slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ PowerPoint Presentation
Download Presentation
Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 128

Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ - PowerPoint PPT Presentation


  • 169 Views
  • Uploaded on

Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ. Κ. Μαυροματίδης Νεφρολόγος. Η ΠΚΝ είναι νόσος γενετική που χαρακτηρίζεται από απώλεια της ενδοκυτταρικής επικοινωνίας μεταξύ ποικίλων μορίων.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ' - kylar


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Κ. Μαυροματίδης

Νεφρολόγος

slide2

Η ΠΚΝ είναι νόσος γενετική που χαρακτηρίζεται από απώλεια της ενδοκυτταρικής επικοινωνίας μεταξύ ποικίλων μορίων

Οι μισοί περίπου απ’ αυτούς που φέρουν το παθολογικό γονίδιο θα φθάσουν σε ΤΣ ΧΝΑ γύρω στην 5η με 6η δεκαετία της ζωής

Simons & Walz, Kidney Int 2006; 70: 854-864

slide6

Συχνότητα

Είναι μία από τις συχνότερα κληρονομούμενες νόσους (10 φορές πιο συχνή από την δρεπανοκυτταρική αναιμία)

Μαυροματίδης 2003

Είναι η συχνότερη κληρονομική νόσος των νεφρών που οδηγεί σε ΤΣ ΧΝΑ

Green et al, 1990

Αποτελεί την τρίτη συχνότερη αιτία ΧΝΑ ΤΣ στην Ευρώπη (6-10%)

Zeier et al 1996

Στην Ελλάδα αφορά στο 10,8% των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών

Παπαδάκης και συν. 1989

slide7

Αίτια γονιδιακά

ΠΚΝ-1: Βραχύ σκέλος χρωμοσώματος 16 (85%)

Reeders et al 1985

European Polycystic Kidney Disease Consortium 1994

ΠΚΝ-2: Μακρύ σκέλος χρωμοσώματος 4 (15%)

Peters et al 1993

Kimberling et al 1993

Mochizuki et al 1996

ΠΚΝ-3: ?????????????

Paterson & Pei 1998

Η διαταραχή αφορά μόνο στο 1-5% των νεφρώνων

slide8

Διεισδυτικότητα

Η νόσος κληρονομείται κατά 50% στους απογόνους και δεν σχετίζεται με το φύλο

slide11

Γενετική (εκφραστικότητα)

Η ΠΚΝΕ έχει ποικίλη εκφραστικότητα

Υπάρχει έντονη ενδο-οικογενειακή ομοιογένεια έκφρασης

Reeders 1990

Ωστόσο υπάρχει και ενδο-οικογενειακή ετερογένεια

Milutinovic et al 1992

Fick et al 1994

Torra et al 1995

Hateboer et al 1999

Σωτηρακόπουλος και συν 2000

slide13

Εκφραστικότητα του γόνου της πολυκυστικής νόσου των νεφρών - Είναι διαφορετική μέσα στην ίδια οικογένεια;

Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Μουρατίδου Μ, Μαυροματίδης Κ

Ανακοινώθηκε:60η Επιστ. Συν. ΕΝΕ, Θεσ/νίκη, 22-23 Νοεμβρίου 2000

Δημοσιεύθηκε: Ιπποκράτεια 2000; 4: 85-89

slide14
Υλικό
  • Α. 102 οικογενειακά δένδρα
  • Β. 4 οικογένειες με 15 ασθενείς (6Γ, 9Α)
  • Γ. Φορέας παθολογικού γονιδίου: 2Μ και 2Π
slide15
Αποτελέσματα (Ι)

Ηλικία κατά την έναρξη της μελέτης

Ασθενής/φύλο

(ανά οικογένεια)

Νεφρική λειτουργία

(Cr ορού, mg/dl)

  • 1Α 4,4 46 (θάνατος)
  • 1Γ 1,0 52
  • 1Γ HD από 46 ετών 54
  • 2Γ 1,2 50
  • 2Α ΣΦΠΚ από 54 ετών 59
  • 2Γ HD από 54 ετών 69
  • 2Γ HD από 58 ετών 65
  • 3Α 4,5 42 (θάνατος)
  • 3Α HD από 35 ετών 44
  • 3Γ 0,8 47
  • 3Α 2,8 37
  • 4Α HD από 52 ετών 60
  • 4Α HD από 42 ετών 54
  • 4Α HD από 45 ετών 52
  • 4Γ 0,9 48
slide16
Αποτελέσματα (ΙΙ)

Οικογένεια ΥπέρτασηΛευκωματούχος δίαιταΕπεισόδια ΟΝΑ

  • 1 0/3 ΙΔΙΑ 3/3 1/3
  • 2 4/4 ΙΔΙΑ 4/4 1/4
  • 3 4/4 ΙΔΙΑ 4/4 0/4
  • 4 2 (υπό HD)/4 1 Όχι/3 Ναι 0/4
slide17
Συμπεράσματα
  • Η εκφραστικότητα της ΠΚΝΕ δεν είναι ίδια ενδο-οικογενειακά
  • Πιθανά στο θήλυ φύλο να υπάρχει ηπιότερη έκφραση του γoνιδίου της
slide18

Anticipation of end stage renal disease in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease in successive generations

Sotirakopoulos N, Tsitsios T, Stambolidou M, Chrisodoulidou Ch, Spaia S, Mavromatidis K

Δημοσιεύθηκε: Ren Fail 2001; 23: 715-720

slide19

Conclusions:

  • In ADPKD between successive generations the renal death becomes:
  • Ιn offspring as in the ancestors,
  • the sex of the offspring does not has any relation to the renal death and
  • renal death becomes earlier in offspring than the ancestors in patients with paternal inheritance but not with maternal
slide21

Οι θεωρίες που σχετίζονται με την παθογένεση δημιουργίας των κύστεων είναι πολλές, όμως κοινός τόπος όλων είναι ότι είναι παρόμοιες ή τουλάχιστον μοιράζονται ένα κοινό τελικό δρόμο

Simons & Walz, Kidney Int 2006; 70: 854-864

slide22

Παθογένεια σχηματισμού κύστεων

  • Κυτταρική υπερπλασία
    • Ογκογονίδια
    • Αυξητικοίπαράγοντες
    • Πολυκυστίνη
    • Μεταγραφικοί παράγοντες
    • Κυτοκίνες
    • Πρωτεολυτικά ένζυμα
    • Υδατοπορίνες
  • Εξωκυττάρια θεμέλια ουσία και βασικές μεμβράνες
    • Εξωκυττάρια ουσία
    • Βασικές μεμβράνες
  • Έκκριση
  • Πολικότητα
slide23

ΑΥΞΗΣΗ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΚΥΣΤΕΩΝ

  • 1. ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΑΔΕΝΥΛΚΥΚΛΑΣΗΣ
          • -ADH
          • -ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ
          • -ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ
          • -PGE1ΚΑΙ PGE2
  • 2. ΑΥΞΗΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ
  • -ΧΥΜΟΚΙΝΕΣ (PCP-1, ΟΣΤΕΟΠΟΝΤΙΝΗ)
  • -ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ
  • -ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ (EGF, TGF-α & β, AG-II)
  • -ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΝΗ1 και 2
  • -ΚΑΣΠΑΣΕΣ
  • -ΒΙΤΑΜΙΝΗ D3
slide24

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ

slide25

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ

  • ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ
        • 1. ΥΠΕΥΘΥΝΟ ΓΟΝΙΔΙΟ
        • 2. ΦΥΛΟ
          • 3. ΦΥΛΗ
  • 2. ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ
          • 1. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ
  • 3. ΔΙΑΤΑ
        • 1. ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΟΥ ΣΕ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ
          • 2. ΣΟΓΙΑ, ΦΥΤΟΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ, α-ΛΙΝΟΛΕΪΚΟ ΟΞΥ
          • 3. ΚΑΦΕΣ
          • 4. ΚΑΛΙΟ – ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ
slide26

ΥΠΕΥΘΥΝΟ ΓΟΝΙΔΙΟ-ΦΥΛΟ-ΦΥΛΗ

  • Υπεύθυνο γονίδιο
    • -Χειρότερη πρόγνωση έχει η ΠΚΝ1 έναντι της ΠΚΝ2
    • -Η ΠΚΝ1 εμφανίζει νωρίτερα συμπτωματολογία
    • -Η ΠΚΝ1 φθάνει νωρίτερα σε ΤΣ ΧΝΑ
  • 2. Φύλο
    • -Οι άνδρες φθάνουν σε ΤΣ ΧΝΑ νωρίτερα (πιθανά ευθύνονται τα αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης)
  • 3. Φυλή
    • -Οι λευκοί στη Μ. Βρετανία φθάνουν σε ΤΣ ΧΝΑ αργότερα σε σχέση με τους μαύρους
  • Bear et al 1992
  • Gabow at al 1992
  • Torra et al, JASN 1996
  • Hateboar et al 1999
  • Demetriou et al 2000

Hannedouche 1993

Choukroun et al 1995

Simon 1995

Σωτηρακόπουλος και συν. 2001

Gabow et al 1996

slide27

Ίδια συμπτωματολογία μεταξύ ΠΚΝ1 και ΠΚΝ2

Βραδύτερη πρόοδος της ΠΚΝ2 προς ΤΣ ΧΝΑ >60-70 χρόνια

Καλύτερη επιβίωση στην ΠΚΝ2 (69,1 Vs 53 χρόνια)

slide28

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Αποτελεί σημαντικό παράγοντα επιβάρυνσης της νεφρικής λειτουργίας

Iglesias et al 1983

Gabow et al 1992

Chaukroun et al 1995

Σωτηρακόπουλος και συν. 2001

Οι υπερτασικοί με ΠΚΝ χάνουν τη νεφρική τους λειτουργία ταχύτερα

Gonzalo et al 1996

Σωτηρακόπουλος και συν. 2001

Το θετικό κληρονομικό ιστορικό για υπέρταση (σε μέλη ασθενών με ΠΚΝ που δεν είχαν τη νόσο) σχετίζεται θετικά με τον ρυθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας

Geberth et al 1995

slide29

ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΟΥ ΣΕ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ

Η υπερλευκωματούχος δίαιτα σχετίζεται με χαμηλότερο ενδοκυττάριο pH (οξέωση), υψηλότερο ενδοκυττάριο φώσφορο, υψηλότερη κατανάλωση Ο2 και μεγαλύτερη παραγωγή ελεύθερων ριζών Ο2 και αυξημένη αμμωνιογένεση

Η υπολευκωματούχος δίαιτα επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης

Greta et al 1986

Alvestrand et al 1993

Oldrizzi et al 1985

Σωτηρακόπουλος και συν. 2001

όχι όμως και σ΄αυτούς με ΧΝΑ

Choukroun et al 1995

Locatelli et al 1991

Klahr et al 1995

MDRD 1995

Σωτηρακόπουλος και συν. 2001

Σε ποντικούς διαπιστώθηκε ότι η υψηλή πρόσληψη λευκωμάτων (>50% από τους μάρτυρες) επιδεινώνει την ουραιμία και επιτείνει τη νεφρική βλάβη

Cowley et al, Am J Kidney Dis 1996

slide30

ΚΑΦΕΪΝΗ-Ι

Φάρμακα που αυξάνουν τη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης (βαζοπρεσσίνη, PGE2, β-διεγέρτες) και αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης (καφεϊνη, θεοφυλλίνη) επιτείνουν την πρόοδο της νεφρικής βλάβης, διότι αυξάνουν την συγκέντρωση του cAMPστις νεφρικές κύστεις

Dousa et al 1994

Grantham et al 1997

Tanner & Tanner 2001

Η φωσφοδιεστεράση καταβολίζει το cAMP

Butcher et al, J Biol Chem 1962; 237: 1244-1250

Επίταση της παραγωγής cAMP από τη δράση της δεσμοπρεσσίνης εξ αιτίας δράσης της καφεϊνης (σε κύτταρα από ΠΚΝ)

Belibi et al 2002

slide31

ΚΑΦΕΪΝΗ-ΙΙ

Επίδραση της καφεϊνης στην από το DDAVP-προκαλούμενη έκκριση του Cl- σε κύτταρα από ΠΚΝΕ

Η καφεΐνη αποτελεί μη εκλεκτικό αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης, με αποτέλεσμα η δράση της να οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης του cAMP

Η PKD Foundation συστήνει στους πάσχοντες από ΠΚΝ να μειώσουν ή να διακόψουν τη χρήση του καφέ και τσαϊού

slide32

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΟΥ cAMP ΚΑΙ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ

  • Η ADH αποτελεί τον κύριο διεγέρτη της αδενυλκυκλάσης στα αθροιστικά σωληνάρια
  • Torres 2004
  • Η ενεργοποίηση της αδενυλκυκλάσης και η παραγωγή cAMP προάγει την έκκριση μορίων που ευθύνονται για υπερπλασία των κυττάρων των ΠΚΝ νεφρών, οπότε οι αναστολείς της παραγωγής των ουσιών αυτών εμποδίζουν την επίδραση αυτή. Τέτοιοι είναι:
  • Ο αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης
  • Αντισώματα έναντι του EGF
  • Torres et al 2003
slide33

Παράγοντες που συμβάλλουν στην επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών τύπου ενηλίκων

Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Κωνσταντινίδης ΘΚ,

Καραγιάννη Ε, Σταμπολίδου Μ, Μαυροματίδης Κ

Ανακοινώθηκε: 58η Επιστημονική Συνεδρίαση ΕΝΕ, 24-25Νοεμβρίου 1999, Θεσσαλονίκη

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Ιατρική 2001; 67: 76-81

slide34

Σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών και φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ΧΝΑ, με την πρόοδο της νεφρικής βλάβης:

1) η παρουσία υπέρτασης σχετίζονταν θετικά όπως και

2) η παρουσία λοιμώξεων του ανώτερου ουροποιητικού και 3) ο μη πρωτεϊνικός περιορισμός όταν η νεφρική λειτουργία ήταν φυσιολογική κατά την έναρξη παρακολούθησης (όχι όμως και σ’ αυτούς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια)

slide35

Η πολυκυστική νόσος: Επιταχύνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου

Μαυροματίδης Κ

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 2006; 18: 251-260

slide36

Κλινικές εκδηλώσεις-Ι

  • Νεφρικές
    • Αιματουρία
    • Ουρολοιμώξεις
    • Νεφρολιθίαση (κωλικοί)
  • Οσφυαλγία
  • Εξωνεφρικές εκδηλώσεις
    • Ήπαρ
        • Κύστεις ήπατος
        • Αποφρακτικός ίκτερος
        • Απόφραξη κάτω κοίλης
        • Σύνδρομο Budd-Chiari
        • Νόσος Caroli
slide37

Κλινικές εκδηλώσεις-ΙΙ

4. Κύστεις παγκρέατος

5. Κιρσοί οισοφάγου

6. Εκκολπώματα λεπτού και παχέος εντέρου

7. Καρδιαγγειακό σύστημα

1. Υπέρταση

2. Βαλβιδοπάθειες

3. Ανευρύσματα κρανιακών αγγείων

4. Ανευρύσματα κοιλιακής αορτής

8. Διαταραχές από τα μάτια

9. Πολυερυθραιμία

10. Κήλες

11. Ουρική αρθρίτιδα

12. Σύνδρομο Goldston

13. Κύστεις ωοθηκών

slide38

Retinitis pigmentosa and aortic recurgitation in a patient with adult polycystic kidney disease

K Mavromatidis, K Sombolos, N Zoumbaridis, T Natse,

I Panidou-Kiriakidou, G Hatzekostas

Ανακοινώθηκε: 40η Επιστημονική Συγκέντρωση ΕΝΕ, Θεσ/νίκη 8-9 Νοεμβρίου 1990

Δημοσιεύθηκε:Nephron 1992; 60: 114-115

slide39

Αρτηριακή υπέρταση σε ενήλικες ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών (ΠΚΝΕ): Επιδημιολογική μελέτη 100 περιπτώσεων

Κ Μαυροματίδης, Φ Χριστίδου, Ν Ζουμπαρίδης, Τ Νάτσε, Κ Σόμπολος

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1991; 2: 95-99

slide40

Από τη μελέτη συμπεραίνεται ότι κατά το χρόνο διάγνωσης της ΠΚΝΕ:

α) Το 50% περίπου των ασθενών εμφανίζει αρτηριακή υπέρταση

β) η ύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης δε σχετίζεται με το φύλο αλλά με την ηλικία των ασθενών

γ) η συχνότητα εμφάνισης της υπέρτασης δε διαφέρει μεταξύ ασθενών με ΧΝΑ και αυτών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία

Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες διάγνωσης της ΠΚΝΕ

slide41

Νόσος Caroli σε αιμοκαθαιρόμενη ασθενή με πολυκυστική νόσο των νεφρών τύπου ενηλίκων (ΠΚΝΕ)

Μαυροματίδης Κ, Χριστοφορίδης Ε, Παπανικολάου Ι, Παπαχιλέα Α,

Ίτζος Β, Σόμπολος Κ

Ανακοινώθηκε: 10ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ακτινολογίας, Σεπτέμβριος 1998, Θεσ/νίκη

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1999; 11: 454-459

slide42

Σύνδρομο Goldston : Περιγραφή μιας περίπτωσης και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας

Κ Μαυροματίδης, Φ Χριστίδου, Σ Σπαϊα, Ν Ραμόπουλος, Γ Βαγιωνάς

Ανακοινώθηκε: 38η Επιστημονική Συγκέντρωση ΕΝΕ, 16-18 Νοεμβρίου 1989

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1991; 4: 330-332

slide43

Urate homeostasis in polycystic kidney disease:Comparison with chronic glomerulonephritic kidney

K. Mavromatidis, I. Magoula, G. Tsapas

Δημοσιεύθηκε: Ren Fail 2002; 4: 447-459

slide44

Μελέτη της σωληναριακής μεταφοράς του ουρικού οξέος σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών και φυσιολογική νεφρική λειτουργία

Κ. Μαυροματίδης, Ι. Μαγούλα, Γ. Τσάπας, Κ. Παλέτας

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1992; 4: 48-55

slide45

Ανίχνευση ανευρυσμάτων κρανιακών αγγείων σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών (ΠΚΝ) με high resolution CT αξονική τομογραφία αγγειογραφία

Κ Μαυροματίδης, Ε Κεχαλάκη, Α Δρεβελέγκας, Καλπακίδης Β, Κ Σόμπολος

Ανακοινώθηκε: 10ο Πανελλήνιο Συν. Ακτινολογίας Σεπτέμβριος 1998, Θεσ/νίκη

6η Συνεδρίαση ΕΝΕ24-25 Νοεμβρίου 1998

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 2000; 12: 67-71

Μεταξύ 154 ασθενών με ΠΚΝ, που ανήκαν σε 95 οικογενειακά δένδρα και παρακολουθούνταν στα εξωτερικά μας Ιατρεία, η συχνότητα των ανευρυσμάτων των κρανιακών αγγείων σε Έλληνες ασθενείς με ΠΚΝ ήταν 6,5%

slide47

Διάγνωση (ακτινολογική)

  • Απλή ΝΟΚ
  • Ενδοφλέβια πυελογραφία
  • ECHO
  • CT
  • MRI
slide55

Θεραπεία υποκατάστασης νεφρικής λειτουργίας

  • Αιμοκάθαρση
  • Περιτοναϊκή κάθαρση
  • Μεταμόσχευση
slide57

Επιβίωση των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών με ΠΚΝΕ. Συγκριτική πολυκεντρική μελέτη

Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Σπαϊα Σ, Κωνσταντινίδης ΘΚ, Παναγούτσος Σ, Κανετίδης Δ, ΧηΚωνσταντίνου Κ, Βαργεμέζης Β, Βαγιωνάς Γ, Σόμπολος Κ, Μαυροματίδης Κ

Ανακοινώθηκε:9ο Παγκρήτιο Ιατρικό Συνέδριο, Ηράκλειο 5-8 Νοεμβρίου 1998

56η Συνεδρίαση ΕΝΕ, 24-25 Νοεμβρίου 1998

Δημοσιεύθηκε:Ελληνική Νεφρολογία 1999; 11: 559-565

slide58

 ΥΛΙΚΟ

Στη μελέτη συμμετείχαν 5 ΜΤΝ της Βόρειας Ελλάδας

Ασθενείς με ΧΝΑ τελικού σταδίου υπό HD

Ομάδα Α:92 ασθενείς με ΠΚΝΕ (47Α, 45Γ)

Ηλικίας έναρξης HD:(16-68 χρόνων, ΔΤ=50)

Ομάδα Β:90 ασθενείς με Σ/Ν (54Α, 36Γ)

Ηλικίας έναρξης HD: (17-76 χρόνων, ΔΤ=48)

slide59

Συμπεράσματα

1.Η επιβίωση στην HD ασθενών με ΠΚΝΕ δε διέφερε σημαντικά απ’ αυτή ασθενών με Σ/Ν μετά από 1, 3, 5, 7 και 9 χρόνια

2.Η υπέρταση, η στεφανιαία νόσος και η καρδιακή ανεπάρκεια δε σχετίζονταν θετικά ή αρνητικά με την επιβίωση στην HD των ασθενών με ΠΚΝΕ ή Σ/Ν και

3.Οι κύριες αιτίες θανάτου και στις δύο περιπτώσεις ήταν τα καρδιαγγειακά επεισόδια

slide61

Περιτοναϊκή κάθαρση

Προβλήματα

Αδυναμία εύκολης εφαρμογής της μεθόδου λόγω μείωσης χωρητικότητας περιτοναϊκής κοιλότητας

slide62

Μεταμόσχευση

  • Προβλήματα
  • Συχνά απαιτείται η αφαίρεση του/των νεφρών προ-μεταμοσχευτικά για δύο λόγους:
  • Δημιουργία χώρου για το νέο νεφρό
  • Προληπτικά για λοιμώξεις νεφρού (κύστεων)

Οι ζωντανοί δότες είναι λιγότεροι και επισφαλείς

2000 62 294 299

Πόσο συμβάλλει στην έγκαιρη διάγνωση της ΠΚΝΕ η γνώση της παρουσίας στην οικογένεια θετικού κληρονομικού ιστορικού ή/και η παρουσία υπέρτασης

Τσίτσιος Τ, Σωτηρακόπουλος Ν, Ρουντένκο Ι, Μαυροματίδης Κ

Δημοσιεύθηκε: Νοσοκομειακά Χρονικά 2000; 62: 294-299

slide75

Σκοπός

Η διαπίστωση της συμβολής στην έγκαιρη διάγνωση της ΠΚΝΕ της παρουσίας:

1. Υπέρτασης

2. Θετικού ιστορικού για τη νόσο

slide76

Ασθενείς

n=166 (από 102 οικογενειακά δένδρα)

 86Γ, 80Α

 θετικό ιστορικό για ΠΚΝΕ : 142

(το γνώριζαν 94)

slide77

Συμπεράσματα (Ι)

Στη διάγνωση της ΠΚΝΕ:

1. Η γνώση της παρουσίας θετικού κληρονομικού ιστορικού βοηθά σε ελάχιστες περιπτώσεις

2. H διαγνωστική παρέμβαση των ιατρών, όταν υπάρχει είναι σημαντική

slide78

Συμπεράσματα (ΙΙ)

3. H παρουσία υπέρτασης δεν φαίνεται να αφυπνίζει ιατρούς και ασθενείς

4. Για τις καθυστερήσεις στη διάγνωση φαίνεται να ευθύνονται τόσο οι ιατροί, όσο και οι ασθενείς

slide80

Ο mTOR (mammalian target of rapamycin)

είναι ένας άτυπος αναστολέας της κινάσης της σερίνης/θρεονίνης

Hay & Sonenberg, Genes Dev 2004; 18: 1926-1945

slide81

Η αυξημένη δραστηριότητα του mTOR έχει βρεθεί σε κύτταρα όγκων μοντέλων ποντικών με ελάττωμα στην τουμπερίνη

Sampson et al, Am J Hum Genet 1997; 61: 843-851

Kenerson et al, Cancer 2002; 62: 5645-5650

slide82

mTOR-I

Η ουρά (ενδοπλασματικό τμήμα) της πολυκυστίνης-1 αλληλεπιδρά με πολύ ενδιαφέροντα μόρια, όπως η tuberin (τουμπερίνη)

Law BK, Oncol Hematol 2005; 56: 47-60

Η τουμπερίνη πρέπει να παίζει ρόλο στην ενδοκυττάρια μεταφορά της πολυκυστίνης-1

Kleymenova E et al, Mol Cell 2001; 7: 823-832

Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471

Αυτό φαίνεται να οδηγεί σε αδρανοποίηση της κινάσης σερίνης/θρεονίνης του mTOR

Η δραστηριοποίηση του mTOR συνδέεται με κυτταρική αύξηση, πολλαπλασιασμό, απόπτωση και διαφοροποίηση

Astrinidis J et al, Oncogene 2002; 21: 8470-8476

Li Y et al, Trends Biochem Sci 2004; 29: 32-38

Inoki K et al, Nat Genet 2005; 37: 19-24

Τελικά η δράση πολυκυστίνης-1 και τουμπερίνης επιδρά στον mTOR, του οποίου καταστέλλουν τη δραστηριότητα

slide83

mTOR-II

Πράγματι σε ΠΚΝΕ-1 και σε μοντέλο mouse βρέθηκε ότι τα επιθηλιακά κύτταρα των κύστεων έχουν πολύ έντονη δραστηριότητα του mTOR

Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471

Δηλαδή η πολυκυστίνη-1 φυσιολογικά καταστέλλει την δραστηριότητα του mTOR

Αυτή η υπερδραστηριότητα του mTOR βρέθηκε και σε απώλεια της λειτουργίας των κροσσών των επιθηλιακών κυττάρων (cilia)

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η πολυκυστίνη-1 πρέπει να παίζει ρόλο στην αντίληψη της ροής του υγρού των κύστεων, που γίνεται διαμέσου των επιθηλιακών κυττάρων

Ong & Harris, Kidney Int 2005; 67: 1234-1247

slide84

Model of the role of fluid flow, polycystin-1 (PC1), mTOR, and STAT6 in renal injury repair and autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD)

Weimbs T, Am J Physiol Renal Physiol 293: F1423-F1432 2007

slide88

Converging functions of proteins involved in renal cyst growth

(διαταραχή παραγωγής ή υπερέκφραση των πρωτεϊνών αυτών οδηγεί σε ΠΚΝΕ)

Weimbs T, Am J Physiol Renal Physiol 293; F1423-F1432: 2007

slide89

Η πολυκυστίνη-1 και 2 είναι πιθανά ένα λειτουργικό σύμπλεγμα, στο οποίο η πολυκυστίνη-2 αποτελεί ένα μη εκλεκτικό κατιοντικό κανάλι, ικανόνα επιτρέπει τη μεταφορά του Ca++

Meijer et al J Nephrol 2008; 21: 133-138

Το Ca++ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων (διαμέσου αυξητικών παραγόντων και ορμονών)

Σημαντικό ρόλο παίζουν την διαδικασία αυτή το cAMP και ο mTOR

Torres et al, Lancet 2007; 369: 1287-1301

slide92

Η ομοιόσταση του Ca++εξ αιτίας της έλλειψης της πολυκυστίνης-1 και της πολυκυστίνης-2 σχετίζεται με την κυτταρική υπερπλασία της ΠΚΝΕ

Οι αναστολείς των διαύλων Ca++επιτείνουν την επίδραση της έλλειψης των πολυκυστινών

Yamaguchi et al, J Biol Chem 2004; 279: 40419-40430

slide93

Ραπαμυκίνη-Ι

  • Η ραπαμυκίνη είναι ένας αναστολέας κινάσης (σερίνης θρεονίνης) και κεντρικός ρυθμιστής της κυτταρικής αύξησης και υπερπλασίας
  • Fingar et al2004
  • Διαπιστώθηκε σε ποντικούς ότι:
  • Μειώνει το ρυθμό πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων των κύστεων
  • Αναστέλλει την αύξηση του μεγέθους των κύστεων και την κυστογένεση
  • Εμποδίζει την απώλεια νεφρικής λειτουργίας (καθυστερεί)
  • Tao et al 2004
  • Wahl et al 2006

Η ραπαμυκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο για επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης, χωρίς να συνοδεύεται η χρήση αυτή από σημαντικές παρενέργειες

slide94

Ραπαμυκίνη-ΙΙ

Η ραπαμυκίνη δοκιμάστηκε σε μοντέλα mouse με ΠΚΝ και είχε έξοχα αποτελέσματα

Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471

Σε προχωρημένη ΠΚΝ mouse η ραπαμυκίνη όχι μόνο σταμάτησε την αύξηση του μεγέθους των νεφρών, αλλά και μείωσε το μέγεθός τους

Αντίθετα η ραπαμυκίνη δεν φαίνεται να επιδρά στους φυσιολογικούς νεφρούς mice

Ασθενείς με ΠΚΝΕ που έκαναν μεταμόσχευση και έλαβαν ραπαμυκίνη σε 2 χρόνια έδειξαν μείωση του όγκου των νεφρών κατά 25%

Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471

slide95

Rapamycin Treatment

Calculated CT renal volume of native polycystic kidneys in kidney transplant patients receiving rapamycin vs. nonrapamycin immunosuppression (Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471)

Patient

Kidney

Initial renal volume, ml

Final renal volume, ml

Volume change, ml

Volume % change

Follow-up, months

1

A

1,081

639

–442

–40.9%

23

B

1,069

736

–333

–31.2%

23

2

C

623

535

–88

–14.1%

44

D

974

757

–217

–22.3%

44

3

E

1,288

937

–351

–27.3%

11

F

1,788

1,344

–444

–24.8%

11

4

G

1,802

1,572

–230

–12.8%

14

Averages

1,232

931

–301

–24.8%

24

Analysis

Total % Volume Change:

–24.8% ± 9.7% (P =.001)

% Volume Change per Month:

–1.4% ± 0.8% (P =.005)

Nonrapamycin treatment

Patient

Kidney

Initial renal volume, ml

Final renal volume, ml

Volume change, ml

Volume % change

Follow-up, months

5

M

1,621

1,406

–215

–13.3%

22

N

1,174

1,251

77

6.6%

22

6

O

464

459

–5

–1.1%

69

P

735

575

–160

–21.8%

69

7

Q

1,949

1,689

–260

–13.3%

20

Averages

1,189

1,076

–113

–8.6%

40

Analysis

Total % volume change

–8.6% ± 11.2% (P = 0.16)

% Volume change per month:

–0.3% ± 0.4% (P = 0.22)

slide96

Fig. 7. Analysis of renal volume changes by MRI scanning. Vehicle- and rapamycin-treated orpk-rescue (Tg737orpk/orpk;TgRsq) mutant mice were subjected to MRI scanning at day 150, day 164, and day 178. The maximum slice volume for each kidney was determined by using the analysis program OSIRIX. The outline of each kidney at each time point was traced as shown and is represented as a merged image. Note the visual increase in maximal slice volume in vehicle-treated orpk-rescue mutant mice vs. the decrease in maximal slice volume in rapamycin-treated orpk-rescue mutant mice over the time course of the study. Cystic structures, evident as black areas within the kidney parenchyma, are significantly fewer in rapamycin-treated orpk-rescue mutant mice vs. vehicle-treated orpk-rescue mutant mice. (Scale bar, 3 mm.)

slide97

Χορήγηση ραπαμυκίνης ενδοπεριτοναϊκά (0.2 mg/KgΒΣ/24ωρο) ή διαμέσου πόσιμου νερού περιορίζει την πρόοδο της ΠΚΝ σε διάφορα μοντέλα ποντικών (μείωσε τον όγκο των κύστεων κατά 40%)

Tao et al, JASN 2005; 16: 46-51

Wash et al, NTD 2006; 21: 598-604

Mostov, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5247-5248

slide98

Clinical proof-of-concept trial to assess the therapeutic effect of sirolimus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: SUISSE ADPKD study

Andreas L Serra, 1 Andreas D Kistler,1 Diane Poster,1 Marian Struker,1 Rudolf P Wüthrich,1 Dominik Weishaupt,2 and Frank Tschirch2

1Clinic for Nephrology, University Hospital, CH-8091 Zürich, Switzerland

2Institute of Diagnostic Radiology, University Hospital, CH-8091 Zürich, Switzerland

BMC Nephrol 2007; 8: 13, Published online 2007 September 15

slide99

Δόση sirolimus: 2 mg/24ωρο

Επιτευχθέντα επίπεδα sirolimus στο αίμα: 4-10 μg/l

Serra et al, BMC Nephrol 2007; 8: 13

slide100

Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής θα δείξουν αν η θεραπεία με sirolimus περιορίζει αποτελεσματικά την αύξηση του μεγέθους των κύστεων σε ασθενείς με ΠΚΝΕ

n=100 ασθενείς

Inclusion criteria

• Age 18 to 40 years

• GFR ≥ 70 ml/min (Cockcroft - Gault formula)

• Diagnosis of ADPKD:

 ○ Positive family history for ADPKD

  ■ patients < 30 years: ≥ 2 cysts in either kidney

  ■ patients ≥ 30 years: ≥ 2 cysts in each kidney

○ Negative family history for ADPKD but sonographically cystic kidney disease: proof of a mutation in the PKD1 or PKD2 gene is required (Athena Diagnostics, Inc., Worcester, MA, USA)

• Documented kidney volume enlargement (MRI volumetry)

• Signed informed consent

Serra et al, BMC Nephrol 2007; 8: 13

slide101

ΟΜΩΣ

  • Το φάρμακο είναι ανοσοκατασταλτικό και αυτό εγείρει ερωτηματικά αν τελικά σε άτομα κατά τα άλλα υγιή θα έπρεπε να δίδονται τα φάρμακα αυτά, αν και σε επιθηλιακά κύτταρα από κύστεις ΠΚΝΕ δεν ήταν τοξικό
  • Elberg G et al, Am J Pharmacol Toxicol 2006; 1: 79-82
  • Όμως η ραπαμυκίνη έχει ως γνωστές παρενέργειες:
    • Αύξηση κινδύνου για λοιμώξεις
    • Υπέρταση
    • Λευκωματουρία
    • Υπερλιπιδαιμία
    • Kuypes DR, Drug Saf 2005; 28: 153-181
slide102

Everolimus retards cyst growth and preserves kidney function in a rodent model for polycystic kidney disease

Wu M, Wahl PR, Le Hir M, Wackerle-Men Y, Wutchrich RP, Serra LA

Kidney Blood Press Res 2007; 30: 253-259

slide103

Με θεραπεία Everolimus για 5 βδομάδες στα ποντίκια με ΠΚΝ (επίπεδα everolimus στο αίμα 5-7 μg/l) διαπίστωσαν σημαντική μείωση του όγκου των νεφρών και των κύστεων (περίπου κατά 50% και 40% αντίστοιχα)

Συμπέρασμα: Το everolimus με μικρές δόσεις αναστέλλει την κυστογένεση σε ποντικούς (Han:SPRD) μάλλον διαμέσου αναστολής του mTOR

Wu et al, Kidney Blood Press Res 2007; 30: 253-259

slide104

Το everolimus (Certican) που είναι ένα μακρολίδιο, συνδεόμενο με την ενδοκυττάρια πρωτεΐνη FKBP, αναστέλλει τη δραστηριότητα του mTOR

Dumont & Su, Life Sci 1996; 58: 373-395

slide105

ΟΜΩΣ

Θεραπεία με everolimus προκαλεί ελαφρά μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε φυσιολογικά ποντίκια (θεωρήθηκεότι το φάρμακο προκαλεί σπειραματική βλάβη και επιδεινώνει την αναγέννηση των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων σε ορισμένες περιπτώσεις)

Daniel et al, Exp Nephrol 2000; 8: 52-62

Stallone et al, JASN 2004; 15: 228-233

Loverre et al, JASN 2004; 15: 2675-2686

Υψηλές δόσεις everolimus (3 mg/Kg.Β.Σ./24ωρο) σε αντίθεση με τις χαμηλές (0,3 mg/Kg.Β.Σ./24ωρο) επιδεινώνουν την σπειραματική βλάβη, κάτι που δείχνει ότι το φάρμακο μπορεί να επιδεινώσει τη νεφρική λειτουργία δοσοεξαρτώμενα

Daniel et al, Am J Transplant 2005; 5: 2849-2861

slide107

Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ (Ι)

Υπάρχει διαταραχή της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών

Martinez-Maldonado et al , Kidney Int 1972; 2: 107-113

D’Angelo et al, Clin Nephrol 1975; 3: 99-105

Preuss et al, Nephron 1979; 24: 198-204

Το 60% των παιδιώνμε ΠΚΝ δεν συμπυκνώνουν τα ούρα μετά από χορήγηση dDAVP

Kaariainen et al, Pediatr Nephrol 1988; 2: 296-302

Στην ΠΚΝ τα επίπεδα της βαζοπρεσσίνης του πλάσματος είναι αυξημένα

Gattone et al, Dev Genet 1999; 24: 309-318

Torres et al, Nature Med 2004; 10: 363-364

Πιθανά υπάρχει διαταραχή (up-regulation) της υδατοπορίνης-2 στον άπω νεφρώνα

Gattone et al, Dev Genet 1999; 24: 309-318

Cattone et al,Nature Med 2004; 9: 1323-1326

Torres et al, Nature Med 2004; 10: 363-364

slide108

Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ (ΙΙ)

Τα αυξημένα επίπεδα βαζοπρεσσίνης στο πλάσμα ασθενών με ΠΚΝ ίσως αποτελούν απόδειξη της προσπάθειας του οργανισμού για αντιρρόπηση της μειωμένης συμπυκνωτικής ικανότητα των νεφρών

και αυτό μπορεί να ευθύνεται για τη δημιουργία κύστεων, υπέρτασης και ΧΝΑ

Michalski et al, Pol Arch Med Wewn 1996; 96: 329-343

Danielsen et al, Acta Med Scand 1986; 219: 399-405

Η βαζοπρεσσίνη αυξάνει τη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης, (αυξάνει τη σύνθεση του ενδοκυττάριου cAMP) και μειώνει την απελευθέρωση του Ca++από τις ενδοκυττάριες αποθήκες του (εκδοπλασματικό δίκτυο κ.ά)

Birnbaumer, Trends Endocrinol Metab 2000; 11: 406-410

slide109

Το cAMP είναι αυξημένο στην ΠΚΝ και σχετίζεται με την δημιουργία της νόσου (προάγει την κυστογένεση με αύξηση της έκκρισης υγρού και με επίταση της υπερπλασίας)

Takahashi et al, Arch Dermatol Res 2004; 296: 74-82

Cattone et al,Nature Med 2004; 9: 1323-1326

Torres et al, Nature Med 2004; 10: 363-364

Torres & Harris, J Intern Med 2007; 261: 17-31

Η συσσώρευση του cAMP προκαλεί την είσοδο των καναλιών των υδατοπορινών μέσα στο κυτταρόπλασμα, επιτρέποντας την προς τα πίσω διάχυση του νερού στο διάμεσο χώρο

Walz G, NDT 2006; 21: 1752-1757

slide113

Οι αναστολείς των V2υποδοχέων (vaptans κ.ά) μειώνουν έντονα την συσσώρευση του cAMP, την πρόοδο της νεφρικής βλάβης σε ΠΚΝ και υποστρέφουν υπάρχουσα βλάβη

Yamamura et al, J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: 860-867

Morin et al FEBS Lett 1998; 441: 470-475

Gattone et al, Nat Med 2003; 9: 1323-1326

slide114

Προβλήματα:

  • Υποδοχείς V2υπάρχουν μόνο στα άπω σωληνάρια και αφού οι κύστεις της ΠΚΝΕ προέρχονται από κάθε τμήμα του νεφρώνα, είναι προφανές ότι κύστεις από τον εγγύς νεφρώνα δεν θα υποστρέφονται με vaptans
  • Δεν υπάρχουν υποδοχείς V2στο ήπαρ, οπότε ότι η θεραπεία αυτή δεν αναμένεται να βελτιώσει και τις ηπατικές κύστεις
  • Wang et al, Nat Med 2004; 10: 363-364

Ανταγωνιστές βαζοπρεσσίνης και ΠΚΝ (Tolvaptan)

Ένα πρόβλημα είναι το πότε πρέπει να δίδονται τα φάρματα αυτά σε ΠΚΝ (CRISP Study)

Chapman et al, Kidney Int 2003; 64: 1035-1045

Πολλές μελέτες με ανταγωνιστές των V2υποδοχέων της βαζοπρεσσίνης σε ΠΚΝΕ είναι σε φάση ΙΙ ή ΙΙΙ, όπου δεν διαπιστώθηκαν παρενέργειες (μόνο η αναμενόμενη πολυουρία και η δίψα)

slide115

Η μελέτη TEMPO ¾ είναι σε φάση 3 και 4

Πρώτο τελικό σημείο της είναι ο ολικός όγκος των κύστεων μετά 3 χρόνια χρήσης του φαρμάκου

Meijer et al, J Nephrol 2008; 21: 133-138

slide116

Παράγοντες που επηρεάζουν το μέγεθος των κύστεων σε ΠΚΝΕ

  • Καφεΐνη (καφέ, σοκολάτας, κόλας, υποκατάστατα καφέ, πράσινο τσάι): διεγείρει την παραγωγή cAMP που ευθύνεται για αύξηση του μεγέθους των κύστεων. ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ
  • Αναστολείς των Η2-υποδοχέων της ισταμίνης και αναστολείς έκκρισης πρωτονίων: Μειώνουν την έκκριση σεκρετίνης, η οποία ευθύνεται για την παραγωγή του cAMP. ΒΟΗΘΟΥΝ
  • Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως αντιυπερτασικά σε ΠΚΝΕ. ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ
  • Yamaguchi et al, J Biol Chem 2004; 279: 40419-40430
  • 4. Η μείωση των επιπέδων της ADH με αύξηση της πρόσληψης νερού μειώνει τον αριθμό των V2υποδοχέων και επιβραδύνει την εξέλιξη της ΠΚΝ σε ποντικούς
  • Nagao et al, JASN 2006; 17: 2220-2227

Belibi et al, JASN 2002; 13: 2723-2729

Tanner & Tanner, Am J Kidney Dis 2001; 38: 1089-1095

slide117

Άλλες θεραπείες

  • Σωματοστατίνη (αναστέλλει την παραγωγή cAMP)
  • Αναστολέας της cyclin-dependent kinase (roscovitine)
  • 3. Αναστολέας του VEGF υποδοχέα
  • 4. Αναστολείς του TNF-α

Torres, Kidney Int 2005; 68: 2405-2418

Bukanov et al, Nature 2006; 444: 949-952

Young Park et al, BMC Nephrology 2007; 8: 12-

Tao et al, Kindey Int 2007; 72: 1358-1366

Li et al, Nature Medicine 2008; 14: 863-868

slide119

Πότε πρέπει να χρησιμοποιούνται τα φάρμακα πρόληψης της εξέλιξης της ΠΚΝΕ;

  • Όταν αρχίζει η αύξηση της κρεατινίνης του ορού σε ασθενείς με ΠΚΝΕ έχει χαθεί συνήθως το 50% της νεφρικής λειτουργίας και στη συνέχεια πέφτει με ρυθμό 5 ml/min/έτος και φθάνει σε ΤΣ σε 10 χρόνια. Στη φάση αυτή (50% απώλειας) θα μπορούσε να βοηθήσει το φάρμακο;
  • Άρα θα πρέπει να αρχίζει η θεραπεία νωρίτερα (με GFR>90 ml/min). Όμως τότε πως θα γίνεται η εκτίμηση της επίδρασης του φαρμάκου, αφού δεν υπάρχουν στη φάση αυτή κύστεις που αναμένεται να μικραίνουν;
  • Πράγματι σήμερα με MRI μπορούμε να παρακολουθήσουμε με ακρίβεια την εξέλιξη της νόσου υπό την επίδραση του φαρμάκου
  • Walz G, NDT 2006; 21: 1752-1757
slide122

Γνωρίζουμε την σωστή δόση και τα μεσοδαστήματα χορήγησης των φαρμάκων που αναφέρθηκαν;

Η δόση των αναστολέων του mTOR και των V2υποδοχέων της ADH είναι διαφορετική για την μεταμόσχευση και την καρδιακήανεπάρκεια αντίστοιχα, σε σχέση με την ΠΚΝΕ, όπως και τα μεσοδιαστήματα χορήγησής τους. Χρειάζονται μελέτες σε πειραματόζωα για να φανεί η επίδραση των φαρμάκων αυτών στη νεφρική λειτουργία και στην επιβίωση γενικά.

Πρέπει να γίνει αυτό έτσι ή όχι;

Walz G, NDT 2006; 21: 1752-1757

Η απάντηση είναι δύσκολη, αφού χιλιάδες άνθρωποι περιμένουν τα φάρμακα αυτά για να θεραπευθούν (ή να καταλήξουν σε ΤΣ ΧΝΑ)

slide124

Οι θεραπείες στοχεύουν:

  • Στους παράγοντες που επιβαρύνουν την εξέλιξη της νόσου
  • Στην παθογένεση της νόσου
  • Σε κάτι άλλο
slide125

clinicaltrials.gov/ct2/search

1. Sirolimus (Rapamune) for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)

2. Pilot study of Rapamycin as treatment for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)

3. Water as therapy in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)

4. Efficacy, safety and tolerability of everolimus in preventing end-stage renal disease in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease

5. Somatostatin in polycystic kidney disease: A long-term three year follow up study

6. TEMPO ¾ trial tolvaptan efficacy and safety in management of polycystic kidney disease and its outcomes

7. Clinical trial to slow the progression of ADPKD

8. Effect of statins therapy on disease progression in ADPKD

9. Sirolimus treatment in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease and safety

10. The effect of high and low sodium intake on urinary aquaporin-2 in autosomal dominant polycystic kidney disease

11. Randomized clinical trial of triptolide woldifii for autosomal dominant polycystic kidney disease

12. HALT progression of polycystic kidney disease (HALT PKD)

13. High water intake to slow progression of polycystic kidney disease

14. Lanreotide as treatment of polycystic livers

slide127

Efficacy, Safety and Tolerability of Everolimus in Preventing End-Stage Renal Disease in Patients With Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease

This study is currently recruiting participants.

Verified by Novartis, December 2008

Estimated Enrollment:400

Study Start Date:December 2006

Estimated Study Completion Date:December 2009

Purpose

This study will assess whether everolimus (RAD001) is effective in preventing cyst and kidney expansion as well as worsening of renal function in patients with ADPKD and whether the application of 5 mg/day everolimus as monotherapy is safe and well tolerated.