Christine Biron-Andréani, Montpellier Pierre-Emmanuel Morange, Marseille

1. Analyse critique des recommandations américaines ACCP et françaises GEHT 2008 MTEV: traitements préventif et curatif Christine Biron-Andréani, Montpellier Pierre-Emmanuel Morange, Marseille

2. Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la MTEVGEHT-SFMV La détermination du caractère provoqué ou non d’une MTEV est une démarche fondamentale dans l’appréciation du risque de récidive, en dehors de toute connaissance d’éventuels facteurs biologiques de risque (grade A). En cas d’évènement thromboembolique, il est recommandé d’effectuer une recherche de facteurs biologiques de risque :  4.1 En cas de premier épisode de TVP proximale et/ou EP - chez les femmes en âge de procréer, que l’épisode soit provoquée ou non, compte tenu de l’impact sur la prise en charge des grossesses (grade C). Il est recommandé de proposer une étude familiale chez les femmes asymptomatiques en âge de procréer en cas de déficit familial en AT, PC, PS, homozygotie FVL ou FIIG20210A, ou double hétérozygotie FVL/FIIG20210A (grade B). En l’absence d’impact dans la prise en charge des grossesses, l’étude familiale chez les femmes asymptomatiques en cas de FVL ou FIIG20210A hétérozygote chez le cas index est plus discutable (grade C).

3. Recommandationstraitement anti-thrombotique • ANAES – club de périfoetopathologie 2003 • Conférence de consensus thrombophilie et grossesse • SFAR 2005 • Prévention de la MTEV périopératoire et obstétricale • Facteurs de risque et classification en niveau de risque • ACCP/CHEST 2004 /7th ACCP conference • Bates, Greer, Hirsh, Ginsberg • ACCP/CHEST 2008 /8th ACCP conference • Bates, Greer, Pabinger, Sofaer, Hirsh • « we recommend » « we suggest » • American Working group of Obstetricians and Gynecologists / AJOG/ 2007 • Royal College of Obstetricians and Gynecologists 2007 = acute management  indications

4. Traitement curatif de la MTEVModalités du traitement initial • ACCP: Traitement curatif initial 2 injections ou1 injection • Efficacité tinzaparine grossesse • Smith, AJOG 2004 • Voke, BJH 2007 : 66% ttt initial once a day • Knight, BJOG 2008 : 49% ttt initial once a day • Patel et Hunt, JTH 2008 (revue) • ACOG: enoxaparine et dalteparine • RCOG: injections bd recommandées (données pharmacocinétiques*) * 60% vol intravasculaire, 50% FG 2ième T  C max, AUC, ½ vie Blomback, BCF 1998 et Casele, AJOG 1999

5. Traitement curatif de la MTEVDurée du traitement anticoagulant • Traitement toute la grossesse • Facteurs de risque de récidive: • Modif. Hémostase, flux, thrombophile • Thrombus iliofémoral, risque EP • Enssom, Stephenson, Pharmacotherapy 1999 • dont 6 semaines post-partum • Minimum de traitement 6 mois de traitement (2008) • Suggestion • Pas d’étude spécifique • Rodger et al, Best Practice Research Clinical Haematol 2003 Grade (1C+)1B Grade (1C+)2C

6. Traitement curatif de la MTEVPosologie du traitement anticoagulant après le ttt initial Pas de recommandation • Traitement curatif 2 injections ou 1 injection initial maintenu • Diminution du traitement? • Traitement curatif demi-dose ou 75% • Lee, CLOT, NEJM 2003 • Monreal, T&H 1998 • Traitement prophylactique: non • Hull, NEJM 1982 : récidive 49%

7. Traitement de la MTEVSurveillance du traitement anticoagulant Pas de recommandation • Traitement curatif • ACCP: impossible de conclure • Adaptation poids (Crowther T Research 2000; étude prospective, reviparine) • Adaptation anti-Xa : • Barbour, AJOG 2004; Jacobsen, BJOG 2002: daltéparine): anti-Xa 0.6-1 U/ml • Rodie, BJOG 2002: adaptations peu fréquentes • ACOG: suggérée • Anti-Xa (pic) 0.5-1.0 U/ml • RCOG: anti-Xa non indiquée

8. 75% curatif intermédiaire Grade 1C Patiente sous AVK • ANAES-SFAR 2003/5 • A(merican)COG 2007 • R(oyal british)COG 2007 • ACCP 2008 Risque majeur Curatif

9. Antécédent unique de MTEV • Caractéristique de l’événement • Thrombophilie •  Estimation du risque / recommandation Pas de large étude clinique sur le bénéfice de la prophylaxie

10. Facteur de risque transitoire et absence de thrombophilie • Surveillance clinique antepartum + prophylaxie post-partum Grade 1C Brill-Edwards 2000 • Facteur de risque « hormonal » ou idiopathique • Surveillance clinique antepartum • Ou prophylaxie ou intermédiaire • + prophylaxie post-partum Grade 2C Grade 1C Voke 2007, de Stefano 2007 • 1 TVP + thrombophilie* • Surveillance clinique antepartum • Ou prophylaxie ou intermédiaire • + prophylaxie post-partum Grade 1(2)C Antécédent unique de MTEV Depending on all risk factors and women preference * « Higher risk » AT, APL, FVL(FII)+/+, FVL+FII: prophylaxie ou intermédiaire

11. Asymptomatiques porteurs d’une thrombophilie • Ne pas utiliser prophylaxie antepartum « routine » • Evaluation du risque au cas par cas • Si déficit en AT: prophylaxie ante + postpartum • étude observationnelle UK, Voke 2007 • Les « autres »: surveillance ou prophylaxie ante-partum + prophylaxie post-partum 1C 2C

12. Traitement anticoagulant - antepartum Voke, BJH 2007 Blanco Molina, T&H 2007

13. En conclusion • Recommandations ACCP essentiellement basées sur des niveaux de preuve faible. • Etudes thérapeutiques au cours de la grossesse « difficiles » • En pratique : reco ANAES et SFAR • Définir localement les pratiques. • Intérêt des registres? Des scores?

14. Low risk MTEV avec f. transitoire Grossesse CO Chir, trauma, immob., chimio + absence de thrombophilie High risk MTEV idiopathique + Thrombophilie: FVL, FII20210A, def. PC, PS, AT, SAPL Coût bénéfice des HBPM prévention secondaire lors de la grossesse Low risk = surveillance antepartum High risk = HBPM antepartum Johnston et al, 2005

15. www.geht.orgwww.sfar.orgwww.anaes.org Merci pour votre attention

16. Antécédent familiaux de MTEV ou asymptomatiques porteurs d’une thrombophilie

17. FVL HMZ 34.4 (9.86-120.05) FVL HTZ 8.32 (5.44-12.7) FII HTZ 6.8 (2.46-18.77) MTHFR HMZ 0.74 (0.22-2.48) AT 4.69 (1.3-16.96) PC 4.76 (2.15-10.57) PS 3.19 (1.46-6.88) MTEV – grossesse: méta-analyse Métanalyse T&H 2004 Cohortes (n=5) OR 4.50 (1.81-11.14) Robertson, BJH 2006

18. Antécédent unique de MTEV * AT, SAPL, FVL (FII) homoz., FVL+FII § quel que soit le FBR

19. Prophylactique: Intermédiaire: Curatif: enoxaparine 40 mg/24h dalteparine 5000 U/24h tinzaparine 4500 U/24h enoxaparine 40 mg/12h dalteparine 5000 U/12h tinzaparine 4500 U/12h adapté au poids, une ou deux fois/24h enoxaparine 1mg/kg/12h; dalteparine 200 U ou tinzaparine 175 U/kg/24h Modalités prescription HBPM

20. Antécédent unique de MTEV 1C 2C 1C 1C 2C

21. Récidive thrombotique – grossesseThrombophilie • Etude prospective observationnelle (UK, Irlande) • n=126 femmes • Histoire MTEV familiale 23% • Thrombophilie 22% • 43% avec histoire familiale + • Bénéfice limité du dépistage sauf pour déficit en AT • Etude rétrospective de cohorte (Italie) • n=88 femmes (155 grossesses sans prophylaxie) • Taux de récidive • Global 5.8% antepartum, 8.3% en post-partum • Thrombophilie ns De Stefano, 2007 Voke, 2007

22. MTEV et grossesse: la problématique • La MTEV pendant la grossesse est un problème important: • Morbidité, mortalité maternelle •  MTEV globale • mais  MTEV (TVP) liée à la grossesse1979-1999 (Stein, 2004) • Stabilité MTEV (TVP) liée à la grossesse 1970-1990 (Heit, 2005) • L’identification de facteurs de risque est importante: • Thrombophilie • Manque d’études validant la prophylaxie antithrombotique pendant la grossesse

23. Christiansen JAMA 2005 LETS Incidence cumulée à 7.3 ans 25.9% (annuelle 2.6%) Vossen ATVB 2005 Prospective multicentrique européenne (5.6 ans) Incidence annuelle 5% Récidive et thrombophilie: thrombophilie en dehors de la grossesse • Christiansen JAMA 2005 • LETS • Incidence cumulée à 7.3 ans 25.9% (annuelle 2.6%) • def=25/474 • Récidive n=8 (32%) • Incidence annuelle (def) 4.5% • HRa 1.8 (0.9-3.8) FVL n’augmente pas le risque de récidive de MTEV

24. MTEV - grossesse Asymptomatique issu d’enquête familiale 1er événement

25. Catégories de risque maternel ANAES 2003 SFAR 2005 Risque majeur Avk au long cours (thrombophilie) MTEV multiples Risque élevé atcd de MTEV sans f. de risque retrouvé atcd de MTEV +: déficit AT*, SAPL* FVL ou FII20210A homozygote anomalies combinées atcd MTEV au cours d’une grossesse, CO (EE) Risque modéré atcd MTEV avec f. déclenchant temporaire atcd MTEV avec f. bio autre que ceux cités précédemment, f. bio, asymptomatiques, enquête familiale surtout si: déficit AT*, SAPL* FVL ou FII20210A homozygote anomalies combinées Risque majeur Avk au long cours (thrombophilie) Déficit symptomatique en AT, SAPL Risque élevé atcd MTEV sans f. déclenchant, +/- f.bio f. bio, asymptomatiques, enquête familiale PC, PS hétérozygote FVL ou FII20210A homozygote anomalies combinées Risque modéré atcd MTEV avec f. déclenchant, sans f.bio f. bio, asymptomatiques, enquête familiale: FVL ou FII20210A hétérozygote f. cliniques: césarienne, >35 ans, obésité ou varices ou HLA f.obstétricaux: multiparité, PE, alitement… mal. thrombogènes Risque faible *Formes asymptomatiques SAPL et déf AT, évaluation au cas par cas

26. Total subjects, n DVT/PE, n Age onset, years (range) Person-years, n Incidence, (95% CI) Thrombophilic individuals 575 26 40 (20-65) 3194.4 0.8 (0.5- 1.2)   PC deficiency 143 6 41 (22-65) 833.2 0.7 (0.3-1.6)   PS deficiency 107 5 38 (28-63) 619.1 0.8 (0.3-1.9)   AT deficiency 96 9 39 (21- 58) 520.6 1.7 (0.8-3.3)   FVL 173 1* 63 902.1 0.1 (0.0-0.6)   Combined defects 56 5* 36 (20    62) 319.4 1.6 (0.5-3.7)   Males 214 16 37 (20    65) 1162.0 1.4 (0.8-2.2)   Females 361 10 44 (21- 65) 2032.4 0.5 (0.2-0.9)   Age at inclusion 18-45 years 339 18 32 (21- 47) 1880.1 1.0 (0.6-1.5)   Age at inclusion above 45 years 146 7 61 (51-65) 793.2 0.9 (0.4-1.8) Controls 1118 7 63 (38-84) 6269.6 0.1 (0.0- 0.2)   Males 588 2 58 (57-59) 3303.0 0.1 (0.0-0.2)   Females 530 5 64 (38-74) 2966.6 0.2 (0.1-0.4)   Age at inclusion 18 - 45 years 652 1 38 3601.8 0.0 (0.0-0.2)   Age at inclusion above 45 years 426 6 67 (57-84) 2445.7 0.2 (0.1-0.5) DVT = deep venous thrombosis, PE = pulmonary embolism, CI = confidence interval, PC =  protein C, PS = protein S, AT = antithrombin, FVL = factor V Leiden. *All were heterozygous. Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: EPCOT Thrombophilie + grossesse 7% vs controles + grossesse 0% Vossen JTH 2005

27. Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: déficits en AT, PC, PS Étude rétrospective famille (cohorte historique) n=222, 101 déficitaires, 121 non déficitaires Atcd MTEV 29% vs 5% 7% (n=12) vs 0.4% (n=1) Tableau 5 Folkeringa, BJH 2007 * Extrêmes pour toutes les études

28. *** Pregnancy OR 6.50 10.0 ** 7.5 OR 3.87 5.0 VTE % OR 1.33 2.5 0.0 No defect FVL or PT 20210A combined Inh. Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: FVL ou FII20210A 1406 apparentés (394 propositi non inclus) Morange, ISTH 2007

29. Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: FII20210A 407 apparentés (123 propositi) Middeldorp, Arch Intern Med 2004

30. MTEV- grossesse Blanco-Molina 2007

31. Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: déficits en AT, PC, PS Folkeringa, BJH 2007

32. MTEV- grossesse • Registre RIETE • Registre observationel multicentrique espagnol • Collecter des données sur le traitement et l’évolution des patients ayant un événement thrombotique • Analyse comparative des données chez les femmes ayant un événement lié à la grossesse et chez celles non enceintes dans la même tranche d’âge • 848 femmes; 8.5 % (n=72) grossesse; 7.5% (n=64) post-partum • Atcd MTEV: 5.6% grossesse; 6.2 % post-partum • Thrombophilie = pas de critère d’évaluation OR 4.4 (0.9-2.4) Blanco-Molina 2007