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ß - 受体阻滞剂 全 面 保 护 心 脏

ß - 受体阻滞剂 全 面 保 护 心 脏. 中国医科大学第一临床学院 曾 定 尹. b 1. a 1. b 2. b. a. a 2. b 3. 儿茶酚胺及其受体的分类. 肾上腺 ----- 肾上腺素 交感神经末梢 ----- 去甲肾上腺素. 儿茶酚胺： 肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺. b 1 心脏 心收缩力  ，心率  ， AVN 传导  肾小球旁细胞 肾素分泌 脂肪组织 脂肪分解 b 2 平滑肌 ( 血管、支气 平滑肌松驰 ( 血管和支气管扩张 ) 管、泌尿生殖、消化 ) 骨骼肌 糖元分解、摄取 K +

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ß - 受体阻滞剂 全 面 保 护 心 脏

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  1. ß-受体阻滞剂 全 面 保 护 心 脏 中国医科大学第一临床学院 曾 定 尹

  2. b1 a1 b2 b a a2 b3 儿茶酚胺及其受体的分类 肾上腺-----肾上腺素 交感神经末梢-----去甲肾上腺素 儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺

  3. b1 心脏 心收缩力，心率 ，AVN传导 肾小球旁细胞 肾素分泌 脂肪组织 脂肪分解 b2平滑肌(血管、支气 平滑肌松驰(血管和支气管扩张) 管、泌尿生殖、消化) 骨骼肌 糖元分解、摄取K+ 肝脏 糖元分解、糖元异生 b3？ ？ Life Sci 1967 Science 1984 (主要在心脏) (主要在外周) α1:收缩血管α2:收缩血管

  4. 内在拟交感作用 ISA b受体接受刺激 儿茶酚胺 b受体阻滞剂 b受体被阻断 内在拟交感作用 (Partial Agonist activity)

  5. 相对b1 内在 兼有 选择性 拟交感作用 a阻滞 Acebutolol Atenolol Betaxolol Bisoprolol Carvedilol Esmolol Labetalol Metoprolol Propranolol Sotalol

  6. β-受体阻滞剂的作用机理 • 降低心肌氧耗 心率，心肌收缩力，血压 • 增加冠脉血流灌注 心率，冠脉舒张充盈时间延长 • 增加心内膜下缺血心肌血流再分布 心外膜－心内膜分流 (Cir. 1971) • 改善心肌能量代谢 b1刺激，脂肪分介，游离脂肪酸 促心律失常，氧耗

  7. β-受体阻滞剂的作用机理 • 降低动脉粥样斑块破裂危险 (AJC, 1990) • 降低了心室破裂(AMI)可能的发生(ISIS-I) • 抗心律失常作用 • 其它： 微血管损伤，溶酶体膜稳定 血小板聚集

  8. β-受体阻滞剂治疗冠心病的应用范围 • 稳定性心绞痛 • 无痛性心肌缺血 • 不稳定性心绞痛 • 心肌梗塞后二级预防  死亡率 再梗塞 • 急性心肌梗死

  9. β-受体阻滞剂治疗冠心病的应用范围 • 心绞痛、心肌缺血 临床应用>30年 (Lancet 1962) 是心绞痛、心肌缺血的一线基本治疗药物 美托洛尔、心得胺、氨酰心胺、美司洛不 (AHA/ACC)

  10. 冠心病二级预防的目的 ► 延长患者寿命 ► 提高生活质量 ► 恢复工作能力

  11. 冠心病二级预防的措施 ◆ 对患者及其家属的卫生教育 ◆ 对动脉粥样硬化危险因素采取针对性措施， 防止冠状动脉病变进展 ◆ 药物或手术防治心肌缺血、左室功能不全 或严重心律失常 ◆ 对再梗死或猝死高危险者尽量减少易患因素

  12. β-受体阻滞剂的作用 ★ 通过降低心率、降低心肌耗氧量而预防心肌缺血和猝死 ★ 心肌梗死后显著缩小梗死面积，降低左室重量，预防左室 重构，从而降低心梗后各种心血管事件，降低心梗死亡率 ★ 通过抗氧化、清除氧自由基的功能保护心肌和血管内皮， 减少发生动脉粥样硬化的危险 是目前心肌梗死后二级预防的最有效药物

  13. β-受体阻滞剂治疗心肌梗塞病人的临床疗效 (既往临床试验的综合分析结果) ► 出院后二级预防治疗(>20,000病人)：有效 对象为既往心肌梗塞病人，治疗从发病后数周至数月后开始，持续1-2年。显示可显著改善病人长期预后，降低死亡及再梗塞率。 ► 院内急性期治疗(>25,000病人)：有效 对象为急性心肌梗塞病人，治疗从发病后数小时内开始，持续1-2周，通 常先给予静脉注射然后口服药片。显示对降低急性期死亡率及再梗塞等有积极的疗效。 ► 心梗并发心衰病人治疗(>5,000病人)：有效 对象为心肌梗塞并发心衰的病人，治疗从心梗发病后数周至数月后开始，持续一年左右。显示可显著降低死亡率及心衰的恶化。

  14. β-阻滞剂对既往心肌梗塞病人 二级预防的临床疗效 (26项研究：20,000病人) 治疗期间死亡率 β-阻滞剂 对照组 (n=10452) (n=9860) 827 986 (7.9%) (10.0%) 相对危险度下降23%(95%可信限：15~30%；P<0.0001)

  15. β-阻滞剂对既往心肌梗塞病人 二级预防的临床疗效 (26项研究：20,000病人) 再梗塞发生率 b-阻滞剂 对照组 (n=9643) (n=9198) 549 693 (5.7%) (7.5%) 相对危险度下降26% (95%可信限：17~34%；P<0.0001)

  16. 长期单独服用 metoprolol/XL50-400mg /日，每治疗1000例患者可避免21例早期死亡,18例非致死性再梗。 （Treating 1000 patients with 50-400mg metoprolol/XLalone for long-term avoids about 21 early deaths, 18 nonfatal reinfarctions） MI, myocardial infarction CURE Study Investigators. ear. N Eng J Med August 2001

  17. 死亡率（%） -30  -选择性 1 无ISA 非选择性 无 ISA -20  -选择性 1 有ISA -10 非选择性 有 ISA 0 无 ISA 有 ISA 不同-受体阻滞剂对心梗的二级预防 Von Arnim Th et al. JACC 1995;5:335-371 Endgültig

  18. β-受体阻滞剂治疗心肌梗塞病人的临床疗效 (既往临床试验的综合分析结果) ►出院后二级预防治疗(>20,000病人)：有效 对象为既往心肌梗塞病人，治疗从发病后数周至数月后开始，持续1-2年。显示可显著改善病人长期预后，降低死亡及再梗塞率。 ► 院内急性期治疗(>25,000病人)：有效 对象为急性心肌梗塞病人，治疗从发病后数小时内开始，持续1-2周，通常先给予静脉注射然后口服药片。显示对降低急性期死亡率及再梗塞等有积极的疗效。 ► 心梗并发心衰病人治疗(>5,000病人)：有效 对象为心肌梗塞并发心衰的病人，治疗从心梗发病后数周至数月后开始，持续一年左右。显示可显著降低死亡率及心衰的恶化。

  19. β-受体阻滞剂治疗急性心肌梗塞 27项随机、临床试验荟萃分析,27000例 (ISIS-1，MIAMI等) 心肌梗死急性期静脉注射β-受体阻滞剂 与安慰剂相比: ST心肌酶 心肌梗塞范围 非致死性再梗塞 死亡率心律失常、猝死 与溶栓结合治疗: 缺血发作 再梗塞 死亡率

  20. 哥德堡美托洛尔研究(Göteborg Metoprolol Trial) 治疗方案 ► 起始剂量 静注5mg+5mg+5mg美托洛尔或安慰剂，每隔2min ► 静注15分钟后 每6h口服50mg美托洛尔或安慰剂，总量200mg，共48h ► 随后3个月 口服100mg美托洛尔或安慰剂, bid Hjarlmarson A et al, Lancet, 1981

  21. 哥德堡美托洛尔研究 % N=1395 安慰剂 美托洛尔 56 56 48 50 23 21 35 36 9 12 30 29 不祥 不祥 19 19 • 年龄>60岁 • 心电图具急性心梗征象 • 心肌梗死病史 • 心绞痛 • 肺罗音 • 高血压 • 糖尿病 • 利尿剂治疗 哥德堡美托洛尔研究:基 线 情 况

  22. 哥德堡美托洛尔研究:基 线 情 况 17% 83% 应用β受体阻滞剂有禁忌症 应用β受体阻滞剂无禁忌症

  23. 剂量减少 3% 全剂量 94% 哥德堡美托洛尔研究: 静脉完成率

  24. 哥德堡美托洛尔研究美托洛尔减少胸痛持续时间哥德堡美托洛尔研究美托洛尔减少胸痛持续时间 疼痛持续时间(小时) 安慰剂 美托洛尔 40 30 20 10 P<0.01 P<0.01 ≤12小时>12小时

  25. 哥德堡美托洛尔研究 美托洛尔减少注射镇痛剂次数 安慰剂 美托洛尔 P<0.01 2 P<0.05 1 ≤12小时 ＞12小时

  26. 哥德堡美托洛尔研究 美托洛尔减少心肌酶释放 jkat•l-1 安慰剂 美托洛尔 15 * * ns 10 Heat stable LD max 5 n=475 n=461 n=202 n=222 ≤12小时 >12小时 Herlitz J . Thesis. 1982

  27. 41 次 40 30 20 10 数量 安慰剂 n=697 美托洛尔 n=698 17 人 6 次 6 人 p<0.05 p<0.001 哥德堡美托洛尔研究 美托洛尔减少室颤 Rydén L et al, N Engl J Med. 1983

  28. 哥德堡美托洛尔研究 急性心梗伴心衰的病人 利尿剂总剂量 (mg) 安慰剂 美托洛尔 p<0.01 80 p<0.05 ns 60 40 20 >12小时 所有患者 ≤12小时 Herlitz J et al, Am J Carutiol, 1983

  29. 哥德堡美托洛尔研究 美托洛尔减少再梗死率(4-90天) 急性心梗数 60 50 40 30 20 10 安慰剂 美托洛尔 54 p=0.046 35 n=690 n=692 Rydén L et al, N Engl J Med. 1983 所有病人

  30. 哥德堡美托洛尔研究 降低长期死亡率 120 100 80 60 40 20 0 安慰剂 (n=697) P=0.043 双盲期末 美托洛尔 (n=698) P=0.017 P=0.024 累计死亡数 时间(月) 3 12 24 Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984; 53:9D-14D.

  31. -受体阻滞剂治疗急性心梗 对溶栓和介入治疗的影响

  32. 静注和口服美托洛尔对接受溶栓治疗的急性心梗患者的疗效静注和口服美托洛尔对接受溶栓治疗的急性心梗患者的疗效 30 p=0.07 25 20 静脉注射美托洛尔+ 口服β受体阻滞剂 15 10 p=0.07 仅口服美托洛尔 p=0.02 5 0 复发性 死亡或者 非致命性 胸痛 再梗塞 再梗塞 Roberts R et al Circulation 1991;83:422

  33. 急性心梗溶栓后静注和口服-阻滞剂颅内出血发生率比较急性心梗溶栓后静注和口服-阻滞剂颅内出血发生率比较 TIMI II-B研究 颅内出血 5 4,5 4 3,5 3 静脉注射β受体阻滞剂+ 口服β受体阻滞剂 2,5 2 P=0.03 仅口服β受体阻滞剂 1,5 1 0,5 0 Roberts R et al Circulation 1991;83:422

  34. 急性心梗冠脉血运重建术前应用β受体阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析 住院期间死亡率 % 4 3,5 3 P=0.0035 使用β受体阻滞剂n=1132 2,5 未使用β受体阻滞剂n=1405 2 1,5 1 0,5 0 Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655

  35. 急性心梗冠脉血运重建术前应用β受体阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析 并发症发生率 % 40 35 30 P<0.0001 25 使用β受体阻滞剂 20 未使用β受体阻滞剂 15 10 5 0 Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655

  36. 急性心梗冠脉血运重建术前应用β受体阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析 主要心血管事件 % 9 8 7 P=0.027 6 5 使用β受体阻滞剂n=1132 4 未使用β受体阻滞剂n=1405 3 2 1 0 Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655

  37. 冠脉介入前应用β受体阻滞剂具有心肌保护作用PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析 % CK增加 25 20 P<0.001 术前使用β受体阻滞剂 n=643 15 术前未使用β受体阻滞剂 n=1032 10 5 0 Sharma SK et al Circulation 2000;102:147

  38. 冠脉介入前应用β受体阻滞剂具有心脏保护作用PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析 % 15 个月随访时死亡率 2,5 2 术前使用β受体阻滞剂 1,5 术前未使用β受体阻滞剂 P=0.04 1 0,5 0 Sharma SK et al Circulation 2000;102:147

  39. 美国50个州 234769例 AMI 回顾性研究 ► 住院期间 CABG: 8482例 PTCA: 13997例 ► 一年死亡率统计 ( P<0.001 ) • ◆ 使用β受体阻滞剂治疗的患者：12.3% • ◆ 未接受β受体阻滞剂治疗的患者：23.6% 冠脉血运重建术前使用β受体阻滞剂能明显降低一年死亡率 Chen J et al. Archives of Internal Medicine 2000, 160:947

  40. β-受体阻滞剂治疗心肌梗塞病人的临床疗效 (既往临床试验的综合分析结果) ►出院后二级预防治疗(>20,000病人)：有效 对象为既往心肌梗塞病人，治疗从发病后数周至数月后开始，持续1-2年。显示可显著改善病人长期预后，降低死亡及再梗塞率。 ► 院内急性期治疗(>25,000病人)：有效 对象为急性心肌梗塞病人，治疗从发病后数小时内开始，持续1-2周，通 常先给予静脉注射然后口服药片。显示对降低急性期死亡率及再梗塞等有积极的疗效。 ► 心梗并发心衰病人治疗(>5,000病人)：有效 对象为心肌梗塞并发心衰的病人，治疗从心梗发病后数周至数月后开始，持续一年左右。显示可显著降低死亡率及心衰的恶化。

  41. 心 衰 的 病 因 学 缺血性心脏病 特发性 高血压 其它

  42. 现代心衰治疗的新概念 (血液动力→神经内分泌) ◆ 心衰并非单纯的血液动力学异常，传统的治疗方法(增加心 肌收缩力，扩张外周血管等)并不显著改善病人的长期预后 ◆ 心衰时所产生的神经内分泌学的改变(交感，血管紧张素等)并非机体的积极的代偿反应，应予以治疗 ◆ 因具有负性肌力等而被传统作为心衰治疗禁忌的β-阻滞剂， 经大规模临床试验证实具有非常积极的疗效 ◆ 心衰治疗应多管齐下，联合用药(如利尿剂，转换酶抑制剂及 β-阻滞剂等)，以进一步改善病人的长期预后

  43. -阻滞剂治疗心衰 15 10 5 LVEF % Change 0 -5 -10 0 6 12 18 24 Time (weeks) Initial hemodynamic deterioration followed by reverse remodeling (decrease in EDV and ESV) with improved ventricular function over time (increased LVEF)

  44. -阻滞剂治疗心衰的主要试验

  45. -阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰 (MERIT-HF，3991病人) ► 心肌梗塞后并发心衰，持续三个月以上 ► 心功能等级为II-IV级(NYHA分类) ► 左心室射血指数<40% ► 病人已接受利尿剂及转换酶抑制剂治疗 ► 研究治疗：美托洛尔200mg/天或安慰剂

  46. -阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰 (MERIT-HF，3991病人) 治疗期间总死亡率 美托洛尔 对照组 (n=1990) (n=2001) 145 217 (7.2%) (11.0%) 相对危险度下降34% (95%可信限：19-46%；P=0.00009)

  47. -阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰 (MERIT-HF，3991病人) 治疗期间猝死 美托洛尔 对照组 (n=1990) (n=2001) 79 132 (4.0%) (6.6%) 相对危险度下降41% (95%可信限：22~55%；P=0.0002)

  48. -阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰 (MERIT-HF，心衰恶化危险下降49%) 5 4 3 2 1 0 心衰恶化 安慰剂组 P=0.0023 美托洛尔组 随访 (月) 0 3 6 9 12 15 18 21

  49. CIBIS II Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II 心功能不全比索洛尔研究 受体阻滞剂治疗充血性心衰的大规模临床研究 随机双盲安慰剂对照 开辟心衰治疗的里程碑

  50. CIBISII 研 究 目 的 • 一级研究终点: • 全因死亡率 • 次级研究终点: • 心血管死亡率 • 住院率 • 心血管死亡率或心血管住院率 • 永久停药率 CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9–13

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