H. Figiel Wydział Fizyki i Informatyki Stosowanej Akademia Górniczo-Hutnicza Kraków

1. Nanocząstki magnetyczne w medycynie H. Figiel Wydział Fizyki i Informatyki Stosowanej Akademia Górniczo-Hutnicza Kraków Sympozjum "XX-lecie Fizyki Medycznej na Śląsku" 6-7 czerwiec 2014

2. Nanocząstki w medycynie • Cząstki niemagnetyczne • Metaliczne (np. złoto) • Niemetaliczne (np..tlenki –TiO2) • Cząstki magnetyczne • Żelazo • Magnetyt – Fe3O4 • Inne • Fe2O3 • CoFe2O4 • Stop Fe-30%Co • Stop Fe-Cr (47.68at.%Cr) • Stop Pt-Co

3. Nanocząstki magnetyczne - wymiary (ultra-small spm) (Micron-sized spm) Nanokapsułki Otoczki niemagnetyczne Dla porównania - krwinki czerwone są dużo większe (6-9 μm).

4. Charakterystyka cząstek magnetycznych Technologie produkcji: metalurgiczne- proszkowe lub chemiczne, - powodują, że posiadają charakterystyczny rozkład objętości i kształt. Kształt – w przybliżeniu kulisty Jednodomenowe – są na tyle małe, że wewnątrz nich mieści się tylko jedna domena, a ich namagnesowanie M = Σµat ~ Nµat ; N > 1000 Superparamagnetyczne – zachowują się w polu magnetycznym jak atomy paramagnetyczne.

5. Charakterystyka cząstek jednodomenowych

6. Zagadnienia technologiczne • Wymiary cząstek – w zależności od potrzeb i technologii, • Zbyt szerokie rozkłady wymiarów powodują pojawienie się cząstek stabilnych – efekt technologii, • Aglomeracja – efekt magnetycznych oddziaływań dipolowych, • Otoczki niemagnetyczne (d ~ rm): • - utrudniają aglomerację magnetyczną, • - eliminują oddziaływanie chemiczne (utlenianie) rdzenia magnetycznego • - ułatwiają podłączanie molekuł funkcjonalnych

7. Otoczki niemagnetyczne Materiał otoczki to: - Polimery (problem – wysokie temperatury) - Krzemionka (nietrwałe w roztworach alkalicznych) - aminosilan - azotki boru - węgiel - grafen (bardzo odporne chemicznie) - białko BSA (surowicza albumina wołowa) - inne Do otoczek można przyłączać cząsteczki funkcyjne: - ligandy - peptydy (krótkie łańcuchy aminokwasowe) - proteiny - micelle - selenek kadmu - daje efekt świecenia światłem fluorescencyjnym w szerokim zakresie widma

8. Nanoproszki magnetyczne firmy Magnova

9. Zastosowania nanocząstek magnetycznych • Kontrasty do OMR • Hypertermia • Transport leków • Implanty

10. Obrazowanie Magnetyczno - Rezonansowe Alternatywę dla stosowanych dotąd w obrazowaniu środków kontrastowych na bazie Gadolinu stanowią superparamagnetyczne nanocząstki tlenku żelaza (SPION), których zastosowanie pozwala na uzyskanie dobrego kontrastu przy znacznie niższych dawkach. Istotny ich rozmiar: - Cząstki o D > 200 nm po wprowadzeniu do organizmu są łatwo wychwytywane przez śledzionę, a następnie usuwane, - Cząstki o D < 10 nm są szybko wydalane z organizmu. - Optymalne D ~10-100 nm. Takie nanocząstki najdłużej pozostają w krwiobiegu i uzyskują równomierny rozkład w organizmie pacjenta. Są podawane dożylnie. Są dużo droższe od kontrastów gadolinowych, NFZ ich nie finansuje.

11. Obrazowanie cząstek magnetycznych • Nowa technika obrazowania opracowana przez Bernharda Gleicha w 2001 roku (Philips Researcg, Hamburg) • Umożliwia określenie przestrzennego rozkładu nanoczastek magnetycznych w organizmie człowieka • Ma wysoką czułość i rozdzielczość przestrzenną i czasową. • Może służyć do kontroli i obserwacji docelowego dostarczania leków z nanocząstkami magnetycznymi.

12. Hypertermia i termoablazja - Technika precyzyjnego niszczenia nowotworów przez lokalne zwiększenie ich temperatury (zlokalizowane ogrzewanie). - Aby to osiągnąć do nowotworu wprowadza się nanoczastki magnetyczne. - Nanocząstki poddane działaniu zmiennego pola magnetycznego (fali e-m) podgrzewają się i stają się lokalnym źródłem ciepła. - Odpowiednio dobierając amplitudę i częstotliwość można spowodować lokalne podniesienie temperatury wystarczające do zniszczenia tkanki nowotworowej. - W zastosowaniach medycznych wykorzystuje się fale e-m o częstościach z zakresu 10 – 100 kHz - Pozwala to podgrzać nowotwór do temperatur 43-46°C (hypertermia) albo „ugotować” w temperaturze 47-70°C (termoablazja). Otaczające zdrowe tkanki nie nagrzewają się i nie są niszczone.

13. Aparatura do hypertermii firmy MagForce System MFH 300F Nanocząstki są wstrzykiwane do tkanki nowotworowej w zawiesinie koloidalnej. Tkanka podgrzewana falą e-m. o częstotliwości 100 kHz.

14. Hypertermia Całkowity koszt leczenia jednego pacjenta systemem MFH 300F to nie więcej niż 20 tys. euro (cena jednej dawki nanocząsteczek wynosi dziś ok. 3 tys. euro).

15. Nanokapsułki Kapsułki z otoczką z SiO2 z mikroporami do uwalniania leków

16. Transport leków z wykorzystaniem nanokapsułek z nanoczastkami magnetycznymi i hipertermii Kapsułki mogą być też z membran celulozowych. Membrana jest wtedy poprzetykana elementami zbudowanymi z polimerowego hydrożelu PNIPAM (ang. poly(N-isopropylacrylamide)), które pełnią funkcję nanozatyczek - zaworów. PNIPAM w zależności od temperatury otoczenia kurczy się lub pęcznieje, umożliwiając lub nie wydostania się na zewnątrz membrany związków chemicznych zmagazynowanych wewnątrz kapsułki.

17. Przykładowe zastosowania „znaczonych” nanocząstek magnetycznych * Nanocząstki magnetyczne o zewnętrznej powłoce z selenku kadmu świecą światłem fluorescencyjnym w szerokim zakresie widma (Cornell Univ, USA). - w zależności od grubości otoczki świecą w zakresie 550 nm do 630 nm - Zastosowanie: wykrywanie wirusów, bakterii czy komórek zmienionych nowotworowo. - na razie są toksyczne. * Nanocząstki magnetyczne o zewnętrznej powłoce z białka BSA (surowicza albumina wołowa), zmieszane z żywymi komórkami w polu magnetycznym wymuszają samoczynne ułożenie komórek jedna po drugiej. Daje to możliwość szybkiego i taniego odtwarzania skomplikowanych tkanek. * Nanocząstki magnetyczne z przeciwciałami reagującymi na obecność określonych komórek nowotworowych po wstrzyknięciu do organizmu, skupiają się przy komórkach nowotwowych. Można je następnie zlokalizować dzięki polu magnetycznemu. * Nanocząstki magnetyczne o zewnętrznej powłoce z peptydów posiadających zdolność do wiązania receptora efryny A2 (jednego z białek, których nadmierną aktywność stwierdza się często w raku jajnika) wprowadza się do chorej tkanki, a następnie wyciąga polem magnetycznym. 

18. Filtrowanie poza ciałem płynów ustrojowych przy pomocy nanocząstek magnetycznych Nanocząstki magnetyczne z ligandami wiążącymi je z komórkami rakowymi w płynach ustrojowych są pozaustrojowo separowane magnetycznie.

19. Dostarczanie DNA Sekwencje DNA są łączone z polietylenoiminą (PEI) będącą otoczką nanocząstek magnetycznych. Następnie cząstki te kierowane są do leczonych komórek mięśni gładkich za pomocą przyłożonego pola magnetycznego. W komórkach DNA odłącza się od nanocząsteczki i wbudowuje w genom gospodarza, wpływając na wzrost nowych komórek.

20. Sterowanie magnetyczne

21. Separacja magnetyczna Magnetyczne znakowanie komórek Separacja pozytywna Separacja negatywna

22. Nanocząstki magnetyczne na powierzchni komórki Nanocząstki magnetyczne

23. Aparat do separacji magnetycznej nanocząstek Podstawowym elementem separatora jest obszar w którym wystepuje silny gradient pola magnetycznego wytwarzajacy siłę działajacą na cząstki magnetyczne i ich oddzielenie. Separatory przepływowe Separatory statyczne

24. Nanocząstki magnetyczne w implantach • Domieszkowanie niewielkich ilości nanocząstek do materiału z którego wykonany jest implant • Cel – przyspieszenie procesu asymilacji • Możliwość obserwacji przy pomocy Obrazowania Magnetyczno-rezonansowego

25. Problem toksyczności nanocząstek magnetycznych • Technologie – szczególnie niebezpieczne technologie „suche” z uwagi na możliwość wdychania nanocząstek, • Reaktywność chemiczna rdzenia, • Biokompatybilność i trwałość otoczki lub kapsułki, • Trwałość w organizmie i wydalanie,

26. Dziękuję za uwagę

27. Medyczne zastosowania nanomateriałów • Dostarczanie leków • Dostarczanie protein i peptydów • Terapia nowotworów • Chirurgia • Obrazowanie • Inżynieria tkankowa • Odporność na antybiotyki • Odpowiedź immunologiczna • Artroskopia • Diagnostyka i urządzenia medyczne • Interfejsy neuro-elektroniczne • Zastosowania medyczne nanotechnologii molekularnej: • nanoroboty • naprawa komórek • zastosowanie nanotechnologii do funkcjonowania nerek