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细胞增殖和凋亡 异常与疾病

细胞增殖和凋亡 异常与疾病. 广东医学院病理生理学教研室. 受精卵. 成人. “ 细胞增殖 ”. “ 细胞分化 ”. 200 多种细胞 约 10 14 个细胞. 1 个细胞. 受精卵. 成人. “ 细胞增殖 ”. “ 细胞分化 ”. 200 多种细胞 约 10 14 个细胞. 1 个细胞. “ 细胞凋亡 ”. 细胞增殖异常与疾病. 细胞增殖的概述. 细胞周期及其调控. 细胞周期调控异常与疾病. 调控细胞周期与疾病的防治. 概述. 细胞增殖 ( cell proliferation ).

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细胞增殖和凋亡 异常与疾病

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Presentation Transcript

  1. 细胞增殖和凋亡 异常与疾病 广东医学院病理生理学教研室

  2. 受精卵 成人 “细胞增殖” “细胞分化” 200多种细胞 约1014个细胞 1个细胞

  3. 受精卵 成人 “细胞增殖” “细胞分化” 200多种细胞 约1014个细胞 1个细胞 “细胞凋亡”

  4. 细胞增殖异常与疾病 • 细胞增殖的概述 • 细胞周期及其调控 • 细胞周期调控异常与疾病 • 调控细胞周期与疾病的防治

  5. 概述 • 细胞增殖(cell proliferation) 细胞通过生长和分裂使细胞数目增加,使子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程。 两者关系: 相互关联 但有所不同 • 细胞分化(cell differentiation) 基因型相同 细胞通过分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。 基因型相同 细胞表型不同

  6. 概述 • 细胞增殖分化生物学意义 • 生命延续的保证 • 生长发育的基础 • 维持细胞数量稳态 • 参与创伤修复

  7. 细胞增殖是通过细胞周期来实现 • 细胞周期(cell cycle) 指细胞从一次分裂结束，到下一次 分裂终了的过程或间隔时间。 G1期:DNA合成前期 S期:DNA合成期 G2期:DNA合成后期 M期: 有丝分裂期

  8. 机体活细胞分类: • 周期性细胞 (连续分裂细胞) • G0期细胞 (休眠细胞) • 终端分化细胞(不分裂细胞) • 特点: • 单向性 • 阶段性 • 检查点 • 微环境影响 图1 细胞周期过程

  9. 2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖 利兰.哈特韦尔 保罗.诺斯 蒂莫西.亨特 Controlling Genes CDKs cyclins

  10. 细胞周期自身调控 • 细胞外信号对细胞周期的调控 • 细胞周期的调控

  11. 周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase) “引擎” “油门” 驱动机制 “刹车” 细胞周期检查点 • 细胞周期的调控 • 细胞周期自身调控 CDK cyclinCDI 检查机制 “检查站关卡”

  12. G1期cyclin S期cyclin G2/M期cyclin • 细胞周期自身调控 • 周期素(cyclin) “油门” • Cyclin至少有8种，分三大类 :cyclin D,E等 :cyclin A等 :cyclin B等 • 特点:呈周期性波动 • 功能:激活相应CDK，驱动该期前进

  13. 细胞周期自身调控 • 周期素(cyclin) “油门” • 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎” • 属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶 • CDK家族有9种成员（ CDK1~9） • CDK的激活是细胞周期运行的直接动力 • -不同阶段有相应的cyclin/CDK • -CDK与相应的cyclin结合才能被激活

  14. CDK1/CycB 图2 不同阶段的cyclin/CDK复合物

  15. ①cyclin (正调节) ④CDI (负调节) ⑤泛素降解灭活 Thr14和Tyr15去磷酸化 (抑制位点） Thr161的磷酸化 （活性位点） ②某些氨基酸残基磷酸化状态 + ③CAK CDK 图3 CDK活性的影响因素

  16. 细胞周期的调控 • 细胞周期自身调控 • 周期素(cyclin) “油门” • 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎” • 周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车” 可特异性抑制CDK的活性

  17. 含一个重复结构域锚蛋白 N端含一个保守的80个氨基酸序列 特异性地与CDK4/6结合,抑制激酶活性 与cyclin/CDK复合物结合而抑制CDK P16 Ink4a \P15 Ink4 b \P18 Ink4 c\P19 Ink4d P21wafl\P27kip1\P57kip2 周期素依赖性激酶抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitor,CDI) Ink4 Kip 结构特点 作用特点 组成成员

  18. DNA损伤检查点： G1/S、 G2/M交界处 • DNA复制检查点： S/G2交界处 • 纺锤体组装检查点：M/G0交界处 • 细胞周期的调控 • 细胞周期自身调控 • 周期素(cyclin) “油门” • 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎” • 周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车” • 细胞周期检查点(checkpoint) “关卡” 在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制。

  19. 探测器 质量情况 传感器 DNA损伤 效应器(CDK) 有问题 正常 细胞周期 修复机制 成功 失败 细胞凋亡 M/G0检查点 G2/M检查点 S/ G2期检查点 G1/S检查点 图4 细胞周期检查点

  20. P53 图5 P53促进CDI中的P21cip1表达

  21. 泛素(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系统 • 抑癌基因产物P53和Rb蛋白 • 细胞周期的调控 • 细胞周期自身调控 • 周期素(cyclin) “油门” • 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎” • 周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车” • 细胞周期检查点(checkpoint) “关卡” • 其它因素

  22. 细胞周期的调控 • 细胞周期自身调控 • 细胞外信号对细胞周期的调控 • 增殖信号： • 增殖信号：肽类生长因子等 促cyclinD的合成及下调CDI的合成 • 抑制信号：

  23. 肽类生长因子 Ras/Raf/ERK Cyclin D (+) CDK1/CycB 图2 不同阶段的cyclin/CDK复合物

  24. 细胞周期的调控 • 细胞周期自身调控 • 细胞外信号对细胞周期的调控 • 增殖信号：肽类生长因子等 • 抑制信号：TGF-β等 下调cyclin和CDK等表达，诱导CDI产生

  25. Smad2 -P Smad4 P- Smad2 Smad4 P- -P 抑制CDK4的表达 诱导CDI的产生 P- Smad4 Smad2 -P 抑制增殖 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 TGF-β 细胞膜 胞浆 TGFβR 胞核 TGF-β途径对细胞增殖的负调控作用

  26. 增殖信号 抑制信号 + + - - - Cyclin-CDK CDI + - Checkpoint 细胞周期调控 胞外信号 调控 自 身 调 控 驱动机制 检查机制

  27. 驱动机制异常 • 检查机制障碍 细胞增殖过度 细胞增殖缺陷 疾病 细胞周期调控异常与疾病 恶性肿瘤、家族性红细胞增多症、前列腺肥大等 细胞周期调控异常 糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等

  28. 细胞周期调控异常与疾病 • 细胞增殖过度与肿瘤 • 肿瘤细胞恶性增殖的机制

  29. CDK1/cyclinB Cyclin -CDK + 驱动力增强 CDK4,6 /cyclinD checkpoint CDK2/cyclinE CDK2/cyclinA 检查机制失灵 细胞恶性增殖 • 肿瘤细胞恶性增殖的机制 - CDI 驱动机制 检查机制

  30. 细胞增殖过度与肿瘤 • 肿瘤细胞恶性增殖的机制 • Cyclin的过表达 cyclinD 机制 • 基因扩增 cyclinD1过表达的主要机制 • 染色体倒位 • 染色体易位

  31. 细胞增殖过度与肿瘤 • 肿瘤细胞恶性增殖的机制 • Cyclin的过表达 • CDK的增多 主要见于CDK4 和 CDK6过度表达

  32. Smad2 -P Smad4 P- Smad2 Smad4 P- -P 抑制CDK4的表达 诱导CDI的产生 P- Smad4 Smad2 -P 抑制增殖 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 TGF-β 细胞膜 胞浆 TGFβR 胞核 TGF-β途径对细胞增殖的负调控作用

  33. 细胞增殖过度与肿瘤 • 肿瘤细胞恶性增殖的机制 • Cyclin的过表达 • CDK的增多 • CDI表达不足和突变

  34. Ink4 （-） （-） （-）

  35. 细胞增殖过度与肿瘤 • 肿瘤细胞恶性增殖的机制 • Cyclin的过表达 • CDK的增多 • CDI表达不足和突变 Ink4失活:P16 Ink4a失活等 Kip含量减少: P21kip1表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱 P27kip1表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关

  36. 细胞增殖过度与肿瘤 • 肿瘤细胞恶性增殖的机制 • Cyclin的过表达 • CDK的增多 • CDI表达不足和突变 • 检查点功能障碍

  37. 细胞凋亡 修复失败 DNA损伤 修复成功 缺陷的DNA wtP53 Kip表达 细胞周期 Bax 细胞阻滞于G1期 Bcl-2 G2/M检查点 Li-Fraumeni癌症综合征 G1/S检查点 是以乳腺癌为主的癌家族综合征，将近50％的受累家族成员发生多发性原发性肿瘤，可患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。预期90%以上的受累家族成员70岁前会发生肿瘤。

  38. 细胞增殖过度与肿瘤 • 肿瘤细胞恶性增殖的机制 • Cyclin的过表达 • CDK的增多 • CDI表达不足和突变 • 检查点功能障碍 G1/S检查点功能障碍 P53突变 G2/M检查点功能障碍

  39. Cyclin的过表达 恶性增殖 • CDK的增多 • CDI表达不足和突变 • 检查点功能障碍 • 细胞增殖过度与肿瘤 • 肿瘤细胞恶性增殖的机制

  40. （-） （-） CDK4,6 /cyclinD 细胞增殖 P21 p27 高糖 TGF-β 细胞周期调控异常与疾病 • 细胞增殖过度与肿瘤 • 细胞增殖缺陷 糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等 • 糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制 • P27过表达

  41. （-） 高糖 TGF-β CDK4 pRb低磷酸化 （-） 细胞增殖 细胞周期调控异常与疾病 • 细胞增殖过度与肿瘤 • 细胞增殖缺陷 • 糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制 • P27过表达 • pRb低磷酸化

  42. 细胞周期调控异常与疾病 • 细胞增殖过度与肿瘤 • 细胞增殖缺陷 • 糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制 • 衰老细胞增殖缺陷的机制 • CDK和cyclin均有异常 • CDK-cyclin复合物活性降低 • CDI过表达

  43. 调控细胞周期与疾病的防治 —以肿瘤为例 • 合理利用增殖相关信号 上皮生长因子（EGF） • 抑制cyclin或/和CDK的表达和活性 Flavopiridol • 提高CDI的表达和活性 • 修复或利用缺陷的细胞周期检查点

  44. 细胞凋亡异常与疾病 • 概述 • 细胞凋亡的过程与调控 • 细胞凋亡异常的发生机制 • 细胞凋亡失调与疾病 • 细胞凋亡与疾病的防治

  45. 概述 • 细胞凋亡(apoptosis) 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡的过程。 • 特点： • 细胞死亡的一种方式 • 主动过程

  46. 表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校 凋亡 坏死 性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性 诱因 较弱刺激，非随机发生 强烈刺激，随机发生 基因调控 有 无 形态变化

  47. necrosis Apoptotsis body Release of intracellular contents Inflammation 细胞凋亡与坏死形态学改变的差别 apoptosis • 细胞皱缩 • 出芽 • 染色质边集 • 细胞肿胀 • 细胞结构全面破坏 • 核固缩或碎裂 • 凋亡小体形成 • (apoptotsis body) 无炎症反应 炎症反应

  48. 细胞凋亡的生化改变 • 内源性核酸内切酶的激活 • 凋亡蛋白酶caspase的激活 DNA片段化 DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。

  49. 酶切点 DNA片段长度约为200bp 染色质的基本结构 30nm 核小体

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