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第四章 血液循环系统药. 第四章 血液循环系统药 强心苷: 洋地黄 毒苷、 地高辛 、毒毛花苷 K 、 G 心脏药 抗心律失常: 奎尼丁、普鲁卡因胺 、异丙吡胺 促凝血药: V K 、酚磺乙胺 、氨甲苯酸与 促抗凝血药 氨甲环酸、 安特诺斯 抗凝血药: 肝素、枸橼酸钠 、华法林 抗贫血药:铁制剂( 硫酸亚铁 、枸橼酸铁铵、 G 铁 等). 血循 环药. 第一节 作用于心脏的药物 第二节 促凝血药与抗凝血药 第三节 抗贫血药. 第一节 作用于心脏的药物. 1. 直接兴奋心肌
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第四章 血液循环系统药 强心苷:洋地黄毒苷、地高辛、毒毛花苷K、G 心脏药 抗心律失常:奎尼丁、普鲁卡因胺、异丙吡胺 促凝血药:VK、酚磺乙胺、氨甲苯酸与 促抗凝血药氨甲环酸、安特诺斯 抗凝血药:肝素、枸橼酸钠、华法林 抗贫血药:铁制剂(硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、G铁等) 血循 环药
第一节 作用于心脏的药物 第二节 促凝血药与抗凝血药 第三节 抗贫血药
第一节 作用于心脏的药物 1.直接兴奋心肌 (强心苷) 2.影响cAMP 的代谢而引起强心(咖啡因) 3.通过N调节影响心功能 (拟AD药)
一.强心苷:(Cardiac Glycosides) 毛地黄 ( foxglove )颠茄 ( deadly nightshade ) 地高辛 ( digoxin )阿托品 ( atropine )
1.化学结构 强心苷=糖+ 苷元(配基) 甾核、不饱和内酯环葡萄糖、稀有糖
2.构效关系 (1)苷元:是强心苷作用的关键部位 • ①C3位β–羟基必与糖结合,若脱掉糖,转为α构型失效 • ②C14位β–羟基(强心必需) • ③C17位β–不饱和内酯环(打开,被饱和失效) • ④甾核上“OH”数目影响药动学( OH多 极性高 作用加强) • 毒毛花苷-K(4个“OH”) 速效、短效 • 洋地黄毒苷(1个“OH”) 慢效、长效 • 稀有糖: 在体内维持的时间长 2.糖
3.药理作用 (1)加强心肌收缩力(正性肌力作用) (①心脏收缩增强使每搏输出量增加,使心动周期的收缩期缩短,舒张期延长,有利于静脉回流,增加每搏输出量。 ②增加充血性心力衰竭的心输出量。 ③正性肌力作用使心脏体积缩小,导致心壁张力降低,从而使耗氧量减少。:
正性肌力机理: 强心苷与Na+-K+-ATP酶特异性结合 酶活性被抑制(20%) 胞内Na+ 胞外Na+与胞内Ca2+交换 胞内Ca2+激活心肌胞收缩 装置 心肌 。 (治疗量) 中毒机制:酶活性抑制 > 30% 中毒(心律失常) 细胞内失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发激活 (过量) Na+ Ca2+
衰心心输出量 压力感受器反射性 衰心 心收缩力 心输 交感N张力 外阻 恶性循环,心输进一步减少 强心苷 肾上腺素?(+)β1 收缩 传导 心率 心输出量
表现:① 心脏左室压力上升最大速(dp/dtmax) ② 左室功能曲线左移、上升(见图)
(2)减慢心率和房室传导(负性心率作用): 对心功能不全患畜的作用是减慢窦性心率(负性心率)和减慢房室冲动传导(继发血液动力学的改善和反射性降低交感N活动、增加迷走N张力的结果)(负性心率可被阿托品阻断:称强心苷的迷走N依赖作用)。
作 功 衰心工作效率[ ] 耗氧量 不变 ①室壁张力 T=P(室内压)×R(心室半径) ②心肌收缩力 ③每分射血时间 =每博射血时间× 心率 心肌耗 氧因素 强心苷
(3) 对肾脏的作用 强心苷 血循环 肾血流量 Na+-K+-ATP酶 (肾小管细胞) Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性 肾素-血管紧张素醛固酮系统
(4) 对血管的作用 正常动物收缩血管,外周阻力增加,局部血流减少, 心衰病动物强心苷抑制交感神经,外阻降低,局部血流增加 应用:充血性心衰,房性颤动和室上性心动过速。 (赛马)(种公畜)
(4)对心电图的影响: 减慢心率 ,延长PR间期,缩短QT间期,导致ST段偏离,这是中毒作用的早期症状,与中毒者呕吐,体重减轻等同时出现。 改变(ERP) 改变(APD)
二.抗心律失常药(Antiarrhythmic Drugs) 心律失常(cardiac arrhythmia):心脏自律性异常/ 冲动传导障碍起心动过速、过缓/心律不齐。 症状:心房纤维性颤动、心房扑动、房 快速型 室性心动过速或早搏 心律 治疗:奎尼丁、普鲁卡因胺、异丙吡胺 失常 症状:房室阻滞、窦性心动过缓等 缓慢型 治疗:阿托品、肾上腺素类药物
(一)药物抗心律失常四种机制 1. 自律性 2. 传导 或 3. 延长ERP(有效不应期)或使相邻细胞 ERP均一 4. 减少后除极和触发活动
(二)抗心律失常药的分类 Ⅰ类 钠通道阻滞药,据阻滞钠通道程度分Ⅰa.Ⅰb.Ⅰc三亚类 Ⅰa类 适度阻钠,减慢传导;轻度阻钾延长复极: 奎尼丁、普鲁卡因胺 Ⅰb类 轻度阻钠,传导略减慢/不变,加速复极: 利多卡因,苯妥英钠 Ⅰc类 重度阻钠,明显减慢传导,对复极影响小 氟卡尼、普罗帕酮 Ⅱ类β-肾上腺素受体阻断药:普萘洛尔、美托洛尔 Ⅲ类延长APD(动作电位时程)的药物:胺碘酮、索他洛尔 Ⅳ类钙拮抗药:维拉帕米 其他类 腺苷
(三) 抗心律失常药 Ia类药 奎尼丁(quinidine) 1918生物碱(金鸡纳树皮) (一)药理作用: 1.奎尼丁与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合,阻滞Na+内流 ① 降低自律性( 4相除极速度, 阈电位) ② 减慢传导( 0相Na+ 内流, 0相上升速度、幅度) ③ 延长ERP 2.抑制Ca2+内流——负性肌力作用 3.阻滞K+通道,减少K+外流——延长APD和ERP 4.阻断α受体和M受体(静注引起低血压和心动过速)
普鲁卡因胺(procainamide) 一.药理作用 特点: 1.作用弱于奎尼丁 2.电生理同奎尼丁( 自律性,传导,相对延长ERP) 但代谢产物有明显的III类药物特性 3.对室性心律失常较好 二.临床应用 1.室性心律失常(早搏、心动过速等)危急病例 2.室上性心律失常不如奎尼丁
Ib类药 利多卡因,苯妥英钠,美西律,妥卡尼 电生理特点: 1.轻度阻Na+ ,促K+外流 2.相对延长ERP 3.用于室性心律失常(窄谱)
利多卡因(lidocaine)1963 一.药理作用 1.降低自律性( 4相坡度, 室颤阈值) 2.传导性 ①治疗量对心室传导无影响,高浓度或细胞外高 K+减慢传导 ②细胞外K+低时促K+外流致超极化 加快传导 消除折返 ③心肌梗死区能减慢传导 消除折返 3.ERP相对延长
苯妥英钠(Phenytoin Sodium) 一.药理作用 同利多卡因,轻抑Na+,促K+ 1.自律性(最大舒张期电位,4相坡度) 2.相对延长ERP:APD >ERP 3.传导:加快房室结传导(对抗强心苷中毒传导阻滞) 二.临床应用 1.室性心律失常 ①心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常 ②强心苷中毒心律失常(竞争Na+-K+-ATP酶,改善房室传导) 2.其它:抗癫痫、治疗外周神经
(四).药物选择 (讲) 1.窦性心动过速:β受体阻断(维拉帕米) 2.房性早搏:β受体阻断药(维拉帕米、地尔硫卓、I类) 3.心房扑动、心房颤动:转律用(奎尼丁)(宜先用强心苷)、 胺碘酮;减慢心室率用β受体阻断药(维拉帕米、强心苷) 4.阵发性室上性心动过速:急性发作(维拉帕米、β受体阻 断药、强心苷);慢性(强心苷、奎尼丁) 5.室性早搏:普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮 心肌梗死急性期—利多卡因;强心苷中毒—苯妥英钠 6.阵发性室性心动过速:利多卡因、普鲁卡因胺、 7.心室纤颤:利多卡因、普鲁卡因胺
第二节 促凝血药与抗凝血药 一.促凝血药 Coagulant • (一)血液凝固系统(瀑布学说)(两条途径) • 1 外源性系统(损伤组织) 2 内源性系统(血管壁损伤) • 凝血因子Ⅲ、Ⅶ 凝血因子Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ、Ⅷ 凝血因子Ⅴ、Ⅹ* • 凝血E原凝血酶 • • 纤维Pr原纤维Pr • Ⅷ • 交联纤维Pr凝块
(二)常用促凝血药 1.影响凝血因子的促凝血药:VK和酚磺乙胺。 2.抗纤维蛋白溶解的促凝血药:6-氨基乙酸 、氨甲环酸和凝血酸。 3.作用于血管的促凝血药:安特诺新。 VK是合成 II、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的必需物质
维生素K vitamin K 药理作用 活化凝血因子II, VII, IX, X前体的羧化酶的辅酶 g-羧化酶 凝血因子 II, VII, IX, X 凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa 维生素K环氧化还原酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K
- (抗凝血酶III ) 肝素 + Vit.K
临床应用 1.低凝血酶原血症(吸收和利用障碍)。 如维生素K缺乏:生长、怀孕、哺乳期、胆汁分泌障 碍、肠道炎症、慢性腹泻、胃肠手术后患畜。 2.长期内服广谱抗生素、新生幼畜出血。 3.口服过量水杨酸类等所致出血 4.出血性疾患如抗凝血性杀鼠药中毒:反刍动物饲喂甜苜蓿引起双香豆类中毒和磺胺喹恶啉中毒。家禽球虫病拉血粪时可配合治疗。
氨甲环酸 tranexamic acid 抗纤维蛋白溶解药 凝血:竞争性阻断纤溶酶原与纤 维蛋白结合(结构类似赖氨酸)
临床应用 1.纤溶系统亢进引起的出血,如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血 2.一般慢性渗血 不良反应 1.胃肠道反应 2.血栓或心肌梗死,偶见颅内血栓 3.视力模糊、嗜睡、 低血压
氨甲苯酸 Aminomethylbenzoic acid 抗纤溶,但抗纤溶 活性低于氨甲环酸 临床应用同氨甲环酸 不良反应较轻
酚磺乙胺(止血敏)(Etanmsylate) 药理作用:增加血小板数量、聚集和粘附力,促进凝血活性物质的释放,增强毛细血管抵抗力及降低其通透性作用。 应用:各种出血,如手术前后止血,消化道出血等。 安特诺新(安络血)(Adrenosin) 促毛细血管收缩,降低毛细血管通透性增强断裂毛 细血管断端回缩作用。
二 .抗凝血药 Anticoagulation 凝血酶间接抑制药 分为四类: ①主要影响凝血E和凝血因子形成的药物:肝素和香豆素类、体内抗凝。 ②体外抗凝血药:枸橼酸钠,用于体外血样检查的抗凝。③促进纤维Pr溶解药:对已形成的血栓溶解:链激E、尿激E、组织纤溶E原激活剂。 ④抗血小板聚集药:如阿司匹林、双嘧达莫、右旋糖酐等,用于防血栓形成。
肝素 heparin 肝素:硫酸化的糖胺聚糖的混合物,平均分子量为12kD 药用来源:猪肠粘膜或牛肺脏
药理作用 1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力,产生抗凝作用 + 肝素 ATIII 肝素-ATIII复合物 + IIa 肝素-ATIII-Iia 复合物 ATIII:主要灭活IIa和Xa,也灭活IXa, XIa, XIIa,激肽释放酶和纤溶酶等
2.高浓度增强肝素辅助因子II(HCII)的抗凝作用 2.高浓度增强肝素辅助因子II(HCII)的抗凝作用 3.降血脂作用 + HCII 肝素 肝素-HCII复合物 + Iia 肝素- HCII-Iia 复合物 HCII:灭活IIa,还可抑制V, VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放.
临床应用 • 血栓栓塞性疾病 • 弥散性血管内凝血 • 心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝 • 不良反应 • 出血 • 轻度:停药即可 • 重度:静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白 • 2. 血小板减少症(5%-6%)与免疫反应有关 • 3. 其他:如骨质疏松和自发性骨折(孕畜)发热等 枸橼酸钠 (Sodium Citrate)体外抗凝血
香豆素(维生素K拮抗药) 华法林 warfarin 药理作用:体内抗凝作用 无体外抗凝作用 机 制:竞争性抑制维生素K依赖的凝血 因子II, VII, IX, X 凝血酶前体凝血酶 氢醌型维生素K环氧型维生素K g-羧化酶 维生素K环氧化还原酶 (-) 华法林
抗血小板药 Antiplatelet Drugs 阿司匹林aspirim 抑制血小板功能减少血栓素A2(TXA2)的生成 花生四烯酸PG过氧化物TXA2 环氧化酶 TXA2合成酶 (-) PGI2合成酶 阿司匹林 PGI2
第三节抗贫血药 Antianemia Drugs 铁制剂 Iron Preparation 药理作用: 构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系如过氧化酶、细胞 色素c等的必需元素。 体内过程 吸收:Fe3+需还原成Fe2+方可被肠道吸收 转运、分布、贮存:铁进入体内后与各种转运铁的蛋白结 合转运贮存 。 临床应用 : 缺铁性贫血如慢性失血性贫血; 营养不良、妊娠、 小动物发育期引起的缺铁性贫血。
不良反应 1. 胃肠道反应;便秘、黑粪 2. 慢性铁中毒 制剂特点 硫酸亚铁 为Fe2+,吸收良好 枸橼酸铁铵 为Fe3+,吸收差 富马酸亚铁 为Fe2+,含铁高 益补力-500为特殊复合制剂,可控制硫酸亚铁的 释放。如山梨醇铁,注射用铁剂。
叶酸类 folic acid 药理作用:参与氨基酸和核酸合成 叶酸缺乏 巨幼红细胞性贫血 四氢叶酸N5,10-甲烯四氢叶酸 二氢叶酸 丝氨酸转羟甲基酶 dTMP合成酶 二氢叶酸还原酶 dUMP dTMP
维生素B12 vitamin B12 存在形式:氰钴胺素,羟钴胺素,甲钴胺素,5‘-脱 氧腺苷胺素 药理作用:细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质 N5-甲基四氢叶酸四氢叶酸 同型半胱氨酸蛋氨酸 A 蛋氨酸合成酶 甲钴胺素 5‘-脱氧腺苷胺素 B L-甲基丙二酰CoA变位酶 L-甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA