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心血管抗凝指南进展

心血管抗凝指南进展. 周 菁. 抗凝指南进展. 房颤抗凝治疗中国专家共识 新型口服抗凝药在抗凝治疗中的应用. 2012 心房颤动抗凝治疗中国专家共识. 心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。我国 30 岁至 85 岁居民中房颤患病率为 0.77 ％，其中 80 岁以上人群中患病率达 30 ％以上。血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因，而脑卒中则是最为常见的表现类型. 房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则.

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心血管抗凝指南进展

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Presentation Transcript

  1. 心血管抗凝指南进展 周 菁

  2. 抗凝指南进展 • 房颤抗凝治疗中国专家共识 • 新型口服抗凝药在抗凝治疗中的应用

  3. 2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识

  4. 心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。我国30岁至85岁居民中房颤患病率为0.77％，其中80岁以上人群中患病率达30％以上。血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因，而脑卒中则是最为常见的表现类型心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。我国30岁至85岁居民中房颤患病率为0.77％，其中80岁以上人群中患病率达30％以上。血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因，而脑卒中则是最为常见的表现类型

  5. 房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则 • 合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但与此同时亦将增加出血性并发症的风险。因此，在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评估其获益风险比，只有预防血栓栓塞事件的获益明显超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗

  6. 房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则 • 合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但与此同时亦将增加出血性并发症的风险。因此，在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评估其获益风险比，只有预防血栓栓塞事件的获益明显超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗

  7. 房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则

  8. 房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则 • 随着CHADS2评分的增高，房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证，所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。若房颤患者CHADS2评分为1分，可应用阿司匹林（100mg—300mg, qd）治疗，部分患者也可考虑应用口服抗凝药治疗。CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗

  9. 房颤-中风危险分层 CHADS2 CHA2DS2-VASc 积分年中风率 (%) 0 1.9   1 2.8   2 4.0 3 5.9 4 8.5 5 12.5 6 18.2 CHA2DS2-VASc 积分与年中风率 20 15.2 15 9.8 9.6 中风率 % 10 6.7 6.7 4.0 3.2 5 2.2 1.3 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 CHA2DS2-VASc 积分 Lip GY, Halperin JL. Am J Med. 2010;123(6):484-488.

  10. 非瓣膜病房颤中风与血栓栓塞危险因素 • 主要危险因素 -既往中风、TIA或周围血管栓塞、年龄≥75岁 • 临床相关非主要危险因素 -心衰或中-重度左室功能不全(LVEF≤40%) 高血压、糖尿病、女性、年龄65-74岁、瓣膜病 ESC AF Guidelines EHJ 2010

  11. 抗栓治疗的新变化 • CHADS2评分0-1分的患者中推荐使用CHA2DS2-VASc评分系统 • 推荐CHADS2卒中危险分层方案作为风险评估的简单方法，特别适用于基层医疗和非专业人士。 • 除非有禁忌症，对CHADS2评分≥2分的患者，推荐长期口服抗凝药物治疗 • 要得到更为详细的卒中风险评估，推荐使用CHA2DS2- VASc评分系统

  12. 房颤患者的抗凝治疗 • 华法林在房颤患者抗凝治疗中的应用 • 华法林通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失

  13. 研究证据 • 迄今已有多项随机化临床研究论证了华法林在房颤患者卒中一级预防与二级预防中的作用，结果显示在密切监测INR的情况下，为中高危房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低患者发生缺血性卒中的风险，房颤患者应用华法林治疗过程中中断用药或抗凝强度不足可显著增高发生卒中的风险

  14. 用药方法 • 美国等指南推荐华法林的起始治疗剂量为5mg/d-10mg/d，但由于种族和体重差异，我国人群达到INR目标值所需的华法林剂量可能低于欧美国家患者，因此在应用华法林治疗时应从较低剂量（如1.5mg/d-3.0mg/d）开始。初始剂量治疗INR不达标时，可按照1.0mg/d-1.5mg/d的幅度逐渐递增并连续检测INR，直至其达到目标值

  15. 用药方法 • 应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量，将INR控制在2.0-3.0之间 • 一些学者认为老年患者应用华法林治疗时宜采用较低的INR目标值（1.8-2.5） • 研究提示，接受华法林治疗的房颤患者，INR在1.5-2.0范围时卒中风险增加2倍

  16. INR增高或发生出血性并发症的处理

  17. 禁忌证 • 下列情况下暂不宜应用华法林治疗：1）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；2）明显肝肾功能损害；3）中重度高血压（血压≥160/100 mmHg）；4）凝血功能障碍伴有出血倾向；5）活动性消化性溃疡；6）妊娠；7）其他出血性疾病

  18. 应用口服抗凝药物时出血风险的评估

  19. 阿司匹林在预防房颤患者血栓栓塞事件中的作用阿司匹林在预防房颤患者血栓栓塞事件中的作用 • 关于阿司匹林用于房颤患者血栓栓塞事件的价值一直存在争议。虽然一些学者认为对于血栓风险较低（CHADS2评分0-1分）者可考虑选择阿司匹林治疗。 • 非瓣膜性房颤患者的大型队列研究提示，无论阿司匹林单独应用或与华法林联合应用，均不具有显著的抗栓疗效，却增加出血风险

  20. 新型口服抗凝剂 • 新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接Xa因子抑制剂利伐沙班与阿哌沙班

  21. 特殊人群的抗凝治疗 • 围手术期抗凝治疗 • 正在接受华法林治疗的房颤患者在手术或介入性操作前需暂时停药，并应用肝素过渡性治疗。若非急诊手术，一般需要在术前5天左右（约5个半衰期）停用华法林，使INR降低至1.5以下。若INR>1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1-2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。对于植入机械心脏瓣膜或存在其他血栓高危因素的房颤患者围术期的抗凝治疗尚存争议，一般认为应停用华法林并使用低分子量肝素或普通肝素进行过渡性抗凝治疗

  22. 稳定型心绞痛与外周动脉疾病 • 房颤患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，其最佳抗凝治疗策略尚有待探讨。现有研究提示在华法林治疗基础上加用阿司匹林并不能进一步降低卒中与心肌梗死发生率，却显著增加出血事件风险。稳定性冠心病患者单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗

  23. 急性冠状动脉综合征和/或经皮冠状动脉介入术急性冠状动脉综合征和/或经皮冠状动脉介入术 • 现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期（如4周）加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益/风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证

  24. 置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，随后应用华法林与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）治疗。12个月后若患者病情稳定，则参照稳定性冠心病患者的治疗原则仅使用华法林抗凝治疗置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，随后应用华法林与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）治疗。12个月后若患者病情稳定，则参照稳定性冠心病患者的治疗原则仅使用华法林抗凝治疗 • 置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗≥3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月），之后给予华法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治疗，12个月后若病情稳定，可单独应用华法林抗凝治疗

  25. 非ST抬高心肌梗死伴有房颤且具有中至高度脑卒中风险，还需同时进行抗凝治疗。急性期患者可选用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐卢定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，随后应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6个月。若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，可应用华法林与氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保护剂）治疗12个月。此后单独应用华法林长期治疗非ST抬高心肌梗死伴有房颤且具有中至高度脑卒中风险，还需同时进行抗凝治疗。急性期患者可选用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐卢定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，随后应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6个月。若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，可应用华法林与氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保护剂）治疗12个月。此后单独应用华法林长期治疗

  26. 急性ST段抬高心肌梗死需应用阿司匹林、氯吡格雷和肝素联合治疗。当患者具有高血栓负荷时，可临时给予比伐卢定或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂。由于这种联合抗栓疗法可显著增加出血风险，在INR>2时不应常规使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或比伐卢定。此类患者的中长期抗栓治疗原则与非ST抬高心肌梗死相同急性ST段抬高心肌梗死需应用阿司匹林、氯吡格雷和肝素联合治疗。当患者具有高血栓负荷时，可临时给予比伐卢定或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂。由于这种联合抗栓疗法可显著增加出血风险，在INR>2时不应常规使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或比伐卢定。此类患者的中长期抗栓治疗原则与非ST抬高心肌梗死相同

  27. 急性缺血性卒中 • 迄今关于缺血性卒中急性期抗栓治疗的研究尚少。急性脑卒中常作为房颤患者的首发表现，且心源性卒中后的最初2周内卒中复发的风险最高，然而在卒中急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗。发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同

  28. 心房扑动 • 回顾性研究显示，心房扑动患者发生血栓栓塞并发症的风险与房颤患者相同，因此应遵循房颤患者的抗栓治疗原则对此类患者进行处理

  29. 房颤复律 • 在房颤持续时间>48小时或持续时间不明的患者中，拟行择期心脏复律前建议行经食道超声检查以了解是否存在左心房或心耳血栓。无条件进行经食道超声检查时应使用剂量调整的华法林（INR2.0-3.0）进行至少3周的抗栓治疗。复律后应继续进行约4周的抗凝治疗。 • 房颤发作<48小时的患者可直接进行心脏复律，但须同时应用普通肝素预防血栓。具有脑卒中高风险因素的患者中应在复律后开始应用口服抗凝药物并持续终生，无血栓栓塞高危因素者中无需常规应用口服抗凝药物。 • 房颤发生>48小时且伴血流动力学不稳定（心绞痛、心肌梗死、休克或肺水肿）时应立即进行心脏复律，且在复律前应用肝素治疗，复律后继续口服抗凝药物治疗。口服抗凝治疗的持续时间（4周或终生）取决于患者是否存在脑卒中的高危因素

  30. 新型口服抗凝药

  31. VKA抑制剂作用于因子II 、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班…… 间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠 通过抗凝血酶III间接抑制 低分子肝素 直接凝血酶抑制剂 阿加曲班 比伐卢定 达比加群

  32. 新型口服抗凝药物及其研究领域

  33. Xa因子抑制剂在房颤中的应用 • ROCKETAF • ARISTOTLE

  34. Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

  35. Risk Factors • CHF • Hypertension • Age  75 • Diabetes • OR • Stroke, TIA or Systemic embolus Study Design At least 2 or 3 required* Atrial Fibrillation Rivaroxaban Warfarin Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000) 20 mg daily 15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusive) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Primary Endpoint: Stroke or non-CNS Systemic Embolism * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%

  36. Primary Efficacy OutcomeStroke and non-CNS Embolism Warfarin Rivaroxaban Cumulative event rate (%) HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population

  37. Primary Safety Outcomes Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

  38. Primary Safety Outcomes Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

  39. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial FibrillationResults of the ARISTOTLE Trial Presented on behalf of the ARISTOTLE Investigators and Committees Sponsored by Bristol-Myers Squibb and Pfizer

  40. Atrial Fibrillation with at Least One Additional Risk Factor for Stroke Randomize double blind, double dummy (n = 18,201) • Major exclusion criteria • Mechanical prosthetic valve • Severe renal insufficiency • Need for aspirin plus thienopyridine • Inclusion risk factors • Age ≥ 75 years • Prior stroke, TIA, or SE • HF or LVEF ≤ 40% • Diabetes mellitus • Hypertension Warfarin (target INR 2-3) Apixaban 5 mg oral twice daily (2.5 mg BID in selected patients) Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device Primary outcome: stroke or systemic embolism Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death

  41. Primary OutcomeStroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism P (non-inferiority)<0.001 21% RRR Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011 No. at Risk Apixaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754 Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768

  42. Major BleedingISTH definition 31% RRR Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001 No. at Risk Apixaban 9088 8103 7564 5365 3048 1515 Warfarin 9052 7910 7335 5196 2956 1491

  43. Subgroups for Major Bleeding(2 of 2)

  44. RE-LY: 非劣效性检验设计 R R •房颤伴 ≥ 1 危险因素 • 没有禁忌症 • 患者来自44国家的951 中心 盲法结果判定 开放 双盲 Open 华法林 调整 INR 2.0 – 3.0 N=6000 Dabigatran etexilate 110 mg BID N=6000 Dabigatran etexilate 150 mg BID N=6000

  45. 达比加群预防房颤患者血栓栓塞的研究

  46. 缺血性中风与周围血管栓塞荟萃分析 W vs placebo W vs W low dose W vs ASA W vs ASA + clopidogrel W vsdabigatran 150 0 0.6 0.9 1.8 0.3 1.2 1.5 2.0 倾向华法林 倾向其他治疗 Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.

  47. 新型口服抗凝药的临床实践 • 所有新型抗凝药的抗凝效果均不劣于华法林，颅内出血减少 • CHADS2=1，阿哌沙班和达比加群的净效益优于华法林 • CHADS2>=2，所有3种新型抗凝药的净效益均优于华法林 • 药物的依从性：漏服在短期内即影响疗效 • 尚无明确有效地拮抗剂

  48. 新型口服抗凝药的临床实践 • 2012年《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》已将新型口服抗凝药列入非瓣膜病性房颤患者的推荐药物 • 适合尝试的人群 • 华法林不良反应 • 无法或不愿长期监测 • 华法林抗凝疗效不稳定 • 需要大剂量华法林维持抗凝疗效

  49. 2012ESC欧洲房颤指南 新指南建议应将注意力集中在如何筛选真正低卒中风险的患者（如年龄<60岁的孤立房颤患者），而非高风险患者 CHA2DS2-VASc评分系统有二个主要优点：能更精确发现那些低风险患者，可以减少过度治疗。也能发现高危患者，以减少治疗不足 指南推荐采用CHA2DS2-VASc评分以评估非瓣膜性房颤患者的卒中风险（IA).

  50. 平衡卒中/出血风险---HAS-BLED出血评分推荐 非瓣膜性AF患者在给予抗凝治疗前应进行出血风险评估（IA） HAS-BLED出血风险积分 推荐采用该评分评估出血风险，>=3时提示高风险，开始抗凝或抗栓治疗后需谨慎随访并定期复查（IIa,A) 该评分的目的并不是让出血高危患者不接受抗凝治疗，而是及时寻找可纠正的出血风险因素（IIa，B) 应当处理可纠正的出血风险因素，如血压、INR波动、药物、饮酒等（IIa,B). 使用抗血小板药物治疗（ASA/氯吡格雷联合应用尤其是老年患者单用ASA)发生大出血的风险与口服抗凝药相似（IIa,B). 积分≥3分，提示出血高危！

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