430 likes | 659 Views
تحريك مغناطيسي درون جمجمهاي. تحريك مغناطيسي درون جمجمهاي عبارت است از روشي غير تهاجمي براي تحريك نرونهاي سطحي مغز.
E N D
تحريك مغناطيسي درون جمجمهاي • تحريك مغناطيسي درون جمجمهاي عبارت است از روشي غير تهاجمي براي تحريك نرونهاي سطحي مغز. • TMS اولين بار در سال 1985 ساخته شده و از آن زمان به عنوان وسيلهاي مناسب براي انجام بررسيهاي علمي در زمينههاي شناختي و نورولوژي و نيز اقدامات درماني در ارتباط با تعدادي از اختلالات روانپزشكي و نورولوژي مطرح شده است
تحريك مغناطيسي درون جمجمهاي • در TMS، عبور جريان الكتريكي از يك سيم مارپيچي كه بر روي سر قرار گرفته است، ايجاد يك ميدان مغناطيسي ميكند و اين ميدان ميتواند بر وضعيت دپلاريزاسيون نورونها مؤثر واقع شود • جريان مغناطيسي وارد شده به سلولهاي مغزي، طبق قانون فاراده ايجاد جريان الكتريكي در مغز مينمايد و اين امر موجبات تغيير در وضعيت دپلاريزاسيون نورونها را فراهم مينمايد • Bailey CJ, Karhu J, Ilmoniemi RJ. Transcranial magnetic stimulation as a tool for cognitive studies. Scand J Psychol 2001;42:297-306
تحريك مغناطيسي درون جمجمهاي • عوامل زير ميتوانند در نحوهي پاسخگويي نورونها به اين تحريك مؤثر باشند • واحد يا تكراري بودن و در مورد اخير تعداد تحريك در ثانيه • شدت ميدان مغناطيسي • محل و جهت قرارگيري مارپيچ • شكل و قطر مارپيچ: شكل مارپيچ غالبا گرد يا به شكل عدد 8 ميباشد كه مورد اخير باعث كانوني شدن بيشتر تحريك ميگردد
تحريك مغناطيسي درون جمجمهاي • به عنوان ابزاري پژوهشي • تحريك قشر مغز • پلاستيسيتي • شناخت
تحريك قشر مغز • اين روش به دليل قابل مشاهده بودن پرش عضلاني حاصل شايعترين روشي است كه در بررسيها مورد استفاده قرار ميگيرد • تحريك قسمتي از قشر حركتي مغز موجب بروز انقباض در گروه عضلاتي ميشود كه از آن قسمت از قشر عصب ميگيرند و به آن پتانسيل القايي حركتي (Motor Evoked Potential) ميگويند • شدتي از ميدان مغناطيسي كه بتواند MEP را ايجاد بنمايد، تحت عنوان آستانهي حركتي (Motor Threshold) ناميده ميشود.
تحريك قشر مغز • داروهاي مؤثر بر غشاي سلولي و كانالهاي يوني ميتوانند بر اين متغير مؤثر باشند • Ziemann U, Lonnecker S, Steinhoff BJ, Paulus W. Effects of antiepileptic drugs on motor cortex excitability in humans: A transcranial stimulation study. Ann Neurol 1996;40:367-378 • رابطهي بين شدت تحريك و وسعت پتانسيل القايي حركتي غالبا مثبت ولي غير خطي است • هر قدر شدت تحريك بالاتر باشد، ميزان تغييرپذيري MEPكمتر خواهد بود • Fitzgerald PB, Brown TL, Daskalakis ZJ. The application of transcranial magnetic stimulation in psychiatry and neuroscience research. Acta Pschiatr Scand 2002; 105:324-340
پلاستيسيتي • TMS با داشتن توانايي نقشهبرداري از كورتكس حركتي مغز ميتواند در موارد زیر بکار رود • روش مناسبي در ارزيابي پاسخ مغز به تحريكات مداوم مثل ورزش • Pascual-Leone A, Tarazona F, Keenan J, Tormos JM, Hamilton R, Catala MD. Transcranial magnetic stimulation and neuroplasticity. Neuropsychologia 1999;37:207-217 • بهبود وضعيت مغز بعد از سكته و بدنبال نوتواني • Caramia MD, Iani C, Bernardi G. Cerebral Plasticity after stroke as revealed by ipsilateral responses to magnetic stimulation. Neuroreport 1996;7:1756-1760 • ارزيابي مشابه در لوبهاي گيجگاهي و پسسري نيز ميتواند در بررسي روند يادگيري مؤثر ياشد • Walsh V, Ashbridge E, Cowey A. Cortical plasticity in perceptual learning demonstrated by transcranial magnetic stimulation. Neuropsychologia 1998;36:363-367
پلاستيسيتي • خود rTMS ميتواند در ايجاد پلاستيسيتي مؤثر باشد • مشخص شده كه تحريكات rTMS با فركانس كمتر از يك هرتز ميتواند ايجاد مهارشدگي طولانيمدت (Long-term Depression=LTD) و تحريكات سريعتر از آن موجب تقويت طولانيمدت (Long-term Potentiation=LTP) گردد • Wang H, Wang X, Wetzel W, Scheich H. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation in auditory cortex induces LTP and LTD and impairs discrimination learning of frequeny-modulated tones. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999; 51:361-367
شناخت • TMS در تحقيقات علوم شناختي جايگاه ويژهاي يافته است • تحريك قسمتهاي مختلف قشر مغز كه در ارتباط با عملكردهاي شناختي هستند، بر اساس شدت و محل تحريك ميتواند متفاوت باشد و از اين طريق، دانستههاي علم امروز در زمينهي كانون عملكردهاي مختلف شناختي عميقتر شدهاند
تحريك مغناطيسي درون جمجمهاي • به عنوان ابزاری درمانی • اثر درمانيECT در اثر اعمال جريان الكتريكي به نقاط خاصي از مغز است • به دليل متمركز نبودن ECT و مقاومت زياد استخوان جمجمه، ايجاد جريان الكتريكي در آن نقاط خاص مستلزم تشنج ژنراليزه ميباشد
تحريك مغناطيسي درون جمجمهاي • به عنوان ابزاری درمانی • TMS در اين مصداق، روشي است كه امكان عبور بدون مقاومت از استخوان و نيز القاء متمركز را دارا ميباشد. • انرژی مغناطیسی با گذشت از جدارهی استخوانی سر، به نورونهای قشر مغز رسیده و با دپلاریزه کردن غشا، ایجاد پتانسیل عمل در نورونها میکند • پتانسیل عمل ایجاد شده، مشخصا به محدودهی مورد تحریک قرار گرفته محدود نمانده و از طریق ارتباطات بین نورونها، به مناطق دیگر مغز نیز انتقال مییابد. تحریک ناشی از TMS تنها در ابتدا در قشر مغزی مجاور مارپیچ بوده و پس از مدت کوتاهی به مناطق دیگر به خصوص سیستم لیمبیک انتقال مییابد • George MS, Nahas Z, Li X, Kozel FA, Anderson B, Yamanaka K. Potential new brain stimulation therapies in bipolar illness: transcranial magnetic stimulation and vagus nerve stimulation. Clin Neurosci Res 2002;2:256-265
تحريك مغناطيسي درون جمجمهاي • مکانیسم اثر درمانی rTMS در افسردگی • اثر معادل ضدافسردگی در مدلهای حیوانی • اثر بر سیستم دوپامینی • اثر بر سیستم هیپوتالاموس – هیپوفیز – آدرنال • اثرات دیگر
اثر معادل ضدافسردگی در مدلهای حیوانی • مشخص شده که تحریک مغزی موشها در آزمایشگاه میتواند باعث بهبود در راهکارهای مواجهه با استرس حاد شود • Keck ME, Welt T, Post A, Muller MB, Toschi N, et al. Neuroendocrine and behavioural effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in a psychopathological animal model are suggestive of antidepressant-like effects. Neuropsychopharmacology 2001;24:337-349 • از طرف دیگر، با این که تحریک TMS با 20 هرتز تأثیری در رفع علایم معادل اضطراب در مدلهای حیوانی نداشته، تحریک با 25 هرتز این اثر را ایفا نموده است. این امر بیانگر آن است که فرکانس تحریک در نوع اثر حاصل از آن مؤثر میباشد
اثر بر سیستم دوپامینی • بررسیها بر مدلهای حیوانی بیانگر این امر بودهاند که سیستم دوپامینی مشخصترین ناقل عصبی است که مستقیما و به طور اختصاصی توسط rTMS تحت تأثیر قرار میگیرد • بررسیهای متعددی نشان دادهاند که تحریک قشر پرهفرونتال توسط TMS باعث افزایش ترشح دوپامین در هیپوکامپ میشود
اثر بر سیستم دوپامینی • قشر پرهفرونتال سرمنشأ استطالههای وابرانی است که به ناحیه تگمنتال شکمی (ventral tegmental area) و جسم سیاه (substantia nigra) میروند. از این نواحی راههای دوپامینرژیک مزولیمبیک و مزواستریاتال آغاز میشوند. علاوه بر این، راههای دوپامینرژیک از همین قسمتها به استریاتوم پشتی و هستهی آکومبنس میروند • راههای دوپامینرژیک از ناحیهی تگمنتال شکمی به هستهی آکومبنس از اهمیت خاصی برخوردار است چراکه این مسیر در سیستم پاداش در مغز نقش اساسی ایفا مینماید
اثر بر سیستم دوپامینی • اختلال عملکرد این سیستم در بروز علائم افسردگی نقش دارد • Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, et al. Neurobiology of depression. Neuron 2002;34:13-25 • همچنین بروز علایم منفی در اسکیزوفرنی نیز با کاهش عملکرد این سیستم همراه بوده است • Cohen E, Bernado M, Masana J, Arrufat FJ, Navarro V, et al. Repetative transcranial magnetic stimulation in the treatment of negative schizophrenia: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:129-130
اثر بر سیستم دوپامینی • بالاخره این که در وضعیت محرومیت از مواد نیز اختلال در عملکرد این سیستم مشاهده شده است • از طرف دیگر به دلیل اثر بر سیستم دوپامینی، rTMS میتواند نقش مؤثری در بهبود علایم در بیماران مبتلا به پارکینسون ایفا نماید • Keck ME. Repetative transcranial magnetic stimulation effects in vitro and in animal models. In, Marcolin MA, Padberg F. Transcranial brain stimulation for treatment of psychiatric disorders. Adv Biol Psychiatr 2007. Basel, Karger, vol 23, pp 18-34
اثر بر سیستم هیپوتالاموس – هیپوفیز – آدرنال • کورتیزول با اثر مهاری بر CRH و AVP در سطح هیپوفیز قدامی باعث تنظیم ترشح خود میگردد. در سطح هیپوتالاموس نیز این اثر مهاری بر ترشح CRF اعمال میگردد • استطالههای مهاری از قشر پرهفرونتال به هسته پاراونتریکولار هیپوتالاموس رسیده و اثر مهاری خود را بر سیستم پاسخ به استرس ایفا مینماید • این نظام منسجم جهت کنترل پاسخ به استرسها، در بیماران افسرده ناکارآمد میشود و به صورت اختلال در آزمون مهار با دگزامتازون تجلی مییابد
اثر بر سیستم هیپوتالاموس – هیپوفیز – آدرنال • مشاهده شده که در استرس مزمن و وضعیتهای افسردگی، ترشح AVP از نورونهای هیپوتالاموس افزایش مییابد • Purba JS, Hoogendijk WJG, Hofman MA, Swaab DF. Increased number of vasopressin- and oxytocin-expressing neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus in depression. Arch Gen Psychiatry 1996;53:137-143 • علاوه بر این، AVP به عنوان مهمترین محرک ترشح ACTH نقشی اساسی در بروز اختلال در تنظیم سیستم HPA ایفا مینماید • مطالعات نشان دادهاند که به دنبال یک دوره درمان با rTMS میزان ترشح AVP از هسته اینترپاراونتریکولر در حدود 50% کاهش مییابد • Keck ME, Sillaber I, Ebner K, Welt T, Toschi N, Wigger A, et al. Acute transcranial magnetic stimulation of frontal brain regions selectively modulates the release of vasopressin, biogenic aminesand amino acids in the rat brain. Eur J Neurosci 2000;12:3713-3720
اثرات دیگر • مشاهده شده که rTMS باعث ایجادLong-term Potentiationدر هیپوکامپ میگردد به همین دلیل اثر آن بر BDNF به عنوان یکی از تئوریهای مکانیسم اثر rTMS در نظر گرفته شده است • نورونزایی (neurogenesis) و بازترکیبی نورونها (neuronal remodeling) در هیپوکامپ از علل بروز افسردگی و اختلال در واکنش به استرس قلمداد شده و TMS با تنظیم این موارد نقش درمانی خود را ایفا مینماید
مشكلات بررسي بر TMS • تورش انتخابی • تورش عملکردی • تورش مشاهده ای
تورش انتخابی • عوامل متعددي ممكن است در نتيجهي نهايي يك بررسي مبتني بر TMS مؤثر باشند • نحوهي پاسخدهي قبلي به داروها • مدت و شدت بيماري زمينه • تشخيصهاي قبلي و فعلي • داروهاي مصرفي فعلي • تعدد اين موارد و تغييرپذيري وسيع در هر مورد در انتخاب بيماران و تقسيم آنها بين دو گروه قابل كنترل نميباشد
تورش عملکردی • مقايسهي TMS با داروهاي استاندارد جهت درمان افسردگي به دليل اين نوع تورش امكانپذير نميباشد • جهت تدوين يك گروه كنترل براي مقايسه با گروه TMS ، روشي به نام Sham-TMS پيشنهاد شده كه در آن مارپيچ با زاويهاي حدود 45 تا 90 درجه با سر در محل مورد نظر قرار ميگيرد • انجام دهندهي درمان نيز قطعا نسبت به نوع درمان، كور نخواهد بود • به اين ترتيب امكان دو سويه كور بودن مطلق در اين مطالعات منتفي است
معرفی TMS و ارتباط آن با درمان افسردگی
افسردگی • اولین گزارشات در زمینه عملکرد TMS در درمان افسردگی به حدود 15 سال پیش بر میگردد • جورج و واسرمن در سال 1994 این روش را در نمونههای انسانی آزموده و آن را با آثار درمانی ناشی از ECT مقایسه نمودند • George MS, Wasserman EM. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation (rTMS) and ECT. Conv Ther 1994;10:251-253 • تئوری اولیه برای انجام این بررسیها مبتنی بر این پیشفرض بود که بسیاری از مطالعات بر وجود کاهش در عملکرد و جریان خون قشر پرهفرونتال در بیماران افسرده تأکید داشتند
افسردگی • مطالعات بعدی جورج و همکارانش و مطالعات بعدی مؤید این امر بود که برای تأثیر مناسبتر بر افسردگی بهتر است مارپیچ به شکل 8 و تحریکات تکرارشونده باشند • در این بررسی بیماران 5 روز در هفته و روزانه تحت 20 پالس 2 ثانیهای با شدت 20 هرتز قرار گرفتند. بهبود علایم افسردگی با مقیاس همیلتون ارزش آماری داشته است • George MS, Wassermann EM, Williams WA, Callahan A, Ketter TA, et al. Daily repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) improves mood in depression. Neuroreport 1995;6:1853-1856 • Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardo F, Catala DM. Beneficial effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet 1996; 347: 233–237 • Grisaru N, Chudakov B, Yaroslavsky Y, Belmaker RH. TMS in mania: a controlled study. Am J Psychiatry 1998;155: 1608–1610 • Klein E, Kreinin I, Christyakov, Koren D, Mecz L, Marmur S, Ben-Shachar D, Feinsod M. Therapeutic efficacy of right prefrontal slow repetitive transcranial magnetic stimulation in depression: a double blind controlled study. Arch Gen Psychiat 1999; 56: 315–320
افسردگی • به غیر از بیماران مبتلا به افسردگی پسیکوتیک، تحریک مغناطیسی اثری معادل تحریک الکتریکی در درمان افسردگی نشان داده است • Nahas Z, Molloy MA, Hughes PL, Oliver NC, Arana GW, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation: perspectives for application in the treatment of bipolar and unipolar disorders. Bipolar Disorders 1999;2:73-80 • یکی از اثرات TMS، اثر بر خواب است به این ترتیب که باعث افزایش واضح در تأخیر REM و نیز افزایش میزان و طول خواب non-REM میباشد • Pridmore S, Belmaker R. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of psychiatric disorders. Psychiatr Clin Neurosci 1999;53:541-548
افسردگی • در یک بررسی RCT که توسط برمن و همکارانش انجام شد، در بیمارانی که 10 جلسه و در هر جلسه 20 بار تحت rTMS به مدت 2 ثانیه با فرکانس 20 هرتز و با شدت 80% قرار گرفته بودند، به طور متوسط 7/3 ± 14 کاهش در نمره همیلتون افسردگی مشهود بوده که نسبت به گروه sham معنیدار بوده است (p<0.05). • Berman RM, Narasimhan M, Sanacora G, Miano AP, Hoffman RE, et al. A randomized clinical trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depression. Biol Psychiatry 2000;47:332-337
افسردگی • روسینی و همکارانش در مطالعهای بر روی 54 بیمار افسردهی مقاوم به درمان تفاوت گروهی را که تحت TMS با شدت 100% MT قرار گرفته بودند، با گروه sham معنیدار گزارش نمودند. این در حالی بود که این تفاوت در گروه TMS با 80% MT و گروه sham معنیدار نبود • Rossini D, Lucca A, Zanardi R, Magri L, Smeraldi E. Transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depressed patients: A double-blind, placebo-controlled trial. Psychiatry Res 2005;137:1-10 • شدت تحریک نقش اساسی در میزان پاسخ درمانی دارد به همین دلیل مطالعات بعدی که با شدت مناسب و نیز مدت زمان کافی انجام گرفتند، غالبا اثر درمانی قابل توجهی برای TMS گزارش نمودهاند
افسردگی • در بیماران افسرده، میزان جریان خون لوبهای تمپورال داخلی، لوب پرهفرونتال چپ و هستهی دمدار کاهش نشان میدهند و این جریان خون بعد از یک دوره درمان با TMS افزایش معنیدار در بررسی با SPECT نشان داده است • Teneback CC, Nahas Z, Speer AM, Molloy M, Stallings LE, Spicer KM, et al. Changes in prefrontal cortex and paralimbic activity in depression following two weeks of daily left prefrontal TMS. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1999;11(4):426-435 • هر قدر نسبت گلوتامات به گلوتامین در قشر مغز کمتر باشد، افزایش آن توسط TMS قابل ملاحظهتر خواهد بود • Michael N, Gosling M, Reutermann M, Kersting A, Heindel W, et al. Metabolic changes after repetative transcranial magnetic stimulation of the left prefrontal cortex: a sham-controlled proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS) study of healthy brain. Eur J Neurosci 2003;17:2462-2468
افسردگی • در بیمارانی که تحت درمان با TMS قرار گرفتهاند، تحریکپذیری قشر مغز در طول زمان کاهش مییابد و لذا چنین نتیجهگیری شده که TMS به ناحیه دورسولترال پرهفرونتال میتواند باعث افزایش میزان GABA شده و از آنجا که در نمونههای حیوانی، محرکهای GABA باعث از بین رفتن واکنش بیپناهی آموخته شده (Learned Helplessness) میگردد، این احتمال مطرح شده که مکانیسم اثر ضدافسردگی TMS مرتبط با اثر آن بر GABA باشد • Bajbouj M, Brakemeier EL, Schubert F, Lang UE, Neu P, Schindowski C, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex and cortical excitability in patients with major depressive disorder. Exp Neurol 2005;196:332-338
افسردگی • در سال 2001، یک مقاله منسجم مروری در این زمینه در مجموعهی کاکرین به چاپ رسید که در آن کلیه مقالات قابل جمعبندی بر اساس معیارهای پذیرش از سال 1980 مورد متاآنالیز قرار گرفت • تحریک ناحیه دورسولترال پرهفرونتال چپ و مهار همین ناحیه در سمت راست از نظر آماری جهت درمان افسردگی ارزشمند میباشد و این اثر درمانی، غیر از بیماران افسردهی سایکوتیک معادل درمان با ECT میباشند • Martin JLR, Barbanoj MJ, Schlaepfer TE, Clos S, Perez V, Kulisevsky J, Gironell A. Trancranial magnetic stimulation for treating depression (Review). Cochrane Systematic Reviews 2001;4:1-43
افسردگی • با اینکه گرشون در مطالعهی خود سن بالا را از مواردی دانسته بود که در آنها TMS نباید استفاده شود، بعضی از مطالعات بعدی این امر را تأیید ننمودهاند • Gershon AA, Dannon PN, Grunhaus L. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression. Am J Psychiatry 2003;160:835-845 • موسیمن و همکارانش در مطالعهی خود بر 24 بیمار با سن متوسط 62 سال، TMS را روشی ایمن و بدون عارضه و البته با اثر کم جهت درمان افسردگی یافت • Mosimann UP, Schmitt W, Greenberg BD, Kosel M, Muri RM, Berkhoff M, et al. Repetative transcranial magnetic stimulation: a putative add-on treatment for major depression in elderly patients. Psychiatry Res 2004;126:123-133
افسردگی • کاربرد TMS در سنین نوجوان به طور محدودی مورد مطالعه قرار گرفته است • لو و همکارانش انجام شده و در آن دو نوجوان افسرده تحت درمان با rTMS قرار گرفتند که در هردو نتایج فابل توجه بدون بروز عوارض خاصی گزارش شده است • Loo C, McFarquhar T, Walter G. Transcranial magnetic stimulation in adolescent depression. Australas Psychiatr 2006;14(1):81-85
افسردگی • گائو و کالابرس نیز در مطالعهی مروری خود به این نتیجه رسیدهاند که افزودن TMS به داروهای تثبیتکنندهی خلق، اثر درمانی بیشتری را ایجاد نمینماید • Gao K, Calabrese JR. Newer treatment studies for bipolar depression. Bipolar Disord 2005;7(Suppl.5):13-23 • در مطالعه رومی و همکاران روی 46 بیمار افسرده که همگی تحت درمان با آمیتریپتیلین نیز بودند، گروه rTMS تحت 20 جلسه درمان با 120% و 5 هرتز قرار گرفتند و میزان بهبود به نحو قابل توجهی بالاتر از گروه sham گزارش شد • Rumi DO, Gattaz WF, Rigonatti SP, Rosa MA, Fregni F, Rosa MO, et al. Transcranial magnetic stimulation accelerates the antidepressant effect of amitriptyline in severe depression: A double-blind placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2005;57:162-166
افسردگی • مطالعهی گارسیا تورو و همکارانش روی 30 بیمار افسردهی مقاوم به درمان که یک گروه از آنها تحت TMS با 20 هرتز قرار گرفته بودند، اثر کمکی آن را بر داروها از ارزش آماری بالایی برخوردار بود • اثر کمکی TMS نیز تا حدود زیادی به فرکانس و شدت تحریک بستگی دارد • Garcia-Toro M, Salva J, Daumal J, Andres J, Romera M, Lafau O, et al. High (20-Hz) and low (1-Hz) frequency transcranial magnetic stimulation as adjuvant treatment in medication-resistant depression. Psychiatry Res 2006;146:53-57
افسردگی • در مطالعهی جدید دیگری بر روی 19 بیمار افسردهی مقاوم به درمان، هادلی و همکارانش از TMS ناحیه پرهفرونتال چپ با 120% و 10 هرتز استفاده نمودند • به خصوص افکار خودکشی در کمتر از یک هفته به میزان 67% کاهش نشان میداد که از ارزش آماری بارزی نشبت به گروه sham برخوردار بود • Hadley D, Anderson BS, Borckardt JJ, Arana A, Li X, Nahas Z, et al. Safety, tolerability, and effectiveness of high doses of adjunctive daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression in a clinical setting. J ECT 2010 (in press)