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湘雅三医院院感控制中心 徐放明教授

湘雅三医院院感控制中心 徐放明教授. 医院念珠菌感染现状与对策. 内容提要. 念珠菌在真菌感染中的地位. 氟康唑在治疗中的地位. 大剂量氟康唑应用的依据. 空气中含量： 1–100 spores/m3 孢子大小： 直径 (2–3 μ m diameter) 易于进入肺泡 自然界广泛存在. 真菌易传播性. 人体自然防护：粘膜的完整和细胞活化 Alveolar macrophages TNF-α 、 MIP-1α T-cell mediated acquired immunity 抗原介导：

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湘雅三医院院感控制中心 徐放明教授

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  1. 湘雅三医院院感控制中心 徐放明教授 医院念珠菌感染现状与对策

  2. 内容提要 念珠菌在真菌感染中的地位 氟康唑在治疗中的地位 大剂量氟康唑应用的依据

  3. 空气中含量：1–100 spores/m3 • 孢子大小： • 直径 (2–3 μm diameter) • 易于进入肺泡 • 自然界广泛存在 真菌易传播性

  4. 人体自然防护：粘膜的完整和细胞活化 • Alveolar macrophages TNF-α、MIP-1α • T-cell mediated acquired immunity 抗原介导： T-helper (Th)-1：interferon-γ、interleukin (IL)-12 Th-2 ：IL-4 and IL-10

  5. 获得性免疫缺失的情况 骨髓干细胞移植 实体器官移植 高血糖 皮质激素治疗

  6. Corticosteroids 作用于neutrophils, monocytes, lymphocytes 直接刺激曲霉菌的生长？ 接受静脉注射corticosteroids的COPD患者 Invasive pulmonary aspergillosis (IPA)比例增加

  7. Risk factor COPD in combination with prolonged corticosteroid use High-dose systemic corticosteroids >3 weeks (e.g.prednisone equivalent >20mg/day) Chronic renal failure with RRT Liver cirrhosis/acute hepatic failure Near-drowning Diabetes mellitus

  8. 院内真菌感染发病率呈逐年上升趋势 225000 革兰阴性菌 革兰阳性菌 150000 真 菌 75000 脓毒血症患者数(例) 25000 15000 10000 5000 0 (年) 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 2001 1999 一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果 Martin GS et al. N Engl J Med 2003;348:1546-54.

  9. 各部位真菌感染常见致病菌 汪复等。实用抗感染治疗学。2004:655。

  10. 肺部是念珠菌感染的好发部位 n=10 n=13 n=3 n=9 n=9 n=20 n=130 n=86 一项对280例深部念珠菌感染患者的研究，结果显示：肺部是念珠菌感染的好发部位 老年(≥60岁)患者(n=156) 中青年患者(n=124) 一项对1980年1月至1997年6月间的280例深部念珠菌感染患者进行的研究，其中156例为老年患者(年龄大于60岁)，124例为中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好发部位。 刘永碧等。中华医院感染学杂志。1998;8(1):31-32。

  11. 念珠菌属(Candida species)是最常见和重要的机会真菌 • 广泛存在于外环境和人体内，是人体内最常见的正常菌群之一，定植于人体与外界相通的各器官：口咽、鼻咽部、胃肠道、前尿道、阴道等 • 是机会真菌或条件致病真菌中最常见者 • 内源性感染是主要途径，也存在人与人之间传播 • 感染可自非致命性皮肤粘膜感染，至侵及任一脏器的侵袭性病变 • 念珠菌BSI占医院获得BSI中的第4位(9%)，总crude mortality 39.2%,其中ICU47.1% (CID2004,39:309-17)

  12. 侵袭性念珠菌病和曲霉病的发病率(USA) 资料源于 NHDS, 1996–2003 每 100.000 人群发病率 • 14

  13. 念珠菌属真菌是侵袭性真菌病(IFD)的重要病原真菌念珠菌属真菌是侵袭性真菌病(IFD)的重要病原真菌 • 念珠菌属70%-90%，曲霉属10%-20%； (Martin GS,et al.N Engl J Med 2003,348:1546) • 在实体器官和干细胞移植受者IFD中念珠菌亦占首位； 念珠菌42%曲霉29% 其他霉14% 隐球菌4% 地方性真菌3% 肺孢菌2% (Pappas PG, et al: Program and abstracts of 42nd IDSA. 2004:174)

  14. 念珠菌在真菌感染中的分离率高达89% 2010年中国CHIF-NET研究传代存活的829株菌株菌种总体分布情况 1% 1% 9% 89% 念珠菌占真菌感染所有病原体的89% 念珠菌属 隐球菌属 毛孢子菌属 其他真菌

  15. 2010年我院情况 白色念珠菌 1638 15.07% 热带念珠菌 292 2.65% 其他念珠菌 487 4.43% 合计 2417 22.15%

  16. 念珠菌血症: 罹患率及病死率1995-2002 Top 10 Etiologies of Nosocomial Blood Isolates (SCOPE) N= 23,655 Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.

  17. 各种念珠菌感染均具有很高的死亡率 ECMM*对各种念珠菌血流感染患者死亡率的监测结果 • 死亡率(%) 白念珠菌 (n=1090) 近平滑念珠菌 (n=263) 热带念珠菌 (n=140) 光滑念珠菌 (n=269) *ECMM :The European Confederation of Medical Mycology • 欧洲7国自1997年9月至1999年12月进行的一项前瞻性研究，分析欧洲念珠菌血症的流行现状，同时评估监测30天时患者的粗计死亡率状况。 • 3. Tortorano MA et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:317-22.

  18. 念珠菌病遍及各组织器官 (一)皮肤粘膜念珠菌病 • 皮肤念珠菌病 • 粘膜念珠菌病(口腔、食道、胃肠道、阴道) (二)深部组织念珠菌病 • 念珠菌血症、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎、其他心血管念珠菌病 • 中枢神经系统：脑膜炎、脑脓肿 • 骨髓炎、关节炎、肋软骨炎、肌炎

  19. 念珠菌病遍及各组织器官 (二)深部组织念珠菌病 • 腹膜、肝、脾、胆囊念珠菌感染 • 尿路感染：尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎、肾周脓肿 • 呼吸道感染：肺炎、肺脓肿、支气管炎、喉炎、会厌炎 • 眼内炎 • 播散性念珠菌病

  20. 历年来监测的酵母菌的变迁(%)( ARTEMIS 中国 2001～2009) • 中国5所医院9年共监测20305株酵母菌 • 历年来白念珠菌约占酵母菌的46.7%～60.1% ，光滑念珠菌为14.6%～16.8%，热带念珠菌为12.8%～22.1% • 2004年后白念珠菌的比例略有降低，其他非白念珠菌的比例略有上升

  21. 20306株酵母菌的分布（％）(ARTEMIS 中国 2001～2009) • 百分比（％） • 239207株酵母菌的分布（％）(ARTEMIS Global 2001～2008) 与全球ARTEMIS酵母菌监测结果的比较 (%) • 百分比（％） • 两者均以白念珠菌的比例占首位，其次是光滑念珠菌和热带念珠菌

  22. 白念珠菌仍是国内真菌感染的主要病原1986,1996,2006年度各种念珠菌分析白念珠菌仍是国内真菌感染的主要病原1986,1996,2006年度各种念珠菌分析 吴绍熙等.中国感染与化疗杂志2009;9(6):462-8

  23. 氟康唑的敏感性

  24. 酵母菌对氟康唑和伏立康唑的敏感率（％）(20306株 中国 2001-2009) • 12236株 • 10802株 • 3019株 • 2654株 • 330株 • 272株 • 154株 • 130株 • 3202株 • 2887株 • 355株 • 297株 • 百分比（％） 1.白念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌对两药的敏感率差异不明显 2.光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隐球菌对伏立康唑敏感 *氟康唑 2001-2009； 伏立康唑 2001-2008

  25. 历年来主要念珠菌对氟康唑耐药率的变迁 (%)(ARTEMIS Global 和中国 2001-2007年) 1.白念珠菌的耐药率平稳，几无变化， 2.克柔念珠菌对氟康唑耐药率高，近年仍有上升趋势 3.中国资料显示光滑念珠菌 、热带念珠菌和近平滑念珠菌的耐药率近年有上升趋势 *中国：2005-2009

  26. 白色念珠菌对氟康唑保持较低耐药率 全球ARTEMIS Disk1997-2005年研究结果显示：白色念珠菌对氟康唑的耐药率均保持在1.6%以下 耐药率(%) 1.6% (n=20988) 0.9% (n=39152) 1.0% (n=14268) 1.4% (n=20576) 1.6% (n=18723) 1.5% (n=15147) 1997-2000 2001 2002 2003 2004 2005 年 1997至2005年，全球134个研究机构对205329株酵母菌菌株进行的监测；同时应用CLSI扩散法进行药物敏感性试验。 Paller MA et al. J Clin Microb. 2007;45(6):1735-1745.

  27. 念珠菌属各菌种氟康唑耐药率全球与中国地区比较（2005-2007 vs 2005） 耐药率%

  28. 念珠菌病的诊断 • 侵袭性念珠菌病诊断可参照：欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTC/MSG) “侵袭性真菌病修定定义” CID2008,46:1813-21 • 此为2002年EORTC/MSG共识的修定 修定定义保留了原诊断的分级，但内容有修改 • 确诊(proven)：穿刺或活检标本组织或细胞病理学或直接显微镜检见菌丝、酵母并有组织损伤的相关证据，或用无菌方法取自无菌部位标本培养真菌阳性 • 拟诊(probable)：符合宿主因素、临床标准和微生物学标准中各1项 • 疑似(possible)：符合宿主因素、临床标准中的各1项，不符合微生物学标准

  29. 确诊侵袭性真菌病的诊断标准

  30. Invasive Fungal Infections Cooperative Group 拟诊Probable invasive fungal infetions + + Clinical features Mycology Host factor

  31. Host factor Clinical features + Invasive Fungal Infections Cooperative Group 疑似Possible invasive fungal disease

  32. 呼吸道念珠菌病的诊断 • 念珠菌肺炎、肺脓肿罕见，支气管感染、喉炎、会厌炎亦罕见 • 念珠菌肺炎 临床、影像学缺乏特异性表现 • 支气管内感染-局灶性支气管肺炎 • 血源性播散-细小结节状、弥漫性浸润，早期难以与心衰、肺胞菌病鉴别 • 口咽、鼻咽、支气管树内念珠菌定植，接受机械通气患者中尤为常见 • 无论何种方式获取的支气管分泌物标本中念珠菌(+)均不作为诊断依据 • 确认需依据病理检查 • 讨论：临床可行的念珠菌肺炎的诊断依据

  33. 肺念珠菌病的诊断 • 宿主因素1项； • 有感染性肺炎的临床表现 ，影像学检查有新出现的局灶性或弥漫性支气管肺炎(口咽部或支气管树下行感染)，或细小结节状或弥漫性浸润影(血行播散)； • 可排除细菌等其他病原微生物所致肺炎； • 合格的痰或支气管分泌物标本两次显微镜检酵母假菌丝或菌丝阳性，以及真菌培养有念珠菌生长，且两次培养为同一菌种； • 血清G试验连续二次阳性。

  34. 念珠菌病治疗药物 • 两性霉素B 侵袭性念珠菌病首选药 • AmB-D 每日0.5-0.7mg/kg，光滑，克柔每日1mg/kg，肾毒性，输液相关毒性影响其应用 • AmB含脂复合制剂 每日3-5mg/kg 肾毒性小 输液相关毒性反应仍存在 • 三唑类 • 对念珠菌抗菌活性良好，各品种相仿，对光滑、克柔念珠菌活性较低 • 抑制细胞色素P450酶，药物相互作用常见

  35. 念珠菌病治疗药物 • 三唑类 • 氟康唑 治疗念珠菌BSI疗效与AmB相当，侵袭性念珠菌病首选药，包括CNS感染和眼内炎，是口咽部、食道、阴道念珠菌病的标准治疗药物．对该药敏感菌感染，口服制剂可作为ＡmB或棘白菌素类药物的序贯治疗 • 伊曲康唑 用于粘膜念珠菌病（口咽、食道），用于侵袭性念珠菌病研究数据很少。可用于粒缺患者怀疑真菌感染的经验治疗。胶囊及口服液吸收差别 • 伏立康唑 对粘膜和侵袭性念珠菌病均有效，临床用于克柔念珠菌或氟康唑耐药，该药敏感的光滑念珠菌感染，轻中度肝损害者需减量 • 泊沙康唑 口服混悬液，用于口咽部念珠菌感染，可用于侵袭性念珠菌病预防，不作为念珠菌病的首选治疗

  36. 念珠菌病治疗药物 • 棘白菌素类 卡泊芬净 阿尼芬净 米卡芬净 • 对包括光滑、克柔念珠菌在内的念珠菌属抗菌活性较高，对近平滑念珠菌较低 • 三种药物均可用于治疗食道念珠菌病和侵袭性念珠菌病，近期使用过三唑类的中重度感染者宜选此类药物．卡泊芬净重度肝功损害时需减量 • 氟胞嘧啶 对克柔念珠菌外的大多念珠菌有良好抗菌作用，一般不单用，常与AmB联合治疗侵袭性念珠菌病(心内膜炎、脑膜炎)，尚可治疗念珠菌尿路感染

  37. Figure 2 Use of fluconazole in daily defined doses(DDD) by region (tertiary-care center catchment area) in Finland,2000-2007 Poikonen et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:312

  38. 高剂量大扶康治疗白念珠菌感染患者的疗效 一项使用大扶康对60例患者采取不同剂量的对照研究结果10 (n=30) 百分比(%) (n=30) 20％ 10. Wolfgang G et al. J Infect 1993;26:133-146

  39. 增加大扶康剂量治疗S-DD念珠菌感染可提高临床有效率增加大扶康剂量治疗S-DD念珠菌感染可提高临床有效率 大扶康不同剂量治疗粘膜/侵袭性念珠菌感染临床治愈率的对比8 400mg组 800mg组 200mg组 预期成功率(%) MIC=8μg/mL MIC =16μg/mL MIC=32μg/mL 当MIC升高至16-32μg/ml时,可通过增加大扶康用药剂量获得满意临床疗效 根据三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果所作出的预测 8. Pfaller M.A. Clin Microbiology Reviews,2006:435-447

  40. 不同给药剂量与MIC的比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率研究结果显示8不同给药剂量与MIC的比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率研究结果显示8 给药剂量与MIC比值越大，临床有效率越高 有效率(%) 36/65 52/77 53/62 135/142 123/125 剂量/MIC 三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果 8. Pfaller M.A. Clin Microbiology Reviews,2006:435-447

  41. 预防性抗真菌治疗 实体器官移植受者 ICU住院患者 • 推荐氟康唑或LAmB治疗至少7-14天作为肝脏(A-I)、胰腺(B-II)及小肠(B-II)移植术后念珠菌病高危患者的预防性抗真菌治疗 • 推荐氟康唑用于侵袭性念珠菌病发病率较高的成人病房内的高危患者(B-I) 预防性抗真菌治疗 化疗后的中性粒细胞减少患者 中性粒细胞减少干细胞移植受者 • 推荐在诱导化疗期间使用氟康唑(A-I)、泊沙康唑(A-I)或卡泊芬净(B-II) • 口服伊曲康唑也有效，但与其它抗真菌药物相比无明显优势且耐受性不佳 • 推荐在中性粒细胞减少的危险时期使用氟康唑、泊沙康唑或米卡芬净(A-I)

  42. 经验治疗 临床研究已证实，对粒缺发热患者经广谱抗菌药治疗无效者采用AmB可减少真菌感染的发生率和病死率 在经验性治疗中药物的选择不仅要考虑药物的确切疗效，更应考虑药物的安全性 经验治疗可选用两性霉素B、两性霉素B脂质体（AmBisome）、大扶康、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净 治疗策略-2

  43. 非粒缺患者念珠菌血症的经验性治疗 • 对于存在侵袭性念珠菌病危险因素、且出现不明原因发热的重症患者，应考虑采用经验性抗真菌治疗 • 治疗基于侵袭性念珠菌病的危险因素临床评估、血清学标志物和/或非无菌部位培养结果 • 研究证据汇总： • 侵袭性念珠菌病的早期诊断仍是一个难题；G试验、PCR等为早期诊断提供了新视角，但仍需大量不断改进 • 研究显示：早期使用氟康唑可有效降低念珠菌病的发生率 • 氟康唑抢先治疗使外科ICU中部分念珠菌定植患者的念珠菌病发生率下降 • 对胃肠道手术患者早期给予氟康唑治疗可在一定程度上改善发热症状、减少念珠菌血症的发病率、ICU入住时间及死亡率

  44. 氟康唑首剂负荷剂量AUC更高，抗菌活性更强 负荷剂量及常规给药方式氟康唑的比较 真菌症フォーラム学術集会プログラム抄録集：27，2003(L20030303006)

  45. 足量氟康唑安全性显著优于伊曲康唑 1996-1999年德国494例预防性抗真菌治疗患者不良反应发生率比较 氟康唑 400mg/日 (n=246) 伊曲康唑 5mg/kg/日 静注(n=248) 5 4.0 4 2.8 3 2.4 2.4 发生率(%) 2 1.6 1.6 1.6 1 0.0 0 肝酶升高 呼吸功能不全 心衰 胃肠出血 Axel Glasmacher, et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:317-25.

  46. 氟康唑足量使用还可显著降低患者治疗费用 一项4所医学中心对192例非粒缺念珠菌血症患者进行的回顾性队列研究结果 P=0.0088 70 降低24% 60 46.9 50 住院治疗总费用(×$1,000) 40 35.5 30 20 10 0 不足量治疗 足量治疗* 自2002年1月至2005年1月，由美国4所医学中心参加的回顾性队列研究，分析192例非粒缺念珠菌血症患者开始氟康唑治疗的时间与治疗费用的关系 *：足量治疗是指对于肾功能不全的患者，经验性给与氟康唑>400mg。患者给与氟康唑的剂量分别为：200mg/kg ， 400mg/kg，800mg/kg Garey KW et al.Int J Antimicrob Agents. 2007;29(5):557-62.

  47. 早期治疗侵袭性念珠菌感染可降低死亡率 一项对念珠菌血流感染患者进行的回顾性研究结果 P=0.169 12*小时后平均死亡率为33.1% 院内死亡率(％) 11.1％ <12小时 12-24小时 24-48小时 >48小时 *自首次阳性血培养的血标本采集后开始计时 一项自2001年至2004年对157例念珠菌血流感染患者进行的回顾性、队列研究，比较分析开始抗真菌治疗时间与患者死亡率的关系。 4. Morrell M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-3645.

  48. 非粒缺患者念珠菌血症的治疗 • 光滑念珠菌首选棘白菌素类药物(B-II) • 氟康唑或伏立康唑初始治疗改善且血培养转阴的患者继续使用三唑类完成治疗(B-III) • 分离菌株可能对氟康唑敏感(如白念珠菌)且临床病情稳定者建议将LFAmB或AmB-d换为氟康唑(A-I) • 采用氟康唑治疗近平滑念珠菌感染(B-III) • 分离株可能对氟康唑敏感(如白念珠菌)且临床病情稳定的患者，建议将棘白菌素类药物换为氟康唑(A-II) • 无明显转移性并发症的念珠菌血症，在血培养转阴、相关症状缓解后继续治疗2周(A-III) • 强烈建议拨除非中性粒细胞减少念珠菌血症患者的静脉内导管(A-II)

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