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 - 细胞功能与持久稳定控制血糖

 - 细胞功能与持久稳定控制血糖. 主要内容. 2 型糖尿病自然病程及  - 细胞功能减退的病理生理变化  - 细胞功能修饰的机理 胰岛素增敏剂改善 - 细胞功能的临床表现 动物实验结果 临床研究结果 改善  细胞功能的临床意义 持久稳定控制血糖 延缓疾病的进展. 2 型糖尿病自然病程及  - 细胞功能减退的病理生理变化. 2 型糖尿病的病因及自然病程 衡量 - 细胞功能的量化参数 -AIRg - 细胞功能 与胰岛素敏感性之间的动态关系. 2 型糖尿病的发生. 胰岛素抵抗. β 细胞功能障碍. 胰岛素抵抗和高胰岛素血症

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 - 细胞功能与持久稳定控制血糖

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  1. -细胞功能与持久稳定控制血糖

  2. 主要内容 • 2型糖尿病自然病程及-细胞功能减退的病理生理变化 • -细胞功能修饰的机理 • 胰岛素增敏剂改善-细胞功能的临床表现 • 动物实验结果 • 临床研究结果 • 改善细胞功能的临床意义 • 持久稳定控制血糖 • 延缓疾病的进展

  3. 2型糖尿病自然病程及-细胞功能减退的病理生理变化2型糖尿病自然病程及-细胞功能减退的病理生理变化 • 2型糖尿病的病因及自然病程 • 衡量-细胞功能的量化参数-AIRg • -细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系

  4. 2型糖尿病的发生 胰岛素抵抗 β细胞功能障碍 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 但糖耐量正常 胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减 2型糖尿病 Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:1661

  5. 不同胰岛素敏感性人群糖尿病 在25年间的累积发病率 年 Martin et al.Lancet 1992,54

  6. 2型糖尿病发生、发展过程中 各种病理生理异常的演变 胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖 胰岛素分泌 糖尿病阶段 IGT NGT 餐后血糖 空腹血糖 大血管并发症 微血管并发症 糖尿病发生 Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000

  7. 高血糖钳夹实验中胰岛素的浓度 在2小时内的变化 第一时相 第二时相 400 300 200 100 0 胰岛素 ( pmmol/L) 葡萄糖=7.9mmol 0 20 40 60 80 100 时间（分)

  8. 胰岛素的快速分泌（第一时相分泌） 2000 1500 1000 500 0 胰岛素 ( pmmol/L) AIR 0 2 4 6 8 10 12 时间（分)

  9. 第一时相胰岛素反应（AIRglucose） 2型糖尿病（n=15） 对照（n=18） IRI (μU/ml) 时间（分)

  10. 空腹血糖与胰岛-细胞功能间的关系 AIRmax(pM) 空腹血糖(mM)

  11. -细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系 DI（处置指数) =Si x AIRG AIRglucose( pmmol/L）

  12. -细胞功能 (第一时相胰岛素分泌) 和糖耐量的转归--(五年随访) N=31 N=17 N=48 Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794

  13. 不同糖耐量状态者胰岛素抵抗和-细胞功能 基于93名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性（SI）和第一时相胰岛素反应（AIR glucose ）之间的关系。 Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S. PCO妇女 75th IGT 2型糖尿病 一级亲属 有GDM 病史的妇女 55th AIRglucose( pmmol/l） 25th 健康老年人 5th 2型糖尿病 胰岛素敏感指数[Si;×10-5min-1/(pmol/L )]

  14. 2型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态 胰岛B细胞功能和胰岛素敏感性关系 DI=89 N=316 NGT IGT/IFG DM 胰岛b细胞功能(Homa-B) DI=55 N=121 DI=15 N=518 胰岛素敏感性（1/Homa-IR）

  15. 采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast饮食控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性（％S）采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast饮食控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性（％S） BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281–288

  16. 采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast 饮食控制研究中饮食控制失败组的β细胞功能（％B） BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281–288

  17. 采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast饮食采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast饮食 控制研究中饮食控制失败组的β细胞功能（％B） BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281–288

  18. b细胞功能的下降的两个阶段 时期A 时期B BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281–288

  19. 2型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态 胰岛素分泌和胰岛素抵抗 Homa-IR=空腹胰岛素*空腹血糖/22.5,Homa B=20*空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5), ΔI30/ΔG30=OGTT30分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比, DI= ΔI30/ΔG30/ Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析

  20. 2型糖尿病一级亲属糖耐量正常者OGTT血糖曲线 下面积三分位的胰岛素分泌和胰岛素抵抗 Homa-IR=空腹胰岛素*空腹血糖/22.5,Homa B=20*空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5), ΔI30/ΔG30=OGTT30分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比,DI= ΔI30/ΔG30/ Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析

  21. -细胞功能修饰的机理 • 糖毒性的影响 • 脂毒性的影响

  22. 多种因素可能促使b-细胞功能进行性下降 高血糖 (葡萄糖毒性) 胰岛素抵抗 b-细胞 蛋白糖基化 “脂质毒性” FFA, TG 升高 胰淀素沉积

  23. 代谢综合症：肥胖引起的相关改变 肥胖 游离脂肪酸↑ 甘油三脂↑ HDL↓ 血压↑ 胰岛素抵抗↑ 血糖↑ 2型糖尿病 心血管疾病

  24. 2型糖尿病发生的脂毒性假说 A.肥胖 2型糖尿病前期 B. 2型糖尿病前期 骨骼肌 胰岛素抵抗 骨骼肌 胰岛素抵抗 肥胖 肥胖 V = 组织 FaCoA↑ 组织 FaCoA↑ b细胞 高胰岛素血症 b细胞 高胰岛素血症 Unger , Diabetes 1995;44:863-870

  25. 脂质毒性与糖尿病自然病程 (a) (b) pmol/mg 蛋白 (c) Unger, Annu. Rev. Med. 2002. 53:319–36

  26. b-细胞脂质毒性 FFA 酯化 TG 氧化 FFA NO iNOS b-细胞毒性 Unger R.H. Trends Endocrinol.Metab. (1997) 7,276-282

  27. 胰岛素增敏剂 改善-细胞功能的临床表现

  28. 动物实验结果

  29. 曲格列酮体外降低ZDF鼠胰岛甘油三酯 (ng/胰岛) 瘦或糖尿病前期ZDF鼠胰岛与1mM棕榈酸盐 ± 10 mM 曲格列酮(tro)孵育 48小时 Shimabukuro et al (1998) J.Biol.Chem.273, 3547

  30. 胰岛内甘油三酯的改变伴有葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应增高胰岛内甘油三酯的改变伴有葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应增高 瘦或糖尿病前期ZDF鼠胰岛与10 mM曲格列酮（tro）孵育48小时， 23mM葡萄糖灌注 15 分钟. 胰岛素分泌增加高于基础I (3mM ) 葡萄糖

  31. db/db 鼠糖尿病进展及b-细胞功能异常和人类2型糖尿病平行 6-8 周 4-6 月 肥胖 糖耐量异常 高胰岛素血症 高血糖 (12-25 mmol/l) 高 低胰岛素血症 b-细胞胰岛素降低 严重高血糖 (>25 mmol/l) 低胰岛素血症 体重下降 胰岛素抵抗 噻唑烷二酮 胰岛素增敏剂 阻止 干预 使血糖正常 提高b-细胞胰岛素分泌 阻止高血糖

  32. 在db/db 鼠有持续抗糖尿病活性 血糖浓度(mmol/l) 罗格列酮1 mg/kg每天 天数

  33. 罗格列酮降低糖尿病鼠的高脂血症 8 对照 罗格列酮 6 ) l * / l o 脂类参数 m 4 m ( * * * 2 * * * 0 C h o l T G N E F A 用罗格列酮 1 mg/kg 每天治疗db/db鼠 22 天

  34. p <0.01 p <0.001 罗格列酮改善db/db鼠血糖控制并提高胰腺胰岛素含量 对照 25 8 * * 罗格列酮 20 * p <0.05 * * 6 15 胰腺胰岛素 (mU/mg) *** 血糖 (mmol/l) 4 *** 10 2 5 均值 ± SEM (n=5) 0 0 0 1 2 3 6 10 0 1 2 3 6 10 用罗格列酮(3 mg/kg)治疗的天数

  35. 罗格列酮提高db/db鼠胰岛的胰岛素 罗格列酮治疗的小鼠胰岛内胰岛素染色密度增强 db/db rosi glib met 瘦(对照)

  36. 使用罗格列酮后，db/db小鼠胰腺中胰岛的 区域增大，染色密度增强 对照 罗格列酮 100mm(放大后) 2型糖尿病模型小鼠胰岛形态学改善情况 Lister CA et al. Diabetologia 1998;41(suppl 1): 660

  37. 罗格列酮防止Zucker 糖尿病肥胖大鼠的b细胞凋亡 6周 12周 16周 对照 RSG

  38. 胰岛细胞数改变的机制研究 200% 173% ** ** 100% 100% 100% 93% HF 100% 相对水平 NC 46% 0% β细胞数 β细胞凋亡率 胰岛细胞增生率 **P<0.05

  39. 高脂饲养及干预治疗对胰岛细胞凋亡的影响 ** ** 30 30 25 正常组 高脂组 20 16 高脂+ROS组 凋亡细胞百分比（%） 14 15 10 5 0 正常组 高脂组 高脂+ROS组

  40. 瘦素(Leptin)减少一氧化氮引起的 b细胞调亡，保护b细胞功能 A NO产物 B 活性（XTT检测法） AdCMV-bGal(8) AdCMV-leptin(14) 配对饲养(6) 肥胖ZDF大鼠(4) 活性% 亚硝酸盐(pmol/胰岛/24h) IL-1b(pg/ml) J Clin Invest 1997; 100: 1750-4

  41. TZD 类药物有效降低b细胞内脂肪水平 减轻一氧化氮毒性，保护b细胞 瘦 +/+ ZDF 肥胖 fa/fa ZDF 150 100 50 0 A. TG ng/胰岛 * * * * 300 200 100 0 * B.亚硝酸盐 pmol/胰岛/24h * * * 100 80 60 40 20 0 * * * * C. 活性% FFA(mM) 0 0 1 1 0 10 0 10 0 0 1 1 0 10 0 10 曲格列酮(mM) J Clin Invest 1997; 100: 1750-4

  42. 临床研究结果

  43. 2型糖尿病-TRIPOD研究 TZD治疗在预防2型糖尿病中的地位 Diabetes 51(9),2796-2803, 2002

  44. 介 绍 β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗之间是简单的同时发生，还是互为因果，目前还不清楚。但这一点在2型糖尿病的预防干预，及改善胰岛素抵抗中有着重要的意义。 西班牙裔妊娠糖尿病妇女是2型糖尿病的高危人群。她们在怀孕期间就有胰岛素抵抗，且其β细胞对胰岛素抵抗的代偿功能很差。这预示着孕期结束后其糖尿病将会进一步发展。 曲格列酮治疗3个月后，其SI提高到88％。本研究目的在于探讨是否对胰岛素抵抗的长期治疗能保留β细胞功能，并延缓或预防2型糖尿病的发生。

  45. 曲格列酮预防糖尿病(TRIPOD)试验 • 设计：单一中心，随机化，安慰剂对照，双盲试验 • 目的：对近期有过妊娠期糖尿病，产后已缓解的高危糖尿病青年女性((OGTT 中五次血糖之和 大于625 mg/dl (34.7 mmol/l),预测在今后五年中70% 糖尿病发生危险性. • 研究曲格列酮能否改善胰岛素抵抗减少2型糖尿病发病率 • 266例西班牙裔美国妇女随机分配至曲格列酮(400 mg/日)组或安慰剂组

  46. TRIPOD试验 • 纳入试验时作OGTT，以后每年复查以检测糖尿病的发生 • 纳入时及试验开始3个月后用微小模型法检查胰岛素抵抗 (SI) 及b细胞功能（AIR），以了解这方面的早期变化能否预测对糖尿病预防效果 • 在试验结束时未发生糖尿病者，于停药(或安慰剂)后8个月复查胰岛素抵抗及b细胞功能

  47. GDM 的胰岛素抵抗和-细胞功能 基于93名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性（SI）和第一时相胰岛素反应（AIR glucose ）之间的关系。 Steven E. KahnJournal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.) PCO妇女 IGT 2型糖尿病 一级亲属 有GDM 病史的妇女 AIRglucose( pmmol/L） 健康老年人 2型糖尿病 胰岛素敏感指数[Si;×10-5min-1/(pmol/L )]

  48. 问 题 1 曲格列酮这样的胰岛素增敏剂， 是否能减少糖尿病发生的危险性？

  49. TRIPOD试验 • 结果：在中位数随访期 30 个月期间 • 新糖尿病年发病率： 安慰剂组 12.3 %，曲格列酮组 5.4 % • 与安慰剂组比较，曲格列酮组转变为 糖尿病的危险度下降 56 %

  50. TRIPOD: 2型糖尿病的累积发病率 60 糖尿病发生率 (%) 50 40 试验时间(月) 30 安慰剂 20 曲格列酮* 10 0.0 0 1020 30 40 50 60 P=.005 *曲格列酮已从市场撤出. Buchanan et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A81. Abstract 327-PP.

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