Le piante alimentari come fonte di farmaci. La lezione del passato, le incertezze del presente e le attese del futuro

1. Le piante alimentari come fonte di farmaci. La lezione del passato, le incertezze del presente e le attese del futuro Giovanni Appendino Universit� del Piemonte Orientale Facolt� di Farmacia, Novara Indena S.p.A., Milano appendino@pharm.unipmn.it / giovanni.appendino@indena.com

2. Indice Piante medicinali e piante alimentari Il �rumore farmacologico di fondo� alimentare Farmaci di origine alimentare Composti alimentari come leads farmaceutici Piante alimentari come fonte di principi salutistici Esiste un razionale per l�aggiunta di integratori alla nostra dieta?

3. 1. Piante medicinali e piante alimentari

4. Il trial clinico moderno � stato descritto per la prima volta nella Bibbia (ca. 500 AC)�

5. �ma � stato effettuato solo 2000 anni dopo

6. In tutti e due i casi, sono state usate piante eduli e non medicinali

8. Indicazioni dell�esistenza di metaboliti secondari bioattivi in piante alimentari Patologie legate a diete sbilanciate troppo ricche di un singolo componente Miglioramento di certe patologie in seguito al consumo di certi alimenti Interazioni alimenti-farmaci

9. Possibili ragioni dello iato farmaco - alimento Gli effetti salutistici degli alimenti riguardano in genere malattie croniche (cancro, diabete, aterosclerosi) dalla patogenesi � complessa Gli effetti salutistici sono sovente mediati da effetti genomici, ed esistono differenze genetiche nelle propriet� salutistiche degli alimenti I loro effetti sono sovente dovuti ad una miscela di composti attivi e non ad un singolo componente (sinergie pi� facili da programmare che decodificare) Le conoscenze su occorrenza e metabolismo di composti bioattivi in piante alimentare sono scarse.

10. Giacomo Castelvetro e la nascita del mito della �dieta mediterranea�

11. Tumore al seno e consumo di vegetali Una dieta vegetariana non diminuisce l�incidenza del tumore al seno Ma esistono almeno due tipi diversi di tumore al seno, ormone-dipendente (ER+) e non-ormone dipendente (HER2+). L�incidenza del tumore HER2+ � inversamente correlata al consumo di olio di oliva e quella del tumore ER+ a quella di salicilati

13. Possibili meccanismi chemioprenventivi dell� olio d�oliva

14. L�acido salicilico � ubiquitario nelle piante L�acido salicilico ha un ruolo chiave nelle piante per lo sviluppo della resistenza locale e sistemica all�infezione da patogeni. Le piante alimentari contengono quantit� misurabili di acido salicilico e derivati (pomodori: 0.40 mg /Kg); fragole: 0.65 mg/Kg)

15. L�acido salicilico come vitamin S I vegetariani hanno concentrazioni ematiche di acido salicilico (ca 100 nM) simili a quelle delle persone che assumono basse dosi di aspirina* (30 mg/die) per ridurre la coagulabilit� del sangue ed eventi trombotici. *L�aspirina ha una semivita nel plasma < 30 min, ed � idrolizzata ad acido salicilico

16. Acido salicilico e aspirina L�aspirina ha azione recettoriale, e inibisce COX1 e COX2, due enzimi implicati in: Inflammazione (COX1 e COX2) Attivazione piastrinica e coagulazione (COX1) Cancerogenesi colon-rettale (COX2) L�acido salicilico ha azione genomica, non inibisce COX1 e COX2,ma interferisce con la trascrizione dei loro geni

17. Le piante organiche hanno un alto contenuto di acido salicilico Alcune spezie (rosmarino), sono molto ricche di acido salicilico (300 mg/Kg) Le verdure �organiche� sono coltivate senza pesticidi, ed hanno bisogno di maggiori quantit� (3-6 volte) di acido salicilico rispetto a quelle coltivate in modo convenzionale.

18. 2. Il rumore farmacologico di fondo di origine alimentare

19. Il cibo � neutro dal punto di vista farmacologico? La risposta � no e questa � una serie di farmaci che si trovano naturalmente nelle piante alimentari Nicotina: solanacee, pomodoro melanzana Morfina: semi di papavero Diazepam: ubiquitario, patate Anandamide: cioccolato (cannabinoide endogeno) Sinefrina (arancio amaro detto Citrus, anfetamineLa risposta � no e questa � una serie di farmaci che si trovano naturalmente nelle piante alimentari Nicotina: solanacee, pomodoro melanzana Morfina: semi di papavero Diazepam: ubiquitario, patate Anandamide: cioccolato (cannabinoide endogeno) Sinefrina (arancio amaro detto Citrus, anfetamine

20. Nicotina Contenuto di nicotina di una sigaretta: 8-9 mg. Quantit� assorbita: circa 1 mg Maggiori fonti alimentari di nicotina: melanzane, pomodori, patate e th� Quantit� di melanzane che contengono 1 mg di nicotina: 10 Kg; di pomodoro: 20 Kg

21. Morfina La morfina � sintetizzata da mammiferi, invertebrati ed insetti, ma accumulata solo dal papavero da oppio (Papaver somniferum L.) Il consumo di un singolo �muffin� ai semi di papavero porta a quantit� rivelabili di morfina glucuronide nell�urina!

22. Benzodiazepine Alcune benzodiazepine si trovano �naturalmente� in piante alimentari (patate, ciliegie, mais, soya) Una dose farmacologica di diazepam � contenuta in 10 tonnellate di patate, ma la lunga semivita delle benzodiazepine (>40 ore) ne rende possibile l�accumulo.

23. Melatonina I cereali contengono quantit� relativamente alte (> 1mg/Kg) di melatonina La melatonina dietetica � assorbita e passa la barriera emato-encefalica

24. Sinefrina Alcune piante sono in grado di a-idrossilare la feniletilammina La buccia delle banane contiene noradrenalina e dopammina Sinefrina e N-metiltirosina si trovano negli agrumi, soprattutto nella buccia di frutti immaturi. Preparati a base di Citrus sono usati per il trattamento dell�obesit� (stimolazione b3-recettori)

25. 3. Farmaci di origine alimentare

26. Lovastatin

27. Polyphenon E (Veregen)

28. Il Veregen stato il primo �Botanical Drug� approvato dalla FDA (31/11/2006) Principio attivo: sinecatechin (Polyphenon E) Composizione: 65% EGCG, 98% polifenoli Indicazione: trattamento di verruche genitali e perianali da papillomavirus (HPV) Scopritore: Mitsui Norin, azienda giapponese di th�

29. Teofillina e caffeina L�utilizzo delle xantine per il trattamento dell�asma � dovuto all�osservazione (1860) che i pazienti asmatici traevano beneficio dal caff�. (La teofillina � molto pi� attiva come broncodilatatore in vivo che in vitro). Una tazzina di caff� espresso contiene circa 100 mg di caffeina. Una tazza di th� circa 1 mg di teofillina (ma 20-50 mg di caffeina) Teofillina e caffeina sono antagonista aspecifici dei recettori di adenosina (A1, A2, A3).

30. Capsaicina Attivatore di TVR1, implicato in dolore e regolazione della temperatura. Utilizzo topico per via della scarsa biodisponibilit� orale. Scarsamente assorbito anche per via topica. Utile per trattamento di dolore cronico, neuropatico e di prurito

31. Deossinojirimicina I frutti del gelso contengono circa 0.1% di 1-deossinojirimicina, e le foglie quantit� leggermente minori. I bachi da seta accumulano 1-deossinojirimicina, con un contenuto sul secco di circa 0.2% e sono insensibili ai suoi effetti. La deossinojirimicina � usato come N-idrossietil derivato (miglitol, Glyset) come antidiabetico, e come N-butil derivato, Zavesca) per il trattamento di malattia di Gaucher. Alla nojirimicina � stato dato lo stato di orphan drug per il trattamento di malattia di Pompe

32. Zuccheri modificati come AG- inibitori Aza- e tiozuccheri sono analoghi dell�intermedio ossocarbenico della reazione di idrolisi di un legame glicosidico. Gli aza-zuccheri inibiscono anche altre glucosidasi, e mostrano potente azione antivirale.

33. 4. Composti alimentari come leads farmaceutici

34. Florizina La mela contiene un diidrocalcone, la florizina, che inibisce i trasportatori del glucosio SLGT1 (intestino tenue) e SLGT2 (fegato). Estratti di mela standardizzati in florizina sono in commercio per ridurre l�assorbimento del glucosio

35. Resveratrolo

36. 5. Le piante alimentari come fonte di principi salutistici

37. 5. Le piante alimentari come fonte di principi salutistici Mirtillo Carciofo Olivo Semi d�uva Soya Bioflavonoidi Citrus Zucca Pomodoro, Melograno, Fagiolo

38. 6. Esiste un razionale per aggiungere integratori alla nostra dieta?

39. Razionale per l�aggiunta di integratori alla nostra dieta Impoverimento farmacologico della nostra dieta Sbilanciamento energetico o omeostatico implicato nell�assunzione di dosi benefiche di fitonutrienti

40. Il consumo energetico � crollato da 3000 a 1800 Kcal/die in meno di 100 anni! Mangiamo di meno e quindi assumiamo meno fitonutrienti. Questo porta a: 1. Disconnessione fra raccomandazioni dietetiche (e.g. consumare 5 porzioni di frutta e verdura al giorno) e la diminuzione drammatica del fabbisogno calorico dello stile di vita attuale. 2. Difficolt� nel mantenere un peso corporeo salutare e una corretta assunzione di vitamine, minerali e fitonutrienti.

41. Colazione tipica di un taglialegna in USA (ca. 1910)

42. Le variet� moderne di piante sono impoverite di fitonutrienti

43. Il latte di mucche di allevamento � impoverito di fitonutrienti rispetto a quello della mucche allevate al pascolo

44. La dieta moderna ha perso �diversit��

45. L�assunzione di certi fitonutrienti benefici comporta uno sbilancio energetico o omeostatico

46. L�ipotesi di Ames: la carenza di micronutrienti porta a malattie cronico-degenerative La deficienza di micronutrienti porta a decadimento mitocondriale, con stillicidio di ossidanti nel citoplasma ed invecchiamento cellulare. La selezione naturale favorisce la sopravvivenza a corto rispetto alla salute a lungo termine, e si attiva un meccanismo a triage, che favorissce la produzione di ATP a scapito della riparazione del DNA, i globuli rossi rispetto a quelli bianchi, il cuore rispetto al fegato. La rispota di triage accelera le malattie cronico-degenerative, quali cancro, decadimento cerebrale ed invecchiamento prematuro.

47. Percentuale di americani che assumono meno della EAR* dalla dieta Vitamina E 90% Vitamina C 30% Magnesio 56% Zinco 12% *EAR: Essential Average Requirement Ames, B.M. PNAS 2006, 103, 17589-17594

48. CONCLUSIONI La nostra dieta contiene una miriade di metaboliti secondari che possono interagire con importanti bersagli farmacologici. Il ruolo di queste interazioni per il nostro benessere non � noto. L�effetto protettivo di frutta e verdura per certe patologie � ben stabilito, ma manca in molti casi una correlazione fra specifici costituenti e specifiche patologie. L�enorme valore del mercato salutistico-dietetico porter� nel futuro ad una migliore definizione dell�interfaccia alimento-farmaco.