对比剂肾病研究进展

1. 对比剂肾病研究进展 张斌 广东省人民医院 广东省心血管病研究所

2. 对比剂（CM）的发展 备注 分子结构 代表药物 年代 COO–Na+/Meg+ 1950s 第一代高渗 高渗 血液渗透压的 5 ~ 8倍 离子型单体 泛影葡胺 碘酞酸盐 I I CH3CONH R I 非离子型单体 碘帕醇 (碘比乐） 碘普罗胺(优维显） 碘海醇（欧乃派克） 碘佛醇（安射力） R 低渗 血液渗透压的~2倍 亲水性改善 1980s I I 第二代低渗 R R I COO–Na+/Meg+ R 渗透压为 血液的~2倍 (300 mg I/ml) 离子型二聚体 碘克酸（海赛显） I I I I 1980s R R R I I R R 渗透压 = 血液 粘度增加 平衡的 Na+/Ca2+ 第三代等渗 非离子型二聚体 碘克沙醇（威视派克） I I I I 1990s– R R R I I

3. CM引起的滲透梯度的生理学结果 2 H2O H2O 1 CM H2O H2O H2O 3 Adapted from Swanson DP et al. In: Pharmaceuticals in Medical Imaging: Radiopaque Contrast Media, Radiopharmaceuticals, Enhancement Agents for Magnetic Resonance Imaging and Ultrasound.Macmillan; 1990.

4. 对人类血液细胞的滲透效应 盐 290 mOsm/kg H2O 泛影酸 370 1940 mOsm/kg H2O 离子型单体 碘海醇 350 844 mOsm/kg H2O 非离子型单体 碘克沙醇 320 290 mOsm/kg H2O 非离子型双体 Losco P et al. Am J Hematol. 2001;68:149-158.

5. 造影剂对心血管系统的影响 心功能降低 血栓事件率增高 心律失常 造影剂性能 化学毒性 渗透压改变 电解质失衡 注入剂量多 循环血量变化 心肌收缩力下降 心律失常 内皮损害 局部缺血 血管阻力 增高 （病理生理反应） 不利影响: Michelet , Acta Radiol 1987; 28: 329-333

6. 对比剂肾病（CIN）发病机制 • 尚未完全阐明，多因素引起 • 其核心机制为对比剂引起的肾髓质损伤 • 与肾血流下降、渗透效应及对肾小管直接毒性共同作用有关 • 与对比剂的渗透压和化学毒性有密切关系

7. CIN的发生与危害 • CIN的发生率在不同的危险人群中有很大的差别，普通人群低于1%，但肾功能受损的人群约为7-8%，肾功能受损合并糖尿病的人群高达50% • CIN是仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起肾衰竭的第三大常见原因，占全部病例的11％，CIN死亡率的14％

8. IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb III III III III III III III III I I I I I I IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb III III III III III III III III I I I I I I IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb III III III III III III III III I I I I I I A B MODIFIED Recommendation 2009 ACC/AHA慢性肾功能不全患者 PCI对比剂的推荐 建议对于未接受透析治疗的慢性肾脏疾病 （CKD）患者，在血管造影时推荐等渗对比剂（碘克沙醇） 或除碘沙葡胺（ioxaglate）和碘海醇（ iohexol）之外的低渗对比剂 J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54;2205-2241.

9. 2007年8月发表的CARE研究的结果显示：在肾功能受损的患者，等渗对比剂碘克沙醇与低渗对比剂碘帕醇相比CIN的发生率没有统计学差异2007年8月发表的CARE研究的结果显示：在肾功能受损的患者，等渗对比剂碘克沙醇与低渗对比剂碘帕醇相比CIN的发生率没有统计学差异 以后发表了几个RCT研究（PREDICT、VALOR、ACTIVE）都显示等渗和低渗对比剂在CIN的发生率上没有统计学差异 在2009年发表的两个新的荟萃分析（Reed et al 2009和Heinrich et al 2009）也得出了类似的结论

10. CM对肾功能的影响：碘克沙醇vs.低渗对比剂 Meta analysis, Reed et al Variations in relative renal safety by specific LOCM 结果： 碘克沙醇并不明显优于低渗对比剂 Reed M, et al. J Am Coll Cardiol Intv. 2009;2:645-54

11. *American College of Radiology. Manual on Contrast Media, version 5.0; 2004, SCr=serum creatinine

12. NEPHRIC: 初级终点肌酐平均升高高峰– 第三天 • Randomized, double-blind, prospective trial • 17 centres, 5 countries in Europe • Jan 1999 – Sept 2001 • Coronary or aortofemoral angiography • Inclusion: DM + RI (CrCl ≤60 mL/min or SCr 1.5-3.5 mg/dL [♂] or 1.3-3.5 [♀] 0.55 P=0.001 Increase in SCr, mg/dL 0.13 Iodixanol Iohexol n=64 n=65 Aspelin P et al. N Engl J Med. 2003;348:491-499.

13. NEPHRIC: 次级终点肌酐升高峰值 P=0.002 P=0.001 30 30 26.2 25 25 20 20 15.4 Patients with CIN, % Patients With CIN, % 15 15 10 10 3.1 5 5 0 0 0 Iodixanol Iohexol Iodixanol Iohexol 0.5 mg/dL 1.0 mg/dL Aspelin P et al. N Engl J Med. 2003;348:491-499.

14. RECOVER: CIN发生率 P=0.021 • Randomized, double-blind, prospective, controlled trial • Single-center in Korea • Jan 2004 – Dec 2004 • Coronary angiography w/ or w/o PCI • Inclusion: CrCl ≤60 mL/min Patients with CIN, % Iodixanol n=151 Ioxaglate n=149 SCr of ≥25% or ≥0.5 mg/dL from baseline Jo S-H et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:924-930.

15. RECOVER: 亚组分析 P=0.023 P=0.041 Patients with CIN, % P=0.038 P=0.014 CrCl <30 mL/min Diabetes CM ≥140 mL LVEF ≥40% 高危患者的CIN发生率 Jo S-H et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:924-930.

16. CARE: CIN发生率 NS • Randomized, double-blind, prospective, parallel-group trial • 25 centres in North America • July 2005 – June 2006 • Coronary angiography or PCI • Inclusion: eGFR 20–59 mL/min NS Patients with CIN, % ≥0.5 mg/dL ≥25% Baselineincrease in SCr Solomon RJ et al. Circulation. 2007;115:3189-3196.

17. CARE: 使用对比剂后采标本时间点上的CIN发生率 CIN definition: BaselineIncrease in SCr ≥0.5 mg/dL ≥25% Patients with CIN, % Patients with CIN, % 使用对比剂后测量SCr的时间 Solomon RJ et al. Circulation. 2007;115:3189-3196.

18. “长间隔单次采样”能否公正地和精确地评估2个不同对比剂的CIN发病率和肾脏安全性？“长间隔单次采样”能否公正地和精确地评估2个不同对比剂的CIN发病率和肾脏安全性？ 该研究是根据注射对比剂后经过2－5天（45－120小时）的长间隔后采集的单份血清肌酐标本进行的，尽管作者报道这一时间在2个研究组中相似。在45－71小时的时间段内碘帕醇组CIN的发生率2.9%低于碘克沙醇组7.4%；然而，在＞71小时的时间碘克沙醇组的CIN发生率3.4%低于碘帕醇组14.8%。对于这些矛盾没有给出解释，可能是由于该方案的给药后取样技术的问题，给药后取样是随机测定的。

19. CIN的时相 1000 • 在1－2天内SCr因GFR下降而升高 • CM给药后3－4天达峰值 • 非少尿性：通常7－10天完全恢复 • 少尿性：达峰值和恢复时间较长 800 600 SCr (mol/L) 400 200 0 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 天 CM 给药 GFR, 肾小球滤过率 Morcos SK. In: Textbook of Contrast Media. 1999:135-148.

20. NEPHRIC 每个患者从基线到7天的血清肌酐值时相 Iodixanol Iohexol SCr (mol/l) SCr (mol/l) 800 800 700 700 600 600 500 500 400 400 300 300 200 200 100 100 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 应用造影剂后天数 应用造影剂后天数 Aspelin et al. (2003)

21. 2 1 0 2 1 0 RECOVER 每个患者从基线到2天的血清肌酐值时相 Jo, S.-H. et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:924-930

22. 等渗对比剂碘克沙醇与低渗对比剂肾脏安全性比较的荟萃分析McCullogh, Bertrand, Brinker and Stacul Mc Cullogh et al. JACC 2006

23. Mc Cullough et al. • 研究了各个病例汇总的数据，共2727例患者，来自16项双盲随机对照试验，这些试验都是碘克沙醇(n=1382)与LOCM(n=1345)的比较 • LOCM包括碘海醇n=381,碘帕醇n=69,碘普胺n=106和碘克酸n=789 Mc Cullogh et al. JACC 2006

24. Meta-analysis: Results – LOCM Patients with CIN, % All +CKD –CKD +CKD +DM +CKD –DM –CKD +DM –CKD –DM McCullough PA et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:692-699.

25. Meta-analysis: Results – Iodixanol Patients with CIN, % All +CKD –CKD +CKD +DM +CKD –DM –CKD +DM –CKD –DM McCullough PA et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:692-699.

26. Mc Cullough et al. • 结果 • 碘克沙醇的 Scr升高幅度比 LOCM小 (p<.000.1) • 碘克沙醇的CIN发生率比LOCM低 (p<0.001) • 特别是对于：有慢性肾病的患者 (p=0.001)， 以及慢性肾病合并糖尿病的的患者 （p=0.003） Mc Cullogh et al. JACC 2006

27. 以下组织发布的指南也推荐CKD患者使用等滲对比剂：以下组织发布的指南也推荐CKD患者使用等滲对比剂：

28. Safety and Diagnostic Efficacy of Iodixanol vs. Iopromide in Patients With Renal Insufficiency Undergoing Coronary Angiography: A Randomized, Controlled Trial SERAC study

29. Incidence of CIN P=0.011

30. Cardiovascular Advese events

31. SERAC study- Conclusion • 研究的结论显示，在同时接受PCI或不接受PCI的情况下，接受冠脉造影的CKD患者中，与低滲对比剂碘普罗胺相比，等滲CM碘克沙醇引起的对比剂肾病（CIN）和复合心血管事件的发生率似乎显著较低。 • 其它发现还包括，两种制剂的成像质量无差异 • 这些发现支持2007年AHA/ACC关于不稳定型心绞痛／非ST段抬高型心肌梗死（UA/NSTEMI）的处理指南中的1A类推荐，以及AHA/ACC/SCAI的PCI指南2007年更新，推荐接受冠状动脉造影的CKD患者使用等滲对比剂

32. 来自2010欧洲心脏介入学大会的最新结果 Wang S《在对比剂肾病高危患者中用碘克沙醇和碘普罗胺(优维显)行冠脉介入术后的肾脏安全性》 • 单中心、前瞻性、随机、对照、开放式研究 • 主要终点：第3天SCr的平均升高 • 结论: • 本研究中包含有原有肾功能损害和怀疑有冠状动脉疾病的老年患者, 等渗威视派克的肾毒性显著低于LOCM碘普罗胺 • 在这些患者中, 发现使用碘普罗胺都是发生CIN的一个独立危险因素, 与基线SCr、年龄、是否患糖尿病或对比剂用量无关

33. 试验结果

34. CM 的粘滞度依赖于碘浓度和温度 American College of Radiology. Manual on Contrast Media, version 5.0; 2004. 碘克酸包装说明书。

35. 临床证据：摩尔滲透压浓度对CIN的作用看来比粘度更重要临床证据：摩尔滲透压浓度对CIN的作用看来比粘度更重要 *美国放射学会. Manual on Contrast Media, version 5.0; 2004.

36. CIN的防治

37. CIN危险分层 • 低危患者 • 无肾功能损害病史 Scr <120 µmol/L • 高危患者 • 肾功损害: Scr >120 µmol/L或eGFR <60 mL/min • 肾功损害伴糖尿病 • 或存在下列因素： • 年龄>70岁 • 糖尿病 • 术前72h内用过对比剂 • 充血性心衰 • 肝硬化 • 肾病综合症 • 外周血管疾病 • 用利尿剂，特别是呋塞米 • 肾毒性药物 • 高血压 • 高尿酸血症或高胆固醇血症 • 多发性骨髓瘤 Gleeson TG, Bulugahapitiya S. AJR Am J Roentgenol 2004;183:1673-1689.

38. 风险评分 CIN风险 透析风险 ≤5 7.5% 0.04% 6-10 14.0% 0.12% 11-16 26.1% 1.09% ≥16 57.3% 12.6% 风险评分：多重危险因素的影响 Mehran R et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1393-1399.

39. CIN的手术相关危险因素 CM的量 动脉给药 CM的类型

40. PCI治疗中对比剂注意事项 • 病人方面：术前进行危险分层 • 控制对比剂用量 • 尽量控制在140ml以内；复杂病变在300ml 以内； • 选择对比剂种类 • 首选非离子型等渗（Ia）或低渗对比剂（Ib） • 其他预防措施： • 水化：PCI术前水化12h，术后至少24h • 他汀类 （ Ia，ESC 2010 心肌血运重建指南) • 中药 European Heart Journal oi:10.1093/eurheartj/ehq277

41. 谢谢您！