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以证据来思考 --- 降低 ASCVD 事件的循证之路

以证据来思考 --- 降低 ASCVD 事件的循证之路. 北京大学第三医院 韩江莉. 医学以 证据思考的思维方式 已经存在了几个世纪. RCT 是 循证医学证据 的主要来源. 1948 年，在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验（ RCT ），肯定了链霉素对肺结核的疗效。 RCT 的兴起使流行病学的多项理论和原则用于临床医学。 许多学者认为， RCT 在医学上的广泛开展可与显微镜的发明相媲美。 RCT 的出现是临床医学研究新纪元的里程碑 . RCT （随机对照研究）. 他汀历经二十年循证之路， 旨在探索如何更多降低 ASCVD 事件.

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以证据来思考 --- 降低 ASCVD 事件的循证之路

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  1. 以证据来思考---降低ASCVD事件的循证之路 北京大学第三医院 韩江莉

  2. 医学以证据思考的思维方式已经存在了几个世纪医学以证据思考的思维方式已经存在了几个世纪

  3. RCT是循证医学证据的主要来源 • 1948年，在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验（RCT），肯定了链霉素对肺结核的疗效。 • RCT的兴起使流行病学的多项理论和原则用于临床医学。 • 许多学者认为，RCT在医学上的广泛开展可与显微镜的发明相媲美。RCT的出现是临床医学研究新纪元的里程碑. RCT （随机对照研究）

  4. 他汀历经二十年循证之路，旨在探索如何更多降低ASCVD事件他汀历经二十年循证之路，旨在探索如何更多降低ASCVD事件 1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPSLIPID 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 2001 MIRACL 2002 HPSPROSPERALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE ITALLIANCECARDSA to Z • 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 • – ACS，老年人，糖尿病，高血压 • 不仅仅与安慰剂对照 • – 与常规治疗或活性药物对照 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2005 TNTIDEAL 证实了他汀在卒中二级预防的作用 2006 SPARCL 为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据 2008 JUPITER 2009 ARMYDA-RECAPTURE NAPLES II 为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据

  5. 百年胆固醇探索，证实了胆固醇与ASCVD的关系 早期动脉粥样硬化认识大事记 Nikolai N. Anichkov (1885–1964) Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417–423

  6. 内皮功能不良 炎症反应 氧化 斑块不稳定和血栓 形成 他汀类药物的问世，为ASCVD的防治提供了解决之道 LDL-C 他汀 斑块破裂 巨噬细胞 氧化的LDL-C 粘附分子 单核细胞 泡沫细胞 CRP 平滑肌细胞 CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

  7. 他汀二十年循证探索带来了什么？ 一、提升了人们对他汀治疗价值的认识

  8. 他汀诞生之初，直指降低胆固醇 他汀研发：越来越强效

  9. 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 2006 2005 2007 1993 1988 1994 1999 1989 1995 1990 1996 1991 1997 1992 2003 2004 1998 2000 2001 2002 HPS diabetes (2003) 4S (1994) HPS (2002) TNT (2005) Helsinki 心脏研究, 影像学研究、荟萃分析 Framingham 心脏研究, MRFIT, f非他汀类药物临床终点研究 WOSCOPS (1995) PROSPER (2002) CARDS (2004) IDEAL (2005) CARE (1996) ALLHAT-LLT (2002) NCEP ATP I 启动药物治疗的最低阈值： LDL-C ≥160 mg/dL 最低LDL-C目标 <130 mg/dL NCEP ATP II 启动药物治疗的最低阈值： LDL-C ≥130 mg/dL 最低LDL-C目标：≤100 mg/dL ADA 2005 DM+ CVD患者 理想的LDL-C 目标：<70 mg/dL LIPID (1998) ASCOT-LLA (2003) AFCAPS/TexCAPS (1998) PROVE IT (2004) MIRACL (2001) AHA/ACC (2006) LDL-C <70 mg/dL是“合理的” NCEP ATP III 更新 理想的 LDL-C 目标：<70 mg/dL NCEP ATP III 启动药物治疗的最低阈值：LDL-C ≥130 mg/dL 最低LDL-C目标：<100 mg/dL NKF KDOQI (2007) diabetes + CKD (1-4期)患者 理想的 LDL-C 目标： <70 mg/dL 循证探索使LDL-C目标值越来越低 LDL

  10. 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 目标值的降低持续推动指南更新 AHA/ASH 卒中一级预防指南 (2006) AHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南 (2006) ESC 稳定性心绞痛管理指南 (2006) 欧洲心血管病预防临床实践指南 (2007) ESC NSTE-ACS诊断和治疗指南 (2007) ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 (2007) 加拿大心血管协会/加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南 (2009) LDL ADA 糖尿病医疗管理标准的立场声明 (2010)

  11. 《新英格兰杂志》对2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南的临床实用解读：更清晰定义“高强度他汀” • 高强度他汀治疗： • 平均每日剂量降低LDL-C≥50%。推荐： • 阿托伐他汀 40-80mg • 瑞舒伐他汀20-40*mg • 中等-高强度他汀治疗： • 平均每日剂量降低LDL-C30-50%。推荐： • 阿托伐他汀10mg-20mg • 瑞舒伐他汀5mg-10mg • 辛伐他汀20mg-40mg • 普伐他汀40mg-80mg；洛伐他汀40mg；氟伐他汀(缓释) 80mg • 氟伐他汀40mg 一日两次 • 匹伐他汀2mg-4mg *瑞舒伐他汀40mg在中国未被批准且禁用于亚裔人群 Keaney JF, et al., New England Journal of Medicine, Nov. 2013. DOI: 10.1056/NEJMms1314569

  12. 他汀循证探索的思考： LDL-C目标值究竟降到多低？ 他汀治疗仅仅是降低LDL-C达标吗？

  13. 他汀循证探索：LDL-C：lower is better！ 一级预防 二级预防 10 30 CARDS-P y=.0599x  3.3952 R2=.9305 P=.0019 y=0.1629x  4.6776 R2=0.9029 P<.0001 4S-P WOSCOPS-P 8 25 ALLIANCE-UC WOSCOPS-PR HPS-P 20 ALLIANCE-AT 6 LIPID-P 4S-S 冠心病事件 (%) 冠心病事件 (%) HPS-S AFCAPS-P AFCAPS-LO 15 4 CARE-P CARDS-AT LIPID-PR ASCOT-P 10 PROVE IT-AT CARE-PR 2 PROVE IT-PR 5 ASCOT-AT TNT 80mg 0 0 55 75 95 115 135 155 175 195 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dL) LDL-C (mg/dL) AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀 AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀 O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

  14. 但以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低了LDL-C ，但未能更多降低事件 • HPS2-THRIVE （他汀+烟酸） • 在25,673例试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10mg/dL ，基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件 HPS2-THRIVE Collaborative Group. European Heart Journal (2013) 34, 1279–1291

  15. AIM-HIGH：烟酸降低了LDL-C水平，但未带来CV获益 入选3414例低HDL-C水平（<40mg/dl）的稳定性CHD患者，给予辛伐他汀40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布10mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。患者随机加用缓释烟酸1500-2000mg/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低CV残余风险。 主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或症状所致冠脉/脑血管重建 血脂水平变化（mg/dl）： （基线和治疗2年） HDL-C：35→42 TG：164 → 122 LDL-C：74 → 62 累积主要终点事件患者百分比（%） 烟酸+他汀 P=0.79 安慰剂+他汀 年 N Engl J Med 2011;365:2255-67.

  16. 降低LDL-C，并非他汀获益的唯一途径他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程降低LDL-C，并非他汀获益的唯一途径他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程  血凝  内皮祖细胞数目  血小板活化  内皮功能 NO 生物活性  胶原的作用  活性氧  金属基质蛋白酶 他汀类 AT1受体  血管平滑肌细胞增殖  巨噬细胞  炎症  免疫调节  内皮素 Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.

  17. 既往多项研究通过评估“斑块终点”来评估他汀治疗的获益既往多项研究通过评估“斑块终点”来评估他汀治疗的获益

  18. 但“斑块终点” 不能替代“临床终点”评估他汀治疗的获益 • 在研究中所观察的数个斑块并不能代表全身动脉粥样硬化的整体情况 • CV事件的发生也并不是完全取决于斑块的大小，导致ACS发生的斑块往往不是体积最大的斑块 • 只有“临床终点”才能真正获得某种治疗干预的疗效获益以及安全性。

  19. 临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对临床终点的影响临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对临床终点的影响 Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125:605-613 Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the intervention's mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the intervention's effect on safety measures and true clinical outcomes.   Thomas R. Fleming 美国华盛顿大学 虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。 Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613

  20. 2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南同样强调：他汀治疗的目标是降低ASCVD事件 基于高质量RCT，指南明确了他汀治疗的目标： 目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。 Stone NJ, et al. Journal of the American College of Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  21. 2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南推动治疗模式的转变—3R模式 • 不再设定LDL-C或非HDL-C目标值 • 直接推荐有明确获益证据的治疗方案，明确4类他汀获益人群： • 临床存在ASCVD者 • 原发性LDL–C升高 ≥190 mg/dL者 • 临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDL–C 70-189mg/dL者 • 临床无ASCVD 或糖尿病， LDL–C 70 - 189 mg/dL，且10年ASCVD 风险≥7.5% 者 • 对于4类人群，推荐大部分患者使用高强度他汀，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。 Right Patients, Right Statin， Right Dosage Stone NJ, et al. Journal of the American College of Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

  22. 新指南以患者为中心，定义“ASCVD” • 临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为： • 急性冠脉综合征 • 心肌梗死的病史 • 稳定或不稳定心绞痛 • 冠状动脉或其他血管重建术 • 动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增） • 动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增） Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  23. 二十年循证,强化对他汀治疗价值的认知 LDL-C 斑块破裂 氧化的LDL-C 巨噬细胞 粘附分子 单核细胞 泡沫细胞 • 降低ASCVD CRP 稳定/逆转斑块 降胆固醇 平滑肌细胞

  24. 他汀二十年循证探索带来了什么？ 二、提供了被高质量循证证实的他汀治疗“妥方案”

  25. 立足证据，制定妥方案 循证医学创始人之一 David Sackett教授定义循证医学 "慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据，同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗方案"。 David Sackett教授

  26. 对于不同类型的ASCVD患者，他汀被证实广泛获益对于不同类型的ASCVD患者，他汀被证实广泛获益 *瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病的预防）尚未被证实（可定说明书）

  27. ACS人群的治疗目标：降低死亡，预防CV事件 2011 ESC NSTEMI管理指南 NSTE-ACS是一种不稳定的冠脉状态，容易再发缺血事件和其他导致近远期死亡的并发症。ACS管理策略（包括抗缺血、抗凝和血管重建等）均指向（directed to）预防和降低这些并发症和改善预后。 2007 AHA/ACC NSTE-ACS管理指南 通过谨慎的临床判断使用（指南推荐的）这些原则，是为了降低ACS患者的心脏损伤和死亡风险。 European Heart Journal (2011) 32, 2999–3054 Circulation published online Aug 6, 2007; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.181940

  28. ACS患者的他汀循证研究证据

  29. 阿托伐他汀长期使用被证实能有效降低CV事件 21% 16% 16% P=0.048 P=0.005 P=0.008 Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718 Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495–504 JohnsonC, et al. Am J Cardiol 2008;102:1312–1317

  30. 对于CHD患者他汀被证实显著减少事件

  31. GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日显著降低冠心病 患者死亡和各主要心血管事件50%左右 冠脉 死亡率 充血性 心力衰竭 非致死性 心梗 不稳定 心绞痛 PTCA/ CABG 总死亡率 脑卒中 0 -10 -20 降低(%) -30 -40 -43 -50 -47 -47 -50 -51 -52 -60 -59 P=0.0021 P=0.0017 P=0.0001 P=0.0032 P=0.0011 P=0.021 P=0.034 Αthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.

  32. 100 98 96 94 92 90 0 1 2 3 4 5 6 ALLIANCE：阿托伐他汀平均40.5mg/日显著降低冠心病患者非致死性心梗47% 阿托伐他汀组 非致死性患者比例(%) 常规治疗组 降低47% * P=0.0002 时间(年) * Mean 51.5 months; P=0.0002. Koren MJ et al. J Am CollCardiol. 2004;44:1772-1779.

  33. 立普妥®是中国唯一获批冠心病适应症的他汀为CHD患者直接启动他汀提供了依据立普妥®是中国唯一获批冠心病适应症的他汀为CHD患者直接启动他汀提供了依据 1. 立普妥®产品说明书 2013年11月07日版. 2. 普拉固®产品说明书2006年12月12日版. 3. 可定®产品说明书. 2011年01月05日版. 4. 舒降之®产品说明书2010年7月5日修改版. 5. 来适可®产品说明书2006年11月10日版

  34. SPARCL是目前唯一证实他汀减少缺血性卒中复发的研究SPARCL是目前唯一证实他汀减少缺血性卒中复发的研究 • Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59. • Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2004; 363: 757–767

  35. 基于SPARCL研究：缺血性卒中指南对他汀应用及降脂目标进行推荐基于SPARCL研究：缺血性卒中指南对他汀应用及降脂目标进行推荐 • 2008缺血性卒中/TIA管理指南: 对非心源性缺血性卒中患者应推荐他汀治疗（I类推荐，A级证据） 2011 缺血性卒中/TIA二级预防指南： 对无已知冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最大获益，靶目标LDL-C下降≥50%或<70mg/dl是合理的（IIa类推荐，B级证据） The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. CerebrovascDis 2008;25:457–507 2. Furie KL, et al. Stroke. 2011; 42: 227-276

  36. 在广泛的卒中高危人群中阿托伐他汀被证实有效降低卒中风险在广泛的卒中高危人群中阿托伐他汀被证实有效降低卒中风险 冠心病 伴高胆固醇血症2 • 高血压合并多种危险因素 • 伴高胆固醇血症1 27% P=0.0236 • 糖尿病 • 伴高胆固醇血症3 急性冠脉综合征(ACS) 4 50% P=0.045 48% P=0.016 25% P=0.002 Sever PS et al., Lancet, 2003;361: 1149-1158 LaRosa JC et al., N Eng J Med. 2005;352: 1425-35 Colhoun et al., Lancet, 2004;364: 685-96 Schwartz GG et al., JAMA, 2001;285: 1711-18

  37. 对于糖尿病人群国内外指南的更新进一步提升了他汀地位对于糖尿病人群国内外指南的更新进一步提升了他汀地位 他汀类药物 大血管保护 降低胆固醇 指南视角

  38. 国内外指南更新的循证基础：CARDS：迄今唯一针对糖尿病患者的他汀一级预防研究国内外指南更新的循证基础：CARDS：迄今唯一针对糖尿病患者的他汀一级预防研究 • 入选患者 (n=2,838): • 在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册 • 2型糖尿病，无心梗和冠心病病史 • 至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C ≤4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG ≤6.78 mmol/L (600 mg/dL) • 40-75岁 阿托伐他汀10 mg/ 天 随机 安慰剂 304个主要终点事件 主要终点：到首次发生主要终点事件的时间 包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）、CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中 Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

  39. 阿托伐他汀被证实显著降低糖尿病患者的主要冠脉事件阿托伐他汀被证实显著降低糖尿病患者的主要冠脉事件 15 由于疗效显著，研究比预期提前2年结束 主要冠脉事件 -37% （P=0.001） 安慰剂 10 累积危险 (%) 5 阿托伐他汀10mg 0 0 1 2 3 4 4.75 随访时间（年） Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

  40. CARDS:>40岁,合并一个或以上危险因素的糖尿病患者CARDS:>40岁,合并一个或以上危险因素的糖尿病患者 使用阿托伐他汀普遍获益，且与基线LDL-C水平无关 15 安慰剂 （n=1410) 37％ 10 P=0.001 累积危险 (%) 5 阿托伐他汀10mg/日 （n=1428) 0 0 1 2 3 4 4.75 随访时间（年） .2 .4 .6 .8 1 1.2 阿托伐更好安慰剂更好 Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

  41. 基于CARDS研究的结果 中国糖尿病诊疗指南--2013 ADA糖尿病诊疗指南--2012 • 有明确CVD者，立即启动他汀，LDL-C目标<1.8mmol/L • 年龄>40岁，合并≥ 1个CVD危险因素*的糖尿病患者，立即启动他汀治疗 • 对以下糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，在生活方式干预基础上，均应给予他汀药物治疗： • 合并CVD • 无CVD，但年龄>40岁，合并≥1项其他RF RF：心血管危险因素，包括高血压，吸烟，蛋白尿，CVD家族史

  42. 在多种糖尿病患者中，阿托伐他汀被证实有效降低心血管事件在多种糖尿病患者中，阿托伐他汀被证实有效降低心血管事件 事件 事件 事件 事件 事件 事件 37％ 58％ 25％ 25％ 51％ 23％ P=0.001 P<0.0001 P=0.026 P=0.03 P<0.05 P=0.036 使用药物 Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696. Sever PS. et al. Diabetes Care 2005;28:1151–1157, Vasilios G, et al. Angiology. 2003:54;679-690. Shepherd J, et al. Diabetes Care 2006;29:1220 –1226, Ahmed S, et al. Euro Heart Journal 2006;27:2323–2329 Callahan A, et al. Arch Neurol. 2011;68(10):1245-1251.

  43. 新指南推荐：高胆固醇血症高风险人群是他汀治疗的确切获益人群，应直接启动他汀新指南推荐：高胆固醇血症高风险人群是他汀治疗的确切获益人群，应直接启动他汀 • 他汀治疗的四类获益人群： • 临床确诊ASCVD （动脉粥样硬化性心血管疾病）患者； • 原发性LDL–C升高 ≥190 mg/dL的患者； • 无ASCVD，年龄40-75岁，LDL–C 70-189mg/dL的糖尿病患者 • 无ASCVD 或糖尿病， LDL–C 70-189 mg/dL，且10年ASCVD 风险≥7.5% 的患者 无ASCVD或糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C 70-189mg/dl，且10年ASCVD风险≥7.5% 的患者应使用中等至高等强度他汀治疗（I，A，强推荐） * 立普妥®10-20mg属于中等强度他汀；立普妥® 40-80mg属于高强度他汀 Stone NJ, et al. Journal of the American College of Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

  44. 高血压 年龄 ≥ 55岁 男性 微量白蛋白尿/蛋白尿 吸烟 家族CHD史 血清TC:HDL-C ≥ 6 2型糖尿病 确认ECG异常 LVH 先前发生脑血管事件 外周血管病 100 84 77 61 30 27 24 24 14 13 11 6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 病人伴危险因素(%) ASCOT研究：入选高血压伴≥3个CV危险因素的高胆固醇血症高风险人群 非空腹TC≤6.5mmol/L Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58

  45. 阿托伐他汀被证实显著降低高血压+高胆固醇血症患者的心梗风险阿托伐他汀被证实显著降低高血压+高胆固醇血症患者的心梗风险 致死或非致死MI -36% （P=0.0005） 安慰剂 阿托伐他汀10mg Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58

  46. 阿托伐他汀被证实显著降低高血压+高胆固醇血症患者的卒中风险阿托伐他汀被证实显著降低高血压+高胆固醇血症患者的卒中风险 3 致死或非致死卒中 -27% （P=0.0236） 安慰剂 2 累积事件发生率(%) 阿托伐他汀10mg 1 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 年 Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58

  47. 临床常用他汀剂量一览阿托伐他汀10-80mg可满足不同人群的降脂需求临床常用他汀剂量一览阿托伐他汀10-80mg可满足不同人群的降脂需求 瑞舒伐他汀40mg在中国未被批准且禁用于亚裔人群 （摘自各他汀的产品说明书/FDA处方信息） 立普妥产品说明书 2013年11月7日版 可定产品说明书 ZocorHIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION . FDA. 2012 LescolHIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION . FDA. 2012 PRAVACHOL HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION . FDA. 2012

  48. 英国THIN换药研究—从阿托伐他汀换为辛伐他汀对疗效的影响英国THIN换药研究—从阿托伐他汀换为辛伐他汀对疗效的影响 入选患者(N=11520) 英国健康促进网络数据库，回顾性分析 (The Health Improvement Network, THIN) ATV≥6月 平均随访1.2年 ATV(N=9009) SIM(N=2511) 主要终点：死亡或首次发生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的时间 • 换药组或对照组根据下列情况配对：性别、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的时间和全科 医生治疗中心。 Br J Cardiol 2007;14:280-5.

  49. 结果:从ATV换为SIM全因死亡和MACE风险显著增加30%结果:从ATV换为SIM全因死亡和MACE风险显著增加30% 卒中风险显著升高114% p=0.009) SIM组 30% “大量医疗花费实际上未能最好地帮助患者， 还有可能将他们置于更大的危险之中。” —— Gerard Anderson (约翰霍普金斯大学教授) 换药组 ATV组 死亡或心血管事件* (%) (调整HR = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03) 入组后年数 *CV 事件包括心梗、卒中或冠脉重建，图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、最后服用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据 Br J Cardiol 2007;14:280-5.

  50. 与辛伐他汀相比，立普妥®对真实世界的临床实践带来更大影响与辛伐他汀相比，立普妥®对真实世界的临床实践带来更大影响 立普妥®与辛伐他汀的临床终点研究数量比较 6 2 11 8 3 2 立普妥® 辛伐他汀 立普妥® 立普妥® 辛伐他汀 辛伐他汀 影响指南的临床终点研究15-19 已完成的临床终点研究1-14 主要终点阳性的研究1-8,12,13 ASCOT: Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149–58 CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685–96 TNT: LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-35 PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495–504 SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-59 ALLIANCE:Koren MJ, et al. J Am CollCardiol. 2004;44:1772-79 MIRACL: Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-18 GREACE: Athyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-28 4D: Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353:238-48 ASPEN: Knopp RH et al. Diabetes Care. 2006;29:1478-85 IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-45 4S:Scandinavian Simvasttain Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389 HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22 A to Z: de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-16 Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-39 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 1:S11-66 Smith SC Jr., et al. Circulation. 2011;124:2458-73 Furie KL et al. Stroke. 2011;42:227-76 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:850-86

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