Νεότερα δεδομένα για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της αυπνίας : Μελατονίνη π.α. Γκίνης Αλέξανδρος

1. Νεότερα δεδομένα για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της αυπνίας : Μελατονίνη π.α. Γκίνης Αλέξανδρος Ενδοκρινολόγος

2. “Sleep, like insomnia, is not just about what happens at night: it’s about what happens during the day ”

3. Το μοντέλο της διπλής διαδικασίας του ύπνου Ο ύπνος προέρχεται από μία αλληλεπίδραση μεταξύ της ομοιοστατικής πίεσης για ύπνο (process S) και της κιρκάδιας περιοδικότητας (process C), που οδηγεί σε εναλλασσόμενες περιόδους αφύπνισης(οι άσπρες περιοχές) και ύπνου (μαύρες περιοχές). Όταν τα άτομα παραμένουν άγρυπνα για ένα 24 ώρο ,επιπρόσθετη πίεση ύπνου υπάρχει γεγονός που οδηγεί σε μεγαλύτερη δραστηριότητα βραδέων κυμάτων (SWA) σε μεγαλύτερο συνολικό χρόνο ύπνου την επόμενο βράδυ προς αναπλήρωση. Borbely et al. (1982).

4. Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου Υπερχια σματικός πυρήνας Οπτικό χίασμα Υποθάλαμος Επίφυση • Οι βιολογικές λειτουργίες διακυμαίνονται στον χρόνο ρυθμικά και που επαναλαμβάνονται με περιοδικότητα που προσεγγίζει τις 24 ώρες π.χ. κύκλος ύπνου - εγρήγορσης, θερμοκρασίας, έκκρισης ορμονών, διάθεση για λήψη τροφής ονομάζονται Κιρκαδιανές ( circa=περίπουdies =ημέρα ) • Οι κιρκαδιανοί ρυθμοί εμφανίζονται ως βιολογικοί ρυθμοί που παράγονται ενδογενώς με περίοδο 24.5 ωρών(βιολογικό ρολόι) και δεν εξαρτώνται από περιβαλλοντικά ερεθίσματα αλλά είναι είτε συγχρονισμένοι είτε παρασύρονται από τα εξωτερικά χρονικά ερεθίσματα (κύκλος φωτός –σκότους, μεταβολές της T, η σχετικήυγρασία..) • Ο εσωτερικός βηματοδότης του κιρκαδιανού • συστήματος που συντονίζει τους επιμέρους • ενδογενείς ρυθμούς και εποπτεύει τον • συγχρονισμό τους με το εξωτερικό • περιβάλλον είναι ο υπερχιασματικός • πυρήνας

5. Το κιρκαδιανό σύστημα βρίσκεται σε επαφή με τις 24ωρες μεταβολές του περιβάλλοντος και προσαρμόζεται στην επίδραση ποικίλων εξωτερικών χρονοδοτών Zeitgebers –Zeit (Xρόνος) και gebers(Δωρητής). Ο ισχυρότερος χρονοδότης είναι ο κύκλος φωτός –σκότους. Ο υπερχιασματικός πυρήνας ρυθμίζει τον κύκλο ύπνου εγρήγορσης ελέγχοντας την δραστηριότητα άλλων περιοχών του εγκέφαλου συμπεριλαμβανομένης και της επίφυσης ή κωνάριο, έναν ενδοκρινή αδένα που εκκρίνει μελατονίνη μία ορμόνη που προάγει τον ύπνο Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου

6. Απομονώθηκε και χαρακτηρίστηκε από τον δερματολόγο Aaron Lerner (1958) Κύρια πηγή ορμόνης η επίφυση Δευτερεύουσες πηγές είναι ο αμφιβληστροειδής, το έντερο,τα αιμοπετάλια, μυελός των οστών Μελατονίνη

7. Στερεοχημική δομή της μελατονίνης Μελατονίνη • Εκκρίνεται κατά την διάρκεια της νύκτας από την επίφυση • Ένας ενδογενής φυσιολογικός ρυθμιστής του ύπνου • Συγχρονίζει το βιολογικό ρολόι • Βελτιώνει τον έλεγχο του ύπνου Zisapel. Sleep and sleep disturvances: biological basis and clinical implications. Cell. Mol.Life Sci.

8. Επίφυση Καταστολή Διέγερση Αμφιβληστροειδο-υποθαλαμική οδός Υπερχιασματικός πυρήνας (το «βιολογικό ρολόι») Ανώτερο συμπαθητικό γάγγλιο Φυσιολογία έκκρισης της μελατονίνης

9. Φυσιολογική έκκριση της ενδογενούς Μελατονίνης Μέσες τιμές μελατονίνης πλάσματος και μέσες τιμές aMT6s -το τελικό μεταβολικό προιόν της Μελατονίνης Κατά την διάρκεια του 24ώρου τα επίπεδα του πλάσματος αρχίζουν να αυξάνονται αργά το απόγευμα φθάνοντας σε μέγιστη αιχμή το μέσο της νυχτας και στην συνέχεια μειώνονται σε πολύ χαμηλά επίπεδα καθ’όλη την διάρκεια της επόμενης ημέρας απόγευμα. Arendt Bojkowski et al. J Clin Endocrinol Metab 60:1166-73.

10. Δρά μέσω 3 υποδοχέων: ΜΤ1, ΜΤ2, ΜΤ3 Η μελατονίνη συγχρονίζει το βιολογικό ρολόι μέσω της δράσης (αρνητική αλληλοτροφοδότηση) στους υποδοχείς της μελατονίνης ΜΤ1 που βρίσκονται στον υπερχιασματικό πυρήνα τροποποιώντας την ηλεκτρική ή μεταβολική δραστηριότητα του Δρα ώς άμεσoς και έμμεσος δέκτης ελευθέρων ριζών (αντιοξειδωτική δράση) Διαφορετικοί μηχανισμοί δράσης Claustrat C, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev 2005; 9: 11-24. Leon J, Acuna-Castroviejo D, Sainz R et al. Life Sciences 2004; 7: 765-790. Arendt J, Skene D. Melatonin as chronobiotic. Sleep Med Rev 2005; 9:25-39.

11. Τροποποιεί διάφορες φυσιολογικές διαδικασίες: Κιρκαδιανός ρυθμός Αμφιβληστροειδική φυσιολογία Ρύθμιση αρτηριακής πίεσης Ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος Ογκοστατική δράση Ισχυρή αντιοξειδωτική δράση Δέσμευση ελευθέρων ριζών (πιο ισχυρή από τη Vit.E) Αύξηση επιπέδων και δραστηριότητας άλλων αντιοξειδωτικών συστημάτων (αναγωγάση της γλουταθειόνης και υπεροξειδάση της γλουταθειόνης) Σύνθετος ρόλος της μελατονίνης Claustrat C, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev 2005; 9: 11-24. Leon J, Acuna-Castroviejo D, Sainz R et al. Life Sciences 2004; 7: 765-790. Arendt J, Skene D. Melatonin as chronobiotic. Sleep Med Rev 2005; 9:25-39.

12. Τα ενδογενή επίπεδα της μελατονίνης μειώνονται με την ηλικία Επίπεδα μελατονίνης σε σχέση με την ηλικία After Waldhauser et al., J of Clin Endoc & Metab, 66: 648, 1988

13. ΑΥΠΝΙΑΕπιδημιολογία • Η εμφάνιση της αυπνίας αυξάνεται με την ηλικία 1 • Περίπου το 50% των ηλικιωμένων αναφέρουν αυπνία και καθόλου ευχαριστημένοι από την ποιότητα του ύπνου 2 Βαρύτητα αϋπνίας και ηλικίας 1. Weyerer and Dilling, Sleep.1991 Oct;14(5):392-8 2. Lemoine et al, Journal of Sleep Research, Vol 16 issue 4, in press

14. ΑΥΠΝΙΑΕπιπτώσεις Η κακή ποιότητα ύπνου έχει σοβαρές ιατρικές επιπτώσεις. * p<0.01 Ο κακής ποιότητας ύπνοςσχετίζεται με την κόπωση , την κατάθλιψη, τις αγχώδεις εκδηλώσεις και την σωματική υγεία περισσότερο απ’ ότι η ποσότητα του ύπνου * * * * Αγχώδεις εκδηλώσεις Κατάθλιψη Κόπωση Σωματική υγεία After Pilcher et al, , J Psychosom Res. 1997

15. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΫΠΝΙΑΣ • Κλασικά υπνωτικά (βενζοδιαζεπίνες) • Yπνωτικά νεότερης γενιάς (z-drugs) • Άλλα μη υπνωτικά φάρμακα • Φυτικά σκευάσματα

16. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΫΠΝΙΑΣ Εξέλιξη των υπνωτικών 1860 ΕΝΥΔΡΟΣ ΧΛΩΡΑΛΗ 1870 ΒΡΩΜΙΟΥΧΑ 1880 ΠΑΡΑΛΔΕΫΔΗ 1900 ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ 1960 ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ 1980 ΖΟΛΠΙΔΕΜΗ (ΗΜΙΔΑΖΟΠΥΡΙΔΙΝΗ), ΖΟΠΙΚΛΟΝΗ (ΚΥΚΛΟΠΥΡΟΛΛΟΝΗ), ΖΑΛΕΠΛΟΝΗ (ΠΥΡΑΖΟΛΟΠΥΡΙΜΙΔΙΝΗ)

17. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΫΠΝΙΑΣ • Κλασικά υπνωτικά (βενζοδιαζεπίνες) • Yπνωτικά νεότερης γενιάς (z-drugs) • Άλλα μη υπνωτικά φάρμακα • Φυτικά σκευάσματα • Μελατονίνη (παρατεταμένης αποδέσμευσης)

18. Η ειδική φαρμακοτεχνική μορφή του επιτρέπει την παρατεταμένη αποδέσμευση της μελατονίνης στον ΓΕΣ μιμούμενο με αυτόν τον τρόπο το φυσιολογικό ρυθμό έκκρισης της ενδογενούς μελατονίνης To δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης της μελατονίνης Data on file (Neurim)

19. Η μελατονίνη π.α.μιμείται το φυσιολογικό προφίλ της ενδογενούς μελατονίνης το βράδυ Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης της μελατονίνης Aldhous et al. Br. J. Clin Pharmac. (1985) Neurim Pharmaceuticals. Unpublished data

20. Η Μελατονίνη π.α. ανήκει σε μία νέα κατηγορία θεραπειών για την αϋπνία – τα μελατονινεργικά φάρμακα. Είναι αγωνιστής των υποδοχέων ΜΤ1,ΜΤ2 της μελατονίνης. Μηχανισμός δράσης

21. ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ Π.Α.ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

22. Κλινικό πρόγραμμα μελετών της μελατονίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης

23. Υποκειμενικά και αντικειμενικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας για την εκτίμηση της ποιότητας του ύπνου και της ποιότητας ζωής • Ποιότητας του ύπνου • Leeds Sleep Evaluation Questionnaire - LSEQ • Ημερολόγια ύπνου: Με κλίμακες 5-βαθμίδων βαρύτητας • Quality of night (QON) - Quality of day (QOD) • Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) ( Neu IX) • Πολυυπνογραφία - Κινησιογραφία καρπού • Ποιότητα ζωής • WHO-5: Με κλίμακες 5-βαθμίδων βαρύτητας Ορισμός ανταποκριθέντων (Responder) • Διπλή ανταπόκριση : QoS & BFW ≥10 mm on LSEQ για το καθένα • 10% Διαφορά υποδεικνύει σημαντική αλλαγή

24. Η Μελατονίνηπ.α. βελτιώνει την ποιότητα του ύπνου(Neu Ι,VII,ΧI) Βελτίωση ποιότητας του ύπνου Μελατονίνη π.α. έναντιεικονικού φαρμάκου. p=0.0017 *> 10 mm QOS LSEQ EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

25. Η Μελατονίνη π.α. βελτιώνει την πρωινή εγρήγορση(BFW) (Neu I,VII, XI) Βελτίωση της πρωινής εγρήγορσης Μελατονίνη π.α. έναντιεικονικού φαρμάκου. p=0.012 *> 10 mm BFW LSEQ EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

26. QOS48% BFW 40% Βελτίωση της ποιότητας του ύπνου και της πρωινής εγρήγορσης (BFW) ποσοστά ανταπόκρισης στην αγωγή (Neu I, VII, IX) QOS +BFW 32.5% * >10 mm QOS LSEQ; >10 mm BFW LSEQ; >10 mm QOS & BFW LSEQ 56 EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

27. Η Μελατονίνη π.α. βελτιώνει την ποιότητα ζωής(Neu IX) Βελτίωση ποιότηταςζωής (αντιλαμβανόμενη από τον ασθενή) χρησιμοποιώντας την WHO-5 well-being index Μελατονίνη π.α. έναντιεικονικού φαρμάκου. p=0.034 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10): 2597-2605

28. Μειώνει τον χρόνο επελευσης λανθάνοντος ύπνου (Neu IX) Η μείωση του χρόνουεπέλευσης λανθάνοντος ύπνου(σε λεπτά) σε σχέση με την προ αγωγής αρχική κατάσταση p=0.028 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10): 2597-2605

29. Η Μελατονίνη π.αμειώνει τονλανθάνων χρόνο επέλευσης του ύπνου στον ίδιο βαθμό με τη Ζοπικλόνη Λανθάνων χρόνος επέλευσης ύπνου Μελατονίνη π.α.έναντι εικονικού φαρμάκου και Ζοπικλόνης p<0.01 p<0.003 Paul et al, 2004, Aviat Space & Environ Med, 75: 439-43.

30. Η Μελατονίνη π.α. βελτιώνει την ικανότητα συντήρησης του ύπνου (Neurim Ι,VII,XI) Διατήρηση του ύπνου (responders)*-versus placebo Μελατονίνη π.α p=0.007 *> 10 mm Q 5 LSEQ

31. 110 100 100 Power density (%) 90 80 50 100 100 Power density (%) 90 80 50 70 0 5 0 0 0 5 5 5 10 10 10 15 15 15 20 20 20 25 25 25 10 15 20 25 Frequency (Hz) Frequency (Hz) Frequency (Hz) Frequency (Hz) Η Μελατονίνη π.α. διατηρεί τον βαθύ ύπνο χωρίς να διαταράσσει την αρχιτεκτονική του Zopiclone 10 mg (n=9) Melatonin PR 2 mg (n=20) Zolpidem 7.5 mg (n=8) Midazolam 15 mg (n=9) Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008 Traschsel L, et al. Neuropsychopharmacology 1990; 3 (1):11-8 Brunner DP, et al Psychopharmacology (Berl) 1991; 104 (1):1-5

32. 70 nights 60 50 40 30 % of good/very good 20 6 μήνες 10 1 έτος 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Εβδομάδες αγωγής Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα (Neu V) # # # Withdrawal EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

33. Βελτιώνει την ποιότητα του ύπνου (QOS) Βελτιώνει την πρωινή εγρήγορση (BFW) και επίδοση (με αντικειμενική μέτρηση) Βελτιώνει την ποιότητα ζωής Μειώνει τον λανθάνοντα χρόνο επέλευσης ύπνου (με αντικειμενικές και υποκειμενικές μετρήσεις ) Παρόμοια με τα άλλα υπνωτικά π.χ zopiclon Βελτιώνει υποκειμενικά την ικανότητα συντήρησης του ύπνου Η Μελατονίνη π.α. είναι αποτελεσματική αγωγή για τους ασθενείς με αυπνία γιατί:

34. Η Μελατονίνη π.α. (Circadin) ενδείκνυται σαν μονοθεραπεία για βραχυπρόθεσμη θεραπευτική αγωγή στην πρωτοπαθήαϋπνία που χαρακτηρίζεται από ύπνο πτωχής ποιότητας σε ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή άνω. Ένδειξη

35. ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ Π.Α. ΚΑΙ ΑΣΦΑΛΕΙΑ

36. Η Μελατονίνηπ.α.παρουσιάζει χαμηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών Οι πιο συχνές Α.Ε. ( >3%): Κεφαλαλγία, φαρυγγίτιδα, κόπωση, πόνο στην πλάτη Circadin SmPC EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

37. Η Μελατονίνη π.α. δεν παρουσιάζει φαινόμενα απόσυρσης Ποιότητα ύπνου στις ημέρες 1,2,3 και στις 2 εβδομάδες μετά το πέρας της θεραπείας p=0.003 Lemoine, et al, J. Sleep Res. (2007) 16, 372–380

38. Η Μελατονίνη π.α.δεν παρουσιάζει διαταραχές στην μνήμη Μνήμη (Αριθμός ανακαλούμενων στοιχείων) *p<0.05; **p<0.001 compared to placebo §p<0.05; §§p<0.001 compared to Melatonin PR * § ** * §§ ** §§ Otmani et al. Hum. Psychopharmacol Clin Exp (2008)

39. Η Μελατονίνη π.α δεν επηρεάζει την γνωσιακή επίδοση Βαθμολόγηση παραγόντων εγρήγορσης* σε γνωσιακά tests (msec) 1 ώρα 4 ώρες 12,5 ώρες 15 ώρες *p<0.05; **p<0.001 compared to placebo §p<0.05; §§p<0.001 compared to Melatonin PR ** §§ * * ** §§ * Μια σύνθεση των βαθμολογιών ταχύτητας χρόνου αντίδρασης χρόνος,επιλογής αντίδρασης και εγρήγορσηςl Otmani et al. Hum. Psychopharmacol Clin Exp (2008)

40. Η Μελατονίνη π.α δεν διαταράσσει την ικανότητα οδήγησης Επίδοση στην οδήγηση (Αριθμός συγκρούσεων σε προσομοιοτή οδήγησης) ** §§ *p<0.05; **p<0.001 compared to placebo §p<0.05; §§p<0.001 compared to Μelatonin PR § * Otmani et al. Hum. Psychopharmacol Clin Exp (2008)

41. Παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο Το Circadin δεν διαταράσσει την γνωσιακή λειτουργία και βελτιώνει την πρωινή εγρήγορση συγκρινόμενο με το εικονικό φάρμακο Το Circadin δεν διαταράσσει την προσοχή και την εγρήγορση Το Circadin δεν αυξάνει τον κίνδυνο των ατυχημάτων Καμμία ένδειξη φαινομένων απόσυρσης όπως αυτά εκτιμώνται με την κλίμακα CHESS-84 (6 μηνών μελέτη Neu V) και την κλίμακα απόσυρσης του Tyrer (3 εβδομάδων μελέτη Neu VII)ή αυπνία εξ’ύπερακοντίσεως κατά την διάρκεια πρώιμης ή καθυστερημένης διακοπή Η Μελατονίνη π.α είναι κλινικά ασφαλής θεραπεία για τους ασθενείς με αυπνία Lemoine, et al, J. Sleep Res. (2007) 16, 372–380 EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

42. Αλληλεπιδράσεις H Μελατονίνηπ.α. μπορεί να αυξήσει τις κατασταλτικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών και των Ζ-drugs1 Συγχορήγηση της Μελατονίνηςπ.α. με την αντιψυχωσικήθειοριδαζίνη αυξάνει το αίσθημα βάρους και κεφαλαλγίας σε σύγκριση με την μόνη λήψη της θειοριδαζίνης1,2 Συγχορήση της Μελατονίνηςπ.α. με το τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό ιμιπραμίνη εμφανίζει αυξημένο αίσθημα ηρεμίας και μειωμένης απόδοσης απ’ ότι η ιμιπραμίνη μόνη της Δεν παρατηρήθηκαν αυξημένες Α.Ε. Από τον συνδυασμό φλουοξετίνης 20 mg και 5 mg Μελατονίνηςπ.α.3 Η χρήση του αλκοόλ μειώνει την αποτελεσματικότητα της Μελατονίνηςπ.α.1 1) Circadin 2 mg prolonged-release melatonin tablets. Summary of Product Characteristics 2) EPAR, Assessment Report for Circadin. Procedure No. EMEA/H/C/695.2007 3) Dolberg et al, Am J Psychiatry 1998

46. Σας ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας