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Efectos adversos del TAR: ¿reduciéndose o cambiando su espectro?

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Efectos adversos del TAR: ¿reduciéndose o cambiando su espectro?. TARV: Avances desde las últimas recomendaciones. Fernando Lozano Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario de Valme, Sevilla. Efectos adversos del TARV. . . Recomendaciones sobre TARV. DHHS.

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
efectos adversos del tar reduci ndose o cambiando su espectro

Efectos adversos del TAR:¿reduciéndose o cambiando su espectro?

TARV: Avances desde las últimas recomendaciones

Fernando Lozano

Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitario de Valme, Sevilla

slide2

Efectos

adversos

del TARV

Recomendaciones

sobre TARV

hiperlactatemia asociada a itian disminuci n de incidencia
Hiperlactatemia asociada a ITIANDisminución de incidencia

- 81,5%

Imhof et al. Clin Infect Dis 2005; 41:721-8

slide5

Hiperlactatemia asociada a ITIANDisminución de incidencia

Nº de casos anuales de HLS-AL

Nº de pacientes con d4T

- 87,5%

UCEI, Hospital Universitario de Valme. Datos no publicados

slide6

Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)

  • Distribución de la grasa corporal
  • Metabólicos
  • Riesgo cardiovascular
  • Renales
  • R. Hipersensibilidad frente a ABC
slide7

Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)

  • ITIAN (especialmente A. Timidina)
lipoatrofia estudio abcde
Lipoatrofia: Estudio ABCDE

Grasa en miembros por DEXA (N=57)

+913 g

-1579 g

Podzamczer D, et al. JAIDS 2007; 44:139-47

lipoatrofia estudio gs 903e grupo de continuaci n con tdf
Lipoatrofia: Estudio GS-903E(Grupo de continuación con TDF)

Madruga JVR, et al. 4th IAS Conference; 2007. WEPEB030

lipoatrofia estudio gs 934 3 a os de seguimiento
Lipoatrofia: Estudio GS-9343 años de seguimiento

Arribas JR, et al. 4th IAS Conference; 2007. WEPEB029

slide12

ZDV/3TC + LPV/RTV (n = 11)

NVP + LPV/RTV (n = 9)

Lipoatrofia y resistencia a la insulinaEstudio MEDICLAS

Eliminación de glucosa periférica estimulada por insulina

DEXA

8.0

28

26

7.5

24

7.0

*

22

*

Grasa en miembros (kg)

μmol/kg*min

*

*

20

6.5

18

6.0

16

5.5

14

0

3

12

24

0

3

12

24

Meses

Meses

*P <0,05 (comparación entre ambos brazos en cada una de las determinaciones.

Medias ± DE (ajustadas por diferencias en valores basales, ITT).

van Vonderen M, et al. 4th IAS Conference; 2007. TUPEB077

slide13

Lipoatrofia: Estudio ACTG-5142

Lipoatrofia definida como > 20% de ↓ grasa en miembros por DEXA

LPV/r + 2 ITIAN

EFV + 2 ITIAN

60

51

EFV + LPV/r

40

45

33

32

Pts con lipoatrofia (%)

30

16

17

12

9

15

6

0

ZDV

Todos

d4T

TDF

Regímenes con ITIAN

Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 38

slide14

Lipoatrofia: Estudio M03-613

EFV + ZDV/3TC

25

LPV/r + ZDV/3TC → LPV/r

20

15

10

5

Mediana % del cambio en

grasa de extremidades

P < 0,001

P < 0,001

0

-5

-10

-15

-20

0

24

48

72

96

Semana

LPV/r: n= 97 90 89 79 74

EFV: n= 45 41 36 32 32

Cameron DW et al., 14th CROI, 2007. #44LB

slide15

Regímenes sin ITIAN : Estudio 5105s

Tebas P, et al. JAIDS 2007; 45:193-200

slide16

Anomalías de la grasa corporal Estudio FIRST (CPCRA-061)

Shlay JC, et al. JAIDS 2007; 44:506-17

lipoatrofia diversos estudios
Lipoatrofia: diversos estudios

No asociación con:

  • ATV/r
  • LPV/r
  • fAPV/r
  • TPV/r

Jemsek J, et al. CID 2006; 44:506-17

Carr A, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB072

van Vonderen MGA, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB077

Wohl D, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB080

dislipemia estudio abcde
Dislipemia: Estudio ABCDE

Podzamczer D, et al. JAIDS 2007; 44:139-47

dislipemia estudio gs 934 3 a os de seguimiento
Dislipemia: Estudio GS-934(3 años de seguimiento)

Arribas JR, et al. 4th IAS Conference; 2007. WEPEB029

slide22

LPV/r

EFV

EFV + LPV/r

Dislipemia: Estudio ACTG-5142

P < .03

P < .001

75

P < .001

62

P < .001

P < .001

60

57

P = .006

P < .001

45

46

43

P < .001

33

Cambio en niveles lipídicos (mg/dL)

32

P < .001

30

26

22

16

19

15

9

8

0

C-HDL

C-no HDL

CT

TG

Haubrich R, et al. 14th CROI 2007. Abstract 38

slide23

Dislipemia: Estudio SWEET(Continuación con ZDV/3TC vs cambio a TDF/FTC)

TDF/FTC

ZDV/3TC

Colesterol Total

LDL Cholesterol

HDL Cholesterol

Triglicéridos

0.1

97

89

84

84

95

89

97

n =

0

89

-0.1

P = 0,82

P < 0,02vs. valor basal

Cambio medio desde V. Basales (mmoI/L)

-0.2

P = 0,45

P < 0,001vs valor basal

-0.3

P <0,.001

-0.4

P < 0,001vs. valor basal

-0.5

P = .008

Moyle G, et al. 4th IAS Conference, 2007. WEPEB028

dislipemia estudio bicombo
Dislipemia: Estudio BICOMBO

Martinez E, et al. 4th IAS 2007 Conference. WESS102

slide25

Dislipemia: Estudio ATAZIP(Continuación con LPV/r vs cambio a ATV/r)

mg/dL

*

N=121

N=127

*P <0,0001

*

Mallolas J, et al. 4th IAS Conference, 2007.#WEPEB117LB

slide26

Dislipemia: Estudio ALERT

Colesterol total

Triglicéridos

250

180

171

200

160

153

150

131

124

116

150

100

50

0

FPV/r

ATV/r

FPV/r

ATV/r

Niveles lipídicos (mg/dL)

Basal

LDL-Colesterol

HDL-Colesterol

125

101

99

S-48

95

97

100

75

48

43

38

37

50

25

0

FPV/r

ATV/r

FPV/r

ATV/r

Smith K, et al. 4th IAS Conference, 2007. # WEPEB023

dislipemia estudio gemini
Dislipemia: Estudio GEMINI

SQV/RTV

LPV/RTV

200

180

174

161

150

129

105

96

Median Plasma Lipid, mg/dL

100

46

45

50

0

CT

LDL

HDL

TG

11

Mediana 

14

26

9

9

8

17

43

Walmsley S, et al. IAS 2007. #TUPEB069

slide28

Riesgo de IAM según la duración del TAREstudio DAD

The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356:1723-35

hospitalizaciones por iam en vih kaiser permanente northern california cohort
Hospitalizaciones por IAM en VIH+ Kaiser Permanente Northern California Cohort

Mayores tasas de IAM en los pacientes VIH+

Descenso en 1996-97 seguido de una estabilización

Mayores tasas de IAM a mayor duración del tratamiento con IP

Tasas de hospitalización ajustadas por edad

10

VIH

No-VIH

8

6

5.6

5.2

IAM por 1000 personas-año

4.4

4

3.9

3.9

2.5

2.8

2.7

2.6

2.4

2.3

2.2

2

0

1994-1995

1996-1997

1998-1999

2000-2001

2004-2005

2002-2003

P = .81

P = .08

P = .08

P = .11

P = .17

P = .006

Klein D, et al. CROI 2007. Abstract 807

slide30

Riesgo relativo de IAM en relación con el tratamiento con IP e ITINN: Estudio DAD

The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356:1723-35

slide31

Riesgo de aterosclerosis carotídea en relación con el tipo de régimen de TAR (ACTG 5078)

Cambio en el grosor de la íntima-media carotídea según el tipo de TAR

Currier JS, et al. AIDS 2007; 21:1137-45

slide32

Riesgo de E. Cardiovascular y TAR: Discordancia con otros marcadores

  • Calcificación de arterias coronarias:
    • No diferencias significativas entre pacientes VIH+ con TAR ≥8 años, VIH+ naive y VIH-negativos, tras ajustar por FRCV clásicos (MACS)1
  • Disfunción endotelial:
    • Medición del flujo en la arteria braquial tras dilatación
    • Presente en pacientes sin TAR previo. Distintos regímenes de TAR (LPV/r + 2 ITIAN; EFV + 2 ITIAN; EFV + LPV/r) la mejoran a lo largo de 6 meses (ACTG 5152s)2
    • Ni ATV, ni LPV/r la producen durante un mes en voluntarios sanos3

1. Kingsley LA, et al. IAS 2007. TUPEB063. 2. Torriani F, et al. IAS 2007. WEAB302. 3. Dubé M, et al. LPD Workshop 2007. O-17.

la diabetes no tiene un riesgo equivalente al de una ecv previa estudio d a d
La diabetes no tiene un riesgo equivalenteal de una ECV previa (Estudio D.A.D.)

150

75

20

Tasa de incidence/1000 P-A

10

2

+ECV/+DM

+ECV/-DM

-ECV/-DM

-ECV/+DM

Eventos

420

79

80

19

por año

130,035

5645

1035

224

Antedecentes de ECV o IAM

10

8

6

4

2

0

0

< 1

1-2

2-3

3-4

4-5

5-6

>6

Duración de TARGA (Años)

DeWit S, et al. Glasgow 2006. # PL9.5

Worm SW, et al. 9th IWADR&L, 2007.# O-09

tdf y funci n renal a largo plazo estudio gs 903e
TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-903E

160

124

140

117

120

115

100

mL/min/1.73 m2

80

Median baseline GFR: 114

60

d4T + 3TC + EFV

MDRD

40

TDF + 3TC + EFV

20

0

0

1

2

3

4

5

6

128

126

160

140

120

117

100

Median baseline GFR: 118

mL/min

80

d4T + 3TC + EFV

60

Cockcroft-Gault

40

TDF+3TC+EFV

20

0

1

2

3

4

5

6

0

Años

Madruga J, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB030.

tdf y funci n renal a largo plazo estudio gs 934
TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-934

MDRD

160

140

106

120

98

100

FGR (mediana, mL/min/1.73m2)

P < .001*

80

ZDV/3TC

60

FTC/TDF

40

FTC/TDF: 110, ZDV/3TC: 105

20

Baseline (mL/min/1.73 m2)

0

8

16

32

48

72

96

120

144

Semanas

Arribas JR, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB029

slide36

TDF y disfunción renalP. Acceso Expandido TDF

2,2 %

Nelson M, et al. AIDS 2007; 21:1273-1281

slide37

TDF y disfunción renalCohorte John Hopkins

Reducción no progresiva del FG un 4% mayor con TDF que con otros ITIAN, sólo en los pacientes con TAR previo (en naive: P = 0,10)

Moore R, et al. 14th CROI, 2007; #832

slide38

TDF y disfunción renalSwiss HIV Cohort Study

RR a 2 años: 21 vs 52%

Fux C et al. 14th CROI, 2007. # 834

tdf y disfunci n renal asociaci n con ip r
TDF y disfunción renalAsociación con IP/r

1. Estudio CCTG 578 (48 semanas):

2. IP/r: mayor riesgo de ↓ FGR 30 cc por MDRD (HR: 1,90; P=0,001)

3. IP/r: mayor riesgo de ↓ FGR 10 cc por C-G (HR: 1,63; 95%CI: 1,11-2,39)

  • Goicoechea M, et al. 14th CROI, 2007. #835
  • Wai H, et al. 14th CROI, 2007. #833
  • Fux C, et al. 14th CROI, 2007. #834
slide40

F. Riesgo para nefrotoxicidad por TDF

  • Tasa de FGR previamente reducida
  • Uso de otros fármacos nefrotóxicos
  • Peso y/o IMC bajos
  • Edad más avanzada
  • Cifra reducida de CD4+
  • Uso de IP/r*
slide41

Nuevo E.A.: Nefrolitiasis por ATV

AIDS 2007; 21:1060-1061

AIDS 2007; 21:1215-1218

CID 2007; 45:e105-108

11th EACS, 2007. #P9.1/06

rhs a abc estudio predict 1
RHS a ABC: Estudio PREDICT-1

OR: 0,40

P <0,0001

10

9

Grupo control

7,8

8

Determinaciónprospectiva de HLA-B*5701

7

6

OR: 0.03

P < .0001

5

Incidencia (%)

4

3,4

2,7

3

2

0%

1

(66/847)

(27/803)

(23/842)

(0/802)

0

Sospecha clínica

Confirmadas (parche cutáneo)

Mallal S, et al. 4th IAS Conference, 2007. WESS101

slide43

RHS a ABC: Estudio SHAPE

Casos con HLA-B*5701+

Sensibilidad HLA-B*5701

Especificidad HLA-B*5701

100%

99%

100%

96%

100

90

80

70

44%

60

Sensibilidad/Especificidad de HLA-B*5701 (%)

50

40

14%

30

20

10

57/130

42/42

194/202

10/69

5/5

204/206

0

Prueba cutánea +

Sospecha RHS-ABC

Prueba cutánea +

Control

Control

Sospecha RHS-ABC

Raza negra

Raza blanca

Saag M, et al. 4th IAS Conference, 2007. WEAB305

slide46

TITAN: grade 2–4 laboratory abnormalities (≥2% incidence)

*DRV/r 600/100mg bid; †By decreasing darunavir/r frequency

darunavir estudio artemis
Darunavir: Estudio ARTEMIS

ng/mL

mM

300

3.5

5.5

DRV/r QD (n = 343)

DRV/r QD (n = 343)

2.9

250

LPV/r QD o BID (n = 346)

LPV/r QD o BID (n = 346)

5.0

4.5

2.3

200

Concentración media de TG ( ±DE)

Media Cociente CT/C-HDL (± DE)

4.0

1.7

150

3.5

100

3.0

1.1

2

4

8

12

16

24

36

48

2

4

8

12

16

24

36

48

Semanas

Semanas

NCEP cutoff

DRV/r n =LPV/r n =

343 320 305

346 313 301

343 320 306

346 313 301

DeJesus E, et al. ICAAC 2007. # H-718b.

slide48

Etravirina (TMC125): Estudios DUET 1+2

Cahn P, et al. ICAAC 2007. # H-717

slide49

Maraviroc: Estudio MERIT

(Datos de seguimiento a 48 semanas)

Saag M, et al. IAS 2007. # WESS104

slide51

Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1

Lalezari J, et al. ICAAC 2007. # H-718a.

slide52

Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1

Lalezari J, et al. ICAAC 2007. # H-718a.

slide53

Raltegravir : Estudio 005

Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. # H-713

slide54

Raltegravir : Estudio 004

*Todos los brazos de distintas dosis combinados

Markowitz M, et al. IAS 2007. Abstract TUAB104

rilpivirina tmc 278 y metabolismo
Rilpivirina (TMC-278) y metabolismo

*Sin relación con dosis de RPV

Pozniak A, et al. 14th CROI, 2007

slide56

Situación actual respecto al TARV

Comodidad

Eficacia

Seguridad,

barrera ante

resistencia,

etc.