规范药品研发原始资料培训学习汇 报

1. 规范药品研发原始资料培训学习汇 报

2. 一、三天的课程学习介绍 1）新药药理毒理申报原始资料的规范要求与问题┄┄程鲁榕 2）规范中药、天然药物药学研究实验记录┄┄┄┄┄马长华 3）临床试验的质量保证── 稽查/视察┄┄┄┄┄┄ 姚 晨 4）中药、天然药物注册技术要求及常见问题分析（药学部分） ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄ 田恒康 5）关于化学药品质量、稳定性研究及样品检验研发资料中常见问题分析┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ ┄┄┄┄┄┄ 张洁萍 6）规范化学药品研发过程的基本要求 及案例分析┄┄ 李 眉

3. 二、学习汇报的主要内容 1、规范原始资料和档案的归档管理 2、药品研发中不同学科资料如何做到规范 3、临床试验的质量保证—稽查/视查 4、中药、(化学药)研发发思路与材料书写

4. 一、规范原始资料和归档管理

5. 前 言 2006年SFDA在全国范国内开展药品研发与注册过程 中的整顿和规范工作。并对研发相关单位和企业进行核查。 核查内容 1、处方工艺研究及试制 2、质量、稳定性研究及样品检验 3、药理毒理研究(注射剂) 4、临床试验 整顿和规范药品研发环节是整顿和规范药品市场秩序专项行动的一个方面，只有确保药品注册资料的真实性、科学性，才能保证药品安全、有效、质量可控。

6. 一、相关法规（2007年3月征求意见稿） 第五条　国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物的研制情况及条件进行现场核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。

7. 第十一条 国家食品药品监督管理局根据申请人提供的研究数据，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行系统评价，对上市价值和风险进行评估，在此基础上决定是否同意该药品上市。 药品注册过程中应对其研究情况和原始资料进行真实性、完整性和准确性的核查，以及批准上市前的现场生产检查。对研制情况和申报资料真实性的核查由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责，国家食品药品监督管理局根据审评审批情况进行抽查；新药批准上市前的现场生产检查由国家食品药品监督管理局负责组织实施，仿制药、补充申请的现场生产检查由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责组织实施。

8. 第二十一条　药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 第二十二条　从事药物研究发的机构必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度；所用试验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。 第二十四条　申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生产等的，应当与被委托方签订合同。申请人应当对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。

9. 第十四条　药品注册所报送的资料应当完整、规范，数据真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。第十四条　药品注册所报送的资料应当完整、规范，数据真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。 第一百九十三条 对于已受理的药品注册申请，属于下列情形的，国家食品药品监督管理局将予以终止审批： （一）除合法技术转让外，同一新药技术分别由不同的申请人申报或者变相重复申报； （二）在注册审批过程中发现申报资料不真实的；在资料真实性核查中不能证明其申报资料真实性的。

10. 二、原始资料的定义 1、原始资料是与申报或呈报资料相对而言的，前者是后者的基石，后者则是前者结论性、成果性的汇总。没有前者的规范管理，就无从证实后者的真实性。 2、药品研发中的原料资料包括：原始实验记录以及其它用来支持申报资料真实性的材料，如：领料单、销售采购小票、科研委托协议、实验单位资质证明材料、实验动物等材料来源的票据、临床实验中的体检表、药学研究中设备使用记录等。 3、原始资料整理归档后即为原始档案，档案化的管理才能方便查阅，并可为后续工作者提供参考。

11. 三、药品研发原始档案资料保存对于药品研发的意义三、药品研发原始档案资料保存对于药品研发的意义 • 1、它是新药研究的凭证、既往研究的记录、日后继续的基础。 • 2、它是新药研究参考依据，因为它记录了新药具体研究过程，从而可为以后改进提高提供参考，并防止重复的失败。 • 它是新药科学研究的可靠文件，是前人科学研究的成果，是最真实、最可靠的历史过程记录 • 通过温习原始资料，可以提高工作效率、工作质量

12. 四、为什么要规范原始资料 因为它是申报资料真实性的求证材料 原始资料的核心便是真实性 保证真实性的条件——原始性 体现原始性的基础——完整性 考察完整性的要求——规范性 信息性、知识性是它的一般属性，而原始记录性则是其本质属性；

13. 五、为什么把规范原始资料来做为强调和培训的内容五、为什么把规范原始资料来做为强调和培训的内容 核查稽查中，我们看到的原始资料档案：无可追溯性、无可重复性、无可保留性。回忆录式、复制式、简化式的原始资料有相当的比例，反映了研发单位对原始资料档案认识和重视的严重不足，所提供的原始资料缺乏完整性、及时性、准确性。

14. 存在的问题（一） 无可追溯性 无实验设备使用记录 无负责人实验人签名 无可重复性 无详细试验过程记录 无试验问题的记录 无可参考性（保留） 无具体试验方案 无具体试验方法

15. 存在的问题（二） 申报资料的重抄或追忆 申报资料多于原始档案 打印格式的重填 无试验设计 无试验日期 无操作人员签名 无每天观察记录 数据随意涂改、取舍

16. 存在的问题（三） 委托研究中出现的问题有： 对研究资质情况不清 对专业技术的规范性要求不清 选择单位多以投入资金的多少 完全依赖委托单位的研究水平 （无专业人员核查，缺乏相应的监督机制）

17. 规范原始记录

18. 药品原始记录原则： 做什么写什么 最基项应包括：何时何地做？做什么？怎么做？谁做 原始记录的真实性是做出来的，写是反映做的过程，签名则保证人员负责（有人可问）

19. 原始性：试验过程中的实验内容都一一记录，特别是没有写入申报资料的内容。原始性：试验过程中的实验内容都一一记录，特别是没有写入申报资料的内容。 • 真实性：按照试验的步骤、顺序如实记录。 • 逻辑性：记录数据与申报资料要对应不应有缺项、漏项，不应有不 合逻辑的事项（实验过程与结论；系统性的研究中前后结论有无相悖）。

20. 原始资料与申报资料的关系 申报资料是提取实验中成功和可行的那一部份失败或不可行的部分不体现在申报资料中，但应该存在于原始记录中。 现在的实脸记录大多数是申报资料的翻版，没有多一点内容。 只有原始的、真实的实验记录才能反映实验时的真实情况和状态；实验条件是要逐步完善和优化的。原始记录应能反映这种完善和优化的过程。真实的实验结果和数据是经得起重复和检验的。

21. 相关法规链接 各省、自治区、直辖市药品监督管理局或卫生厅（局）、医药管理部门： 　　为加强药品研究监督工作，保证药品研究质量，国家药品监督管理局组织制定了《药品研究实验记录暂行规定》（以下简称《规定》），现印发给你们，并就有关工作通知如下： 　　一、药品研究实验记录是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。《规定》的发布与实施，有利于药品研究机构规范药品研究实验记录，保证药品研究质量。各级药品监督管理部门和各药品研究机构应予以足够的重视。 　　二、各省、自治区、直辖市药品监督管理部门要根据本《规定》的要求，加强对本辖区药品研究机构规范实验记录工作的指导和监督检查，对本《规定》的实施情况和实施中的问题及时报告国家药品监督管理局。 　　三、《规定》对药品研究中实验记录提出了基本要求。各药品研究机构可根据本机构所从事药品研究领域的特点，遵照《规定》中的原则，制定适合本机构研究特点的具体办法。 　　特此通知 　　                                              国家药品监督管理局 　　                                               二000年一月三日

22. 药品研究实验记录暂行规定 第一条 为加强对药品研究的监督管理，保证药品研究实验记录真实、规范、完整，提高药品研究的质量，根据《中华人民共和国药品管理法》、《国家档案法》以及药品申报和审批中的有关要求，制定本规定。 第二条 凡在我国为申请药品临床研究或生产上市而从事药品研究的机构，均应遵循本规定。 ★第三条 药品研究实验记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。 ★第四条 实验记录的基本要求：真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。

23. ★第五条 实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容。 (一)实验名称：每项实验开始前应首先注明课题名称和实验名称，需保密的课题可用代号。 (二)实验设计或方案：实验设计或方案是实验研究的实施依据。各项实验记录的首页应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和(或)审批者签名。 (三)实验时间：每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。

24. ★(四)实验材料：受试样品和对照品的来源、批号及效期；实验动物的种属、品系、微生物控制级别、来源及合格证编号；实验用菌种(含工程菌)、瘤株、传代细胞系及其来源；其它实验材料的来源和编号或批号；实验仪器设备名称、型号；主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期；自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明。★(四)实验材料：受试样品和对照品的来源、批号及效期；实验动物的种属、品系、微生物控制级别、来源及合格证编号；实验用菌种(含工程菌)、瘤株、传代细胞系及其来源；其它实验材料的来源和编号或批号；实验仪器设备名称、型号；主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期；自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明。 ★(五)实验环境：根据实验的具体要求，对环境条件敏感的实验，应记录当天的天气情况和实验的微小气候(如光照、通风、洁净度、温度及湿度等)。

25. ★(六)实验方法：常规实验方法应在首次实验记录时注明方法来源，并简述主要步骤。改进、创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节。 ★(七)实验过程：应详细记录研究过程中的操作，观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等。 ★(八)实验结果：准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。 ★(九)结果分析：每次/项实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。 ★(十)实验人员：应记录所有参加实验研究的人员。

26. ★第六条 实验记录用纸 (一)实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。 (二)计算机、自动记录仪器打印的图表和数据资料，临床研究中的检验报告书、体检表、知情同意书等应按顺序粘贴在记录本或记录纸或病历报告表的相应位置上，并在相应处注明实验日期和时间；不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对。 (三)实验记录本或记录纸应保持完整，不得缺页或挖补；如有缺、漏页，应详细说明原因。

27. ★第七条 实验记录的书写 (一)实验记录本(纸)竖用横写，不得使用铅笔。实验记录应用字规范，字迹工整。 (二)常用的外文缩写(包括实验试剂的外文缩写)应符合规范。首次出现时必须用中文加以注释。实验记录中属译文的应注明其外文名称。 (三)实验记录应使用规范的专业术语，计量单位应采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合实验要求。 ★第八条 实验记录不得随意删除、修改或增减数据。如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨认，并应由修改人签字，注明修改时间及原因。

28. ★第九条 实验图片、照片应粘贴在实验记录的相应位置上，底片装在统一制作的底片袋内，编号后另行保存。用热敏纸打印的实验记录，须保留其复印件。 ★第十条 实验记录应妥善保存，避免水浸、墨污、卷边，保持整洁、完好、无破损、不丢失。 ★第十一条 实验记录的签署、检查和存档 (一)每次实验结束后，应由实验负责人和记录人在记录后签名。 (二)课题负责人或上一级研究人员要定期检查实验记录，并签署检查意见。

29. (三)每项研究工作结束后，应按归档要求将药品研究实验记录整理归档。 第十二条 本规定由国家药品监督管理局负责解释。 第十三条 本规定自发布之日起实施。

30. 总结：实验记录应尽可能地回答以下几个备查、核查问题（★范例见汇报附件）总结：实验记录应尽可能地回答以下几个备查、核查问题（★范例见汇报附件） 0、做得是什么？（实验名称） 1、准备怎么做？（实验方案） 2、打算如何做？（实验方法、实验时间安排等） 3、什么时间做的？（实验日期） 4、谁做的？（实验参加者） 5、为什么做？（实验目的） 6、用什么做的？（实验对象、实验材料、实验设备） 7、在什么环境条件下做的？（实验环境，如：温度、湿度、光强度等） 7、怎么做的？（实验操作的详细记录） 8、发生了什么、看到了什么？（实验观察） 9、得出了什么、想到了什么？（实验结果、实验分析和讨论） 10、附件是否齐全（如：谱图、图像及其它打印数据和应附加说明的文档等） 总之，通过该份实验记录，能让阅读者明晰数据产生真实过程，并能重复实验结果，或从中获取后续实验的参考价值。

31. 归档管理

32. 档案的定义 指过去和现在的国家机构、社会组织以及个人从事政治、军事、经济、科学、技术、文化、宗教等活动直接形成的对国家和社会有保存价值的各种文字、图表、声像等不同形式的历史记录。

33. 档案与文件的关系 档案是有价值的并经归档保存的文件材料的集合体。 文件是档案的前身，档案是文件的归宿。 档案与资料的关系 都是知识载体和杜会生产实践活动不可缺少的资源条件在一定条件下两者可以相互转化。 区别在于: 1、同本单位实践活动关系不同，凡是直接记述和反映本单 位活动并应归档保存的属档案；资料则是为丁工作参考的 目的而收案购买来的材料， 2，对本单位所发挥的作用不同。档案是本单位活动的直接 记录，故具历史查考和凭证作用。而资料则是收集或利用 索取来的材科，对本单位的活动不具凭证作用。

34. 档案的作用：凭证和参考作用 1、历史的真实凭证 凭证作用：档案形成和本身的特点决定 从当时直接应用的文件转化而来，客观记录了历史，是值得信服的历史证据。 保留了真实的历史印记：如当事人手迹、签署、影象、录音等。 2、第一手参考材料 记录了科学研究的经过，记录了人们在研究过程中的思路、技术、经验教训及科学研究成果。 可考查既往，了解历史和研究事物客观发展规律

35. 一、实验研究原始档案的管理 1）核查中发现的问题 归档资料无具体目录、未编号或无页码 排序不系统或有矛盾 实验记录本不统一（★范例见汇报附件） 档案不完整、不准确、不规范 极少装订成卷，不能反映研究工作的真实情况 研究档案非原件 档案随人员调动丢失 现场调阅档案往往不能立即获取 以上问题反映了某些研究单位档案管理的混乱，因此，建立药品原始档案管理制度是非常有必要的。

36. 2）建立药品原始档案管理制度 归档范围 研究报告；任务书、委托书、协议书及合同书；研究工作进展报告和阶段总结报告；研究成果相关资料；申请、鉴定及证书；申请新药证书材料及证书；申请专利材料及证书；药品原始实验记录-药学、药理毒理、临床；在专业刊物上发表的论文和出版的专著等 其他有保存价值的研究材料。

37. 建立药品原始档案管理制度 归档要求: 试验项目确定后，应按不同项目分别建立档案，随时积累材料，结束后按照技术材料形成规律进行系统整理 研究负责人应监督、检查技术档案的形成和归档；各研究负责人负责本专业文件材料的积累、整理、立卷;按规定办理归档手续。 归档文件、材料应完整、准确、系统，能反映真实情况。

38. 建立药品原始档案管理制度 归档要求: 卷内文件、材料编号和目录填写应规范清楚 卷内目录项目要填写齐全 案卷标题应确切反映案卷的主要内容 记录应按顺序编写页码，按附表一填写卷内目录，按附表二填写卷末备考表 编写页号，均以有书写内容的页面编写页号，每卷从1，(阿拉伯数字)开始依次逐张标注页号

39. 建立药品原始档案管理制度 各实验记录要求 真实、准确、及时、完整和表册化，表格应有SOP统一保存格式，做到格式统一，图样清晰，签字手续完备 书写不得用铅笔、圆珠笔，字迹清楚端正，修改处应该有说明和签名 记录本应事先编好页码，记录不当的废页应保留而不应随意处理

40. 总之： 建立一个科学的档案管理制度对科研工作的有序开展是相当有益的。特别是从事药品研发的机构更当给予足够的重视。 设立专人管理，并将资料的形成、整理和归档纳入研发程序；研究负责人当对档案的形成和归档进行必要的监督和检查。 建议：1）对不同项目分别单独立档 2）对不同项目中具共性的材料，为便于取用核查可将复印件合并入档

41. 二、委托试验的档案管理问题 1）核查中发现的问题 无效委托书、协议书或合同书（如：无法人签名、无日期、无印章） 被委托单位再委托实验无协议（如：非正式的、私人关系） 实验记录档案存放管理要求不明，存放混放。有的未保存，现整理和转抄。核查时，获取困难 2）建议：应在委托协议中，就档案管理，双方予以明确各自的责任和义务。从而方便核查、备查。

42. 二、药品研发中不同学科资料 如何做到规范

43. 新药药理毒理原始资料的规范要求及问题（程鲁榕）新药药理毒理原始资料的规范要求及问题（程鲁榕） 汇报的内容： 核查工作中发现的具体问题 如何阅读毒理原始资料 规范记录时应注意的事项及范例

44. 真实性存在可疑的问题 原始记录不全或者过于简单 虽做了试验，但未详细记录 原始记录丢失 转抄申报资料 原始记录不全或者过于简单，如：无试验机构和人员资质、分工描述；试验仪器设备生产厂家、试验仪器设备型号信息不详；无试验试剂生产厂家与批号；无动物购置凭证或级别、性别 等。

45. 确实存在真实性的问题 药理毒理试验时间矛盾 在处方、工艺、质量研究前 在申报资料之后 药效、急毒在长毒试验之后 受试药物与试制批号记录矛盾 试验用批号无试制/检验记录 试验用批号在处方工艺确定前批号 毒理试验批号用量大于试制量批号 药理毒理给药途径与申报资料矛盾 与临床研究拟用途径完全不相关 药理毒理档案雷同 不同申报单位的相同品种完全一致 病理原始记录完全一致 对照组和给药组只字不差

46. 研究设计方案无或不详细 无试验研究目的 无试验设计方案 无试验具体的时间安排或时间表 无试验具体的检测指标 无方法学的原始记录或虽有但不一致 无方法学参考出处

47. 试验记录问题 无试验日期或日期排序非研究规律可循 无试验者和负责人签名 试验者与申报的试脸人员不一致 记录不完整，不规范、不详细 表格形式简单无详细记录和签名 签名与试验人笔迹不相符 数据报告不难确、不严谨 试验结果问题 无试验小结或问题分析 无统计方法选择依据、数据处理的统计结果 无起草的总结报告

48. 问题记录: 无方案/实施的误差记录 无违背指南、常规要求的记录 无违背试验方案的记录 无违背现行SOP的记录 无对试验结论是否造成不良影响的记录 无异常情况的处理记录：给药时间不一致 动物非正常死亡

49. 范例一： ■结果分析·2只动物死亡 肉眼尸检：食道穿孔、胸腔内有黄色内容物药物颜色)，其中有一只胸壁与肺之间多处粘连并表现中性粒细胞炎症。 临床体征：与灌胃失误的呼吸困难、哆音相一致。 结论：受试动物死亡原因由灌胃失误所致.

50. 范例二： ■给药的第35天，有二个长毒的血液样品用相同的条形码被标记。由于这些样品被不正确的标记而没进行测定和分析。 ■给药的第60天，长毒3号动物取血后在离心后倒翻，此次结果缺失。