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细胞在生物材料表面的粘附及影响粘附的因素 李湖燕

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细胞在生物材料表面的粘附及影响粘附的因素 李湖燕. 细胞与材料的相互作用是组织工程领域研究的重点领域之一,细胞必须首先与材料粘附(adhere),才能进行下一步的迁移(migration)、分化(differentiation)和增殖(proliferation)。. 生物识别(biorecognition) 细胞膜表面的受体(receptor)——细胞外与其相对应的信号分子配体(ligand). 细胞表面: 细胞膜外层的寡糖外被、 磷脂双份子层细胞膜、 表层溶胶.

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细胞与材料的相互作用是组织工程领域研究的重点领域之一,细胞必须首先与材料粘附(adhere),才能进行下一步的迁移(migration)、分化(differentiation)和增殖(proliferation)。细胞与材料的相互作用是组织工程领域研究的重点领域之一,细胞必须首先与材料粘附(adhere),才能进行下一步的迁移(migration)、分化(differentiation)和增殖(proliferation)。

生物识别(biorecognition)

细胞膜表面的受体(receptor)——细胞外与其相对应的信号分子配体(ligand)

细胞表面:

细胞膜外层的寡糖外被、

磷脂双份子层细胞膜、

表层溶胶

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细胞粘附分子(adhesion molecules)

存在于细胞表面,参与细胞与细胞、细胞与细胞外基质的粘附连接的跨膜糖蛋白或糖脂

种类:钙粘素(cadherins)、整合素(integrins)、免疫球蛋白超分子家族、透明质酸粘素、选择素

整合素:特异性粘附分子

异二聚体,16种α亚单位,7种β亚单位

目前有24种整合素

能特异性识别配体分子中的特定氨基酸序列

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细胞外基质(extracellular matrix,ECM)

由细胞分泌到细胞外的各种大分子复合体,在细胞周围形成复杂的网状结构,ECM的成分及组织形式由所产生的细胞决定。

ECM:

主要成分为胶原(collegen)、

长纤维结构、赋予ECM弹性及拉伸强度

纤连蛋白(fibronectin)

与细胞及ECM的粘附相关

蛋白聚糖(proteoglycan)

结合水分、限制分子在基体中的运动等

层粘连蛋白(laminin)

配体(ligand)

特定的氨基酸序列

RGD序列(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)序列

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细胞与细胞外基质的相互作用——粘着斑(focal adhesions,FAs)

粘着斑是细胞与周围介质表面最主要的结合方式,是一个大分子复合体(protein complexes),连接着细胞骨架(cytoskeleton)和细胞外基质(ECM)。

作用一:机械连接(anchoring the cell),作用二:信号传导(transmitting signals )

基质表面与细胞膜的距离10-15nm

粘着斑外表面:整合素等受体蛋白

粘着斑内表面:

踝蛋白(talin)

桩蛋白(paxillin)

粘着斑蛋白(vinculin)

张力蛋白(tensin)

粘着斑激酶(focal adhesion kinase)

这些蛋白与细胞骨架中的肌动蛋白(actin)相互作用,维持细胞形态和粘附

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信号传递

粘着斑的另一个重要作用是信号传递功能。当粘着斑形成后,粘着斑胞内部分质膜下的络氨酸激酶(tyrosine kinase,Src)被活化,活化后的络氨酸激酶使粘着斑激酶

(focal adhesion kinase)的络氨酸残基磷酸化,并通过一系列的化学反应,传递促生长信号到细胞核,激活涉及与细胞生长和增殖相关的基因转录。同时磷酸化还会导致向核糖体传递促生长信号,促使核糖体翻译某些特定的InRNA,合成细胞分裂所需要的蛋白质。这些信号对细胞的生长、迁移、分化乃至生存具有深远的影响。

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细胞是如何在基体表面移动(migration)的?

粘着斑不是静态的,而是不断形成、不断消失的动态复合物,细胞在移动过程中,粘着斑的组成和形态都在发生变化。细胞的迁移是细胞前端不断形成新粘着斑,和细胞后端不断解离粘着斑的结果。初始形成的粘着斑(focal complex)约0.25µ㎡,所结合的蛋白较少。成熟稳定的粘着斑(focal adhesion)结合较多的蛋白。

http://www.reading.ac.uk/cellmigration/migration.htm

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细胞在生物材料表面的粘附

生物材料在与生理环境相接触时,首先到达材料表面的是水分子,其次是蛋白质分子,最后是细胞到达材料表面。血液、组织液以及含有血清的培养基中含有多种水溶性的粘附蛋白,细胞表面的整联蛋白和生物材料表面的粘附蛋白相互作用,使细胞粘附在生物材料表面

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表面形貌(topography)

材料表面形貌影响细胞行为的机理与粘着斑的形成及其所介导的信号传递有关,当细胞膜表面与材料表面之间形成粘着斑时,材料的表面形貌在细胞骨架中产生的应力或应变信号被细胞内的某些受体所感应,使得这一些受体被激活,进一步引起细胞骨架的重新组织.

1.Exploring and engineering the cell surface interface .Molly M. Stevens Julian H. George

2. Dalby, M. J., et al., Nat. Mater. (2007) 6, 997

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亲疏水性(Hydrophilicity/Hydrophobicity)

Vogler认为,蛋白质分子在生物材料表面的吸附直接受水分子在材料表面的聚集形态影响,纯水中,水分子通过氢键自组合(self-association)成氢键网状结构。

疏水材料表面无法与周围水分子形成氢键,水分子在疏水表面会自组合形成疏松的、网状结构。而亲水表面会与周围水分子竞争形成氢键,从而破坏了水分子的网状结构,水分子会在亲水表面采取一种无序的、致密的结构排列。

在<100nm范围内,两个疏水表面之间存在有吸引力,而两个亲水表面存在有排斥力。

蛋白质既含有疏水的链段,又含有亲水的链段。在水溶液中,蛋白质分子采取亲水段向外而疏水段向内的天然构象。蛋白质周围存在有致密的水化层。

Structure and reactivity of water at biomaterial surfaces.E.A. Vogler

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亲疏水性(Hydrophilicity/Hydrophobicity)

亲水性很强的表面不利于蛋白质的吸附,从而不利于细胞的粘附。

强疏水性的表面:非粘附蛋白(如白蛋白)在材料表面的吸附阻碍了粘附蛋白的吸附;一方面,吸附在高疏水材料表面的粘附蛋白由于吸附行为不可逆,其分子链的天然构象遭到破坏,致使蛋白质分子链中与细胞膜表面整合合素相结合的活性位点(RGD)无法完全暴露,也不利于细胞的粘附;

Cell‐surface interactions of rat tooth germ cells on various biomaterials.Journal of Biomedical Materials Research Part A.

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表面基团(fanctional group)

许多研究认为羟基、羧基等含氧基团的引入可调节材料表面的亲水性而促进细胞的粘附与生长;磺酸基团则能模拟肝素的生理活性而显示出较好的细胞相容性质;而胺基等含氮基团的引入不仅能调节材料表面的亲疏水性,而且能使材料表面带上一定的正电荷(胺的阳离子化),并且可以与蛋白质链发生官能团之间的作用。从多角度来促进细胞的生长,具有最佳的细胞相容性,因此引入含氮基团的单体或聚合物已成为促进细胞生长材料表面改性的一个重要措施。

Effects of surface functional groups on protein adsorption and subsequentcell adhesion using self-assembled monolayers

Yusuke Arim, Hiroo Iwata.

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表面电负性(surface charge)

Baldwin等认为表面电荷和离子化基因影响细胞的粘附和生长的本质在于,各种粘附蛋白如层粘连蛋白、纤维粘连蛋白和NGF等生长因子能被选择性地吸附在带电区域,从而调节细胞与表面之间的粘附。

Interaction of cells on chargeable functional group gradient surfaces. Jin Ho Lee, Jin Whan Lee etc.

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粘附蛋白

粘附蛋白

整合素

细胞外基质

生物材料

机械连接

信号传递

粘着斑

表面形貌、亲疏水性、电负性

表面基团

细胞