Tsuyoshi Nagase, Takashi Mizutani, et al. Journal of Medical Chemistry. Abril 2008

1. Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists Tsuyoshi Nagase, Takashi Mizutani, et al. Journal of Medical Chemistry. Abril 2008 Pamela Meléndez V. Melissa Salazar C.

2. Receptores H3 • Acoplados a Proteínas G • Gi inhibición Adenilato ciclasa AMPc intracelular • Se expresa predominantemente en SNC • Autoreceptor regulación negativa de liberación y síntesis de histamina y modula liberación de otros NT.

3. Agonista Inverso H3 • Disminuye señalización constitutiva de H3 • Bloqueo de inhibición de liberación de Histamina • Potenciación de efectos histaminérgicos

4. Objetivo de la Publicación • Obtener nuevos fármacos no-imidazólicos agonistas inversos del receptor H3, para ser utilizados posteriormente en el manejo de trastornos a nivel de SNC.

5. Hipótesis • Los compuestos no imidazólicos derivados de quinazolinonas presentan actividad agonista inverso / antagonista de los receptores histamínicos H3, por lo tanto son candidatos a desarrollo clínico para usarse en tratamiento de padecimientos del SNC.

6. Metodología

7. Metodología • Librería de compuestos • Revisión Receptores H3 humanos Quinazolinona

11. Metodología • Análisis de relación Estructura-Actividad -Ensayo de unión [35S] GTPγS -Evaluación de actividad inhibitoria del canal de potasio hERG • Perfiles in Vitro e in Vivo

12. Ensayo de unión [35S] GTPγS • Medición del nivel de activación de Proteína G, luego de la ocupación de un agonista en un receptor acoplado a Proteína G. • Se determina la unión del [35S] GTPγS (análogo no hidrolizable) a las subunidades Gα. • Utilizado para determinar parámetros farmacológicos como potencia, eficacia y afinidad antagonista.

13. Evaluación de actividad inhibitoria del canal de potasio hERG • hERG gen que codifica subunidad α del canal de potasio. • Coordina la repolarización eléctrica del potencial de acción en miocitos. • Vestibulo interno de gran tamaño, provee amplio espacio para que los fármacos se unan y bloqueen el canal prolongación del intervalo QT.

14. Resultados y Discusión

17. R1: Me R2: 5-CF3, 5-MeO, 6-MeO, 8-F

19. Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1 • Potente afinidad a receptores H3 en humanos, ratas y monos rhesus. • Unión basal reducida de GTPγS indican agonismo inverso. • Antagoniza potentemente R-methylhistamina (agonista selectivo del receptor H3) desplaza curva dosis-respuesta a la derecha.

20. Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1 • Excelente potencia, selectividad y perfil farmacocinético (biodisponibilidad). • 1 eleva significativamente los niveles de histamina en el cerebro de ratas. • Estudios de potencia alto grado de ocupación en receptores H3 cerebrales y bajos niveles plasmáticos en humanos.

21. Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1 • Estudio de ocupación del receptor ex Vivo: más del 90% en cerebro de ratas. - Sustrato importante de P-gp en roedores, limitada eficacia por dependencia. - Sustrato débil en humanos, se espera mayor penetrabilidad y mejor ocupación.

22. Perros anestesiados Administración IV de 3 mg/kg, no se observaron efectos cardiovasculares relacionados con el tratamiento. Ratones Administración oral de 100 mg/kg no registró cambios en actividad psicomotora, tono muscular, excitación del SNC, respuesta autónoma ni reflejos. Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1 Efectos Adversos

23. Conclusiones

24. Conclusiones • El compuesto 1 tiene potente actividad agonista inverso del receptor H3 y excelente selectividad sobre otros subtipos de receptores de histamina. • El compuesto 1 mostró perfiles farmacocinéticos y penetrabilidad cerebral satisfactorios en estudios preclínicos.

25. Conclusiones • El compuesto 1 fue seleccionado como candidato a desarrollo clínico para ser utilizado como potencial tratamiento de varios trastornos del SNC.

26. ¡GRACIAS!