tej Adiposo Blanco (TAB) • El TAB es sexo específico: • En obesos, diferente distribución en hombres y mujeres

  25. Visceral: Leptina, TNF alfa, PAI-1 Vía portal impactan en hígado, inducen proceso inflamatorio (génesis de enf. CV) Subcutáneo: menos activo, produce sustancias protectoras (adiponectina) Menor No. de receptores a glucocorticoides (Alvehus M et al. Obesity 18:879-883, 2010) TAB: expresa adipoquinas La secreción alterada de adipoquinas y ac. Grasos libres inducen un estado inflamatorio que causa insulino-resistencia y obesidad (Xu H et al. J Clin Invest 112:1821-30, 2003)

  26. Existe íntima relación existente entre:Factores de Riesgo CardiovascularySindrome MetabólicoInsulino-resistenciaDiabetes mellitusObesidad (abdominal)etc.¿y los esteroides sexuales?

  27. ¿SON LOS ALTOS NIVELES DE TESTOSTERONA EN LOS VARONES LOS QUE CONDICIONAN LA EVOLUCION DE LA ECV?

  28. Variación de testosterona total con la edad (n=182)

  29. Figure 2. A schematic diagram of the age-related changes in lean body mass, body weight, and body fat. Adapted with permission from Forbes et al.1970 A schematic diagram of the age-related changes in lean body mass, body weight, and body fat. Adapted from Forbes et al. 1970

  30. Protective effect of natural androgens on atherosclerotic plaque formation Aortic cholesterol nmol/mg protein • 30-week, placebo-control • cholesterol-fed, castrated male rabbits • placebo • oral T-undecanoate 80 mg/day • i.m. T-enanthate 25 mg 2 x week Natural androgens inhibit aortic atherosclerosis in a dose-dependent fashion Alexander et al. Circ Res, 1999

  31. Glucose Uptake during clamp measurement in: Control Rats, Castrated Rats, and Castrated Rats treated with either LOW or HIGH Doses of TestosteroneHOLMANG A, BJORNTORP P. - ACTA PHYSIOL SCAND 1992 10 8 Rate of Glucose Disposal mg/kg/min 6 4 2 0 CONTROL CASTRATED LOW T HIGH T

  32. Laaksonen D. et al. Eur J Endocrinol, 2003

  33. Corona G. et al. Eur Urol, 2006

  34. Testosterona circulante y ECV en varones • De 32 estudios transversales enpacientes • con ECV, comparado con controles: • 16 hallaron menor T en pacientes con ECV • 16 no hallaron diferencias en los niveles de T • Ninguno indicó que altos niveles de T se asociaron con ECV

  35. Testosterona circulante y ECV en varones • De 7 estudios prospectivos o caso-control • en pacientes con ECV: • Ninguno mostró que los niveles de T tuvieran una relación significativa o valor predictivo sobre la incidencia de ECV • Más bien, se sugirió que pacientes con ECV tienen menores niveles circulantes de T

  36. EFECTO DEL REEMPLAZO ANDROGÉNICOCRONICOsobre composición corporal y sensibilidad insulínica en hombres hipogonádicos

  37. Población y Métodos • Se evaluaron 38 pacientes con: - Hipogonadismo hipogonadotrófico - Hipogonadismo hipergonadotrófico • Sin alteraciones del eje adrenal, somatotrófico, tiroideo o prolactínico • Sin diabetes mellitus, dislipemias u otras enfermedades asociadas

  38. Población y Métodos Estudios: basales, y 12 meses de enantato de T i.m. - Antropométricos:ICC, IMC - Hormonales:Testo, E2, GH, IGF-1, BP-1, BP-3, Leptina - Metabólicos:Glucemia, Insulina, Gluc/Ins, HOMA-IR, Colesterol, HDL, HDL2, LDL, Triglicéridos, Lipasa hepática, Apo B - Densitométricos: Masa magra y Masa grasa, D M O

  39. Androgenoterapia y perfil lipoproteico p<0.001 p<0.01 p<0.02 NS NS Impact on lipoprotein profile after long-term testosterone replacement in hypogonadal menBerg G, Schreier L, Otero P, Nagelberg A, Levalle O. Horm Metab Res 34:87-92, 2002

  40. Androgenoterapia y perfil lipoproteico

  41. Composición corporal (en %) P<0.03 P<0.001 P<0.001 ICC Basal: 0.89 6 m: 0.87

  42. Parámetros de insulino-resistencia P<0.001 P<0.001

  43. CONCLUSIONES • Recordar que la aromatización periférica de andrógenos es la fuente principal de estrógenos en el hombre • Estas evidencias parecen sostener que en hombres y mujeres, el E2 y posiblemente un adecuado balance estrógenos/andrógenos, tendrían un efecto beneficioso sobre factores de RCV

  44. Testosterona y próstata

  45. Datos Epidemiológicos> 80% de los varones desarrollan HPB microscópica a los 80 años50% desarrollan HPB macroscópica25% desarrollan HPB que requiere tratamiento a los 80 años

  46. Próstata • El temor al desarrollo de cáncer de próstata durante la terapia está presente en médicos y pacientes • A la fecha no hay datos consistentes de esta relación. • 25 estudios: 60% sin relación directa • Estudios prospectivos con resultados contradictorios

  47. 1000 800 Testosterona total (ng/dL) Frecuencia relativa del cáncer de próstata 600 400 200 0 20 30 40 50 60 70 80 90> Edad (años) Relación inversa entre disminución de testosterona en sangre y creciente prevalencia del cáncer de próstata con la edad Comhaire FH Eur Urol 38: 655-662 (2000)

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