Acta Pædiatrica 2012; 101:419–423

1. Acta Pædiatrica 2012; 101:419–423 Apresentação: Paula Portilho, Nathalia Bernardes Magalhães, Fábio Rabello da Mata Machado Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 15 de junho de 2013 Estádio Mané Garrincha (Copa das Confederações-Brasília/Brasil

2. Nas décadas passadas o fechamento de um significante ducto arterial patente (DAP) era o pilar do tratamento em recém nascidos de muito baixo peso; • O tratamento instituído era o uso de inibidores da ciclooxigenase (COX) e, em caso de falha, correção cirúrgica; (os inibidores da COX são menos efetivos nos prematuros, devido ao aumento da sensibilidade da prostaglandina nas células musculares lisas do ducto destes recém-nascidos [RN]) • Estudos recentes têm discutido o fechamento do persistente ducto arterial significativo (pDAP) de maneira mais racional, pois são escassos os trabalhos em relação a esse tema e a cirurgia está associada a efeitos adversos a curto e longo prazo.

3. Em áreas isoladas, onde este estudo foi realizado, a ligação cirúrgica do pDAP significante não foi realizada • Assim, neste estudo retrospectivos autores investigaram o possível efeito do pDAP na morbimortalidade nos recém-nascidos de muito baixo peso • Estudo de caso controle • Neonatos com muito baixo peso (< 1500 g) com idade gestacional entre 25 e 31 semanas • Nascidos na New Caledonia, de janeiro de 2006 a maio de 2011

4. Métodos: • Os critérios de exclusão: • Óbito nos 3 primeiros dias de vida; • Anomalias congênitas; • Neonatos nascidos fora do hospital e chegaram após um dia de vida; • Idade gestacional < 24 semanas; • Neonatos que não realizaram ecocardiograma.

5. Métodos: • A patência do ducto arterial foi avaliada por meio de ecocardiograma nos primeiros 3 dias de vida, sendo considerado significante quando maior que 1,4 mm ou associada às seguintes alterações ecocardiográficas: • Razão átrio esquerdo/ raiz da aorta > 1.4 • Velocidade média da artéria pulmonar > 0.6 m/s • Em casos em que houve diagnóstico e tratamento medicamentoso (ibuprofeno) do DAP, foi considerado persistência se o pDAP significante permanecesse por mais de 6 dias após o tratamento. • Contra-indicações para o fechamento medicamentoso da significante DAP • Creatinina > 1.2 mg/dl • Plaquetas < 100.000/ mm3 • Hemorragia intraventricular • Hipertensão pulmonar

6. Métodos: • Características neonatais analisadas • Gênero • Peso ao nascer • Perímetro cefálico • Idade gestacional • Terapia com corticóide nos 10 dias anteriores ao nascimento e pós- natal • Asfixia pré-natal • CRIB II (calculado com base na IG, peso ao nascer, base excess e temperatura na admissão) • Tipo de parto • Duração da ventilação sob pressão positiva • Terapia com inibidores da COX ( indometacina e Ibuprofeno) • Terapia com inotrópicos e transfusões • Administração de fluidos nos períodos 1- 2 e do 3- 10 dias

7. Métodos: • Resultados analisados: • Displasia broncopulmonar • Enterocolite necrosante • Hemorragia intraventricular • Leucomalácia periventricular • Culturas positivas para infecções tardias • Alterações em testes de acuidade auditiva • Persistência do canal arterial após 36 semanas de idade gestacional (IG) • Tempo para a primeira dieta oral • IMC e perímetro cefálico com 36 semanas de IG

8. Métodos: • Os testes utilizadosnaanálise de termosinvariáveisforam o quiquadradoe o testeexato de Fisher. • Os testes utilizadosparaanálise de variáveiscontínuasforamteste T de Student e Mann–Whitney U-test . • Os resultadosforamconsideradossignificantespara p < 0.05.

9. Comparar as características neonatais e as morbidades entre os grupos com persistente DAP significante e o grupo sem essa afecção.

11. Tabela 1- As taxas de mortalidade e grandes morbidades, incluindo a taxa de enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular, infecções tardias e déficit auditivos, foram INSIGINIFICANTEMENTE mais altas nos RN com pDAP. A taxa de DBP foi maior nos RN com pDAP. A dieta oral plena foi alcançada mais tarde no grupo da pDAP e peso e perímetro cefálico com 36 semanas foream menores no grupo com pDAP

13. Entre os fatores de risco, a duração da ventilação por pressão positiva Relacionou-se com o a persistência do DAP

14. Observem que a persistência do DAP não foi fator de risco para displasia broncopulmonar (DBP) Observamos também: associação significativa entre número de doses de surfactante e duração da ventilação mecânica com a DBP

15. Discussão • O DAP é um shunt fisiológico se presente até os 3 primeiros dias de vida de todos os RN, prematuros ou não. • 1 a cada 3 RN com muito baixo peso possui DAP. • A regulação do desenvolvimento do tônus do ducto arterial é modificado pela administração de corticosteróide pré-natal (nesta coorte, a taxa de uso de corticóide pré-natal tendeu ser menor no grupo com pDAP). • A prevalência do DAP diminui com o aumento da idade gestacional (IG). • A média de idade da última ecocardiografia identificando DAP foi de 22 dias. • O fechamento do DAP ocorreu dentro de 4 meses da idade corrigida.

16. Discussão • Estes resultados sugerem que o desenvolvimento da regulação do tônus do DAP ocorre mesmo em prematuros e permite o seu fechamento fisiológico na maioria dos RN com muito baixo peso com ≥ 25 semanas de idade gestacional • Maior número de DAP em prematuros se deve a maior sensibilidade dos receptores de PGE2 e menor sensibilidade a O2 das células musculares lisas.

17. Discussão • Em contrapartida as taxas de doenças respiratórias, uso de surfactante e duração de ventilação mecânica são mais altas em RN que não utilizaram corticoterapia completa. • A presença de doença pulmonar prediz DAP, devido ao aumento da resistência vascular pulmonar e consequente aumento da pressão no canal arterial e torna os mecanismos constrictores menos efetivos • O shunt no canal arterial reduz a complacência pulmonar e aumenta a necessidade de ventilação mecânica, que por sua vez adiciona a pDAP • Ao examinarmos a tabela 1 vemos a associação entre DBP e pDAP, MAS NO ENTANTO A REGRESSÃO LOGÍSTICA MOSTROU QUE ISTO É UM CLARO CASO DE DOIS RESULTADOS (pDAP e DBP) no mesmo panorama de dados clínicos (número de doses de surfactante, número de dias de ventilação mecânica) que indica recém-nascidos com mais severa doença pulmonar

18. Discussão • Como o DAP está relacionado a comorbidades como sangramento intraventricular, enterocolite necrosante e falência renal, utiliza-se inibidores da COX para fechar o DAP significante. • Em RN com muito baixo peso pode-se adotar o tratamento conservador com restrição hídrica entre o 3º e o 10º dias de vida e transfusões sanguíneas múltiplas como alternativa ao tratamento cirúrgico (Vanhaesebrouck-referência 20). • O tratamento conservador (restrição hídrica e transfusões) age induzindo a vasoconstrição diminuindo a pré-carga no canal arterial e aumentando a viscosidade sanguínea. • Apesar do DAP ser fator de risco para a displasia broncopulmonar (DBP),a ligação profilática do DAP não diminuiu sua incidência (Marshall-referência 7), havendo relato até de aumento da incidência de DBP (Jhaveri-referência 10) e piora do neurodesenvolvimento (Kabra-referência 8) • Neste presente estudo, o pDAP não se associou a DBP, como evidenciado por Brooks-referência 21)

19. Discussão • Os benefícios do tratamento conservador foram também vistos em outros estudos observacionais. • O tratamento cirúrgico fica restrito para quando o uso de inibidores da COX falha ou não pode ser utilizado. • O tratamento cirúrgico está relacionado a maior incidência de comorbidades como DBP, retardo no desenvolvimento neuropsicomotor, retinopatia, paralisia das cordas vocais, lesão do nervo frênico, hemorragia intra-operatória, quilotórax, pneumotórax e hipotensão pós-operatória com uso de vasopressor.

20. Discussão • Viés: este estudo foi retrospectivo e conduzido durante 5 anos e 4 meses, período no qual as práticas neonatais podem ter sofrido alterações. • Este viés foi atenuado devido ao fato dos RN (de ambos os grupos do estudo) terem nascido no período do estudo. • Embora saiba que a persistência do DAP está relacionada a comorbidades, não se sabe o seu papel fisiopatológico.

21. Neste trabalho demonstrou-se: • Um aumento insignificante das taxas de morbimortalidade em RN com muito baixo peso e persistência do DAP em comparação aos RN com muito baixo peso e sem pDAP. A persistência do DAP não está significantemente relacionada a DBP (análise de regressão logística multivariada). • Não se pode afirmar que a persistência do DAP está relacionada com aumento de morbimortalidade em RN com muito baixo peso com idade gestacional ≥ 25 semanas

22. NOTAS IMPORTANTES O ducto arterial patente(DAP) está associado com aumento da mortalidade e morbidade em recém-nascidos de muito baixo ao nascer; no entanto, porque o cuidado padrão tem sido fechar o DAP, os dados sobre o resultado de recém-nascidos de muito baixo peso com um persistente DAP significativo são escassos. Este estudo adiciona mais provas de que o pDAP não tem efeito significativo em recém-nascidos de muito baixo peso com idade gestacional≤ 25 semanas ".

28. À LUZ DAS EVIDÊNCIAS ATUAIS, O QUE FAZER?

29. Na tomada de decisão do fechamento da PCA (conduta expectante/medicamentosa/ligaçãocirúrgica) 1) Identificar subgrupos de RN de risco: -RN <30 semanas -RN<1000g 2) Combinar achados ecocardiográficos + clínicos na definição da PCA hemodinamicamente significativa 3) Ligação cirúrgica: evitar o seu uso precoce no período neonatal PCA-Visão do Neonatologista Não há no momento evidências de fechar canais arteriais sem repercussões hemodinâmicas, principalmente nos RN> 1000g e muito menos, ligação cirúrgica precoce

30. Ligação cirúrgica: aumenta DBP! Por quê? Diminuição da expressão dos genes envolvidos na angiogênese Aumento da expressão dos mediadores pró-inflamatórios Diminuição da expressão dos canais de sódio (edema pulmonar, atraso do clearance do líquido pulmonar, sem melhora na mecânica pulmonar) Outras complicações: hipotensão, paralisia de cordas vocais, deficiente neurodesenvolvimento, pneumotórax, quilotórax, infecção, deterioração cardíaca (esta, provavelmente por insuficiência adrenal relativa-El-Khuffash A, 2013); a milrinona pode ser de valor se débito cardíaco <200ml/kg/min 1 hora após a ligação (Jain, 2012); deficiente autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral (Chock, 2012) No momento: o atraso na ligação parece ser benéfico! PCA-Visão do Neonatologista Displasia broncopulmonar (DBP) Clyman, 2013

31. Ligação cirúrgica. Precoce ou Esperar? O atraso na ligação pode ser benéfico Há um corpo de evidências que sugerem redução significativa de morbidades quando a ligadura é retardada, como: hipotensão e necessidade de suporte inotrópico (Síndrome cardíaca pósligação!) paralisia das cordas vocais displasia broncopulmonar Deficiente neurodesenvolvimento PCA-Visão do Neonatologista Sehgal,2012; Clyman, 2012; Clyman, 2013

32. PCA-Visão do Neonatologista Ligation of the Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: Understanding the Physiology Afif F. El-Khuffash, Amish Jain, and Patrick J. McNamara J Pediatr 2013 (june);162:1100-1006 - da pós-carga VE - da pré-carga VE Súbita queda do débito cardíaco VE Efeito clínico: 6-12 hs após a ligação RN de risco: -<1000g -<26sem DC <200ml/kg 1 h após a ligação (preditor em 100% da síndrome cardíaca pósligação Determinantes fisiológicos da Síndrome Cardíaca pósligação no pré-termo Ao: aorta/LA: átrio esquerdo/LV: ventrículo esquerdo Indicação: critérios clínicos e ecocardiográficos Manuseio pós-operatório: -considerar agentes que reduzam a pós-carga (milrinona) e melhora a contratilidade (dobutamina); considerar volume, hidrocortisona Pode ocorrer em mais de 50%; mortalidade: 33%

33. Kaemp, 2011: Os neonatologistas tem a obrigação ética de conduta adequada com critérios objetivos para a terapia de fechamento da PCA Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes atuar!) Augusto Sola “eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e aparentemente o único benefício que tive através da educação e instrução, é que cada vez mais eu continuo a descobrir a minha própria ignorância” PCA-Visão do Neonatologista Entre Fatos e Mitos, esta é a nossa visão, em 11 de junho de 2013 OBRIGADO! www.paulomargotto.com.br

34. Nos RN <32 semanas o fechamento espontâneo do canal arterial ocorreu entre 3-7 dias em 44% Dani et al relataram o fechamento espontâneo do canal arterial em 24% dos recém-nascidos com idade gestacional entre 23-27 semanas. • Nemerofsky et al relataram fechamento espontâneo do canal arterial em 31% nos RN com peso menor ou igual a 1000g, no 7º dia e em 67% naqueles com peso acima de 1000g. • Em um novo estudo observacional de 2009, Herrman K et al demonstraram o fechamento espontâneo do canal arterial em 100% dos RN com peso <1500g (66% antes e 34 após a alta hospitalar). • Segundo Benitz, embora os dados não provem que o tratamento do canal arterial prévio nunca seja necessário, mas, no entanto indica que muitos RN com persistente canal arterial pérvio, particularmente aqueles com peso acima de 1000g podem ter um conduta expectante, porque evoluem bem, sem tratamento especificamente intencionado para o fechamento do canal arterial. Muitas das complicações relacionadas ao canal arterial pérvio podem ser devidas à prematuridade por si só ou devido a antecedentes, como infecção intrauterina e nestes, o fechamento do canal arterial poderá ser esperado alterar o resultado. Nemerofsky et al têm sugerido uma excelente estratégia inicial: frear o tratamento completo nos RN com peso ao nascer> 1000 g e adiar o tratamento até pelo menos a segunda semana após o nascimento para os bebês menores. Os dados disponíveis indicam que isso vai reduzir substancialmente o número de crianças submetidas a potenciais efeitos adversos do tratamento, sem incorrer em um maior risco de resultados adversos a longo prazo. Segundo Benitz, seria irrealista pensar que uma prática tão profundamente enraizada na cultura da medicina neonatal será imediata ou rapidamente abandonada. O pragmatismo dita aumento de movimento naquela direção. • Segundo Kaempf et al, a terapia agressiva de fechamento do PCA é em grande parte desconhecido sem claros benefícios para o bebê prematuro. O uso de indometacina e a ligadura cirúrgica podem ser reduzidos, sem aumento significativo da mortalidade ou morbidades individuais.

35. Segundo o estudo recente de Clyman et al, houve maior necessidade de oxigênio além das 36 semanas pós-concepção nos RN tratados com ligação cirúrgica profilática versus ligação cirúrgica com indicação clínica. Kabra et al relataram maior risco de deficiente desenvolvimento neurossensorial, aos 18-22 meses, nos RN sintomáticos submetidos a ligação cirúrgica versus os RN submetidos ao tratamento farmacológico, além de mais DBP, e severa retinopatia da prematuridade. Portanto, a ligação cirúrgica profilática do canal arterial pérvio aumenta o risco de displasia broncopulmonar. • A ligação cirúrgica da PCA hemodinamicamente significativa ocasionou deficiente autorregulação cerebral nas primeiras 6 horas após a cirurgia. Todo o esforço deve ser realizado para minimizar esta situação, como controle rigoroso da pressão arterial média, da glicose e da PaCO2.

36. Seria uma abordagem simplista demais dizer que devemos tratar todos os PCA ou nenhum. Precisamos entender os efeitos fisiológicos da PCA em cada criança. Temos que nos adaptar aos bebês e não tratá-los como se todos fossem iguais. Para este objetivo, temos que ser capazes de classificar os efeitos que irão permitir a identificar os canais arteriais pérvios através da ecocardiografia ou desenvolver tratamentos específicos que nos proporcionem os melhores benefícios sem causar dano às crianças. Este é mais um motivo para aprender a usar o US: para que possamos avaliar a relevância da PCA para tomarmos uma decisão mais bem informada se devemos tratar ou não os nossos pacientes. Mais estudos são necessários, principalmente na área farmacocinética e farmacodinâmica dos tratamentos que hoje dispomos.

37. Dr. Paulo R. Margotto, Dda Nathalia B.Magalhães, Dda Paula Portilho, Ddo Fábio R. M.Machado O ORGULHO DE SER ESCS!