Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

1. Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ Κ. Μαυροματίδης Νεφρολόγος

2. Η ΠΚΝ είναι νόσος γενετική που χαρακτηρίζεται από απώλεια της ενδοκυτταρικής επικοινωνίας μεταξύ ποικίλων μορίων Οι μισοί περίπου απ’ αυτούς που φέρουν το παθολογικό γονίδιο θα φθάσουν σε ΤΣ ΧΝΑ γύρω στην 5η με 6η δεκαετία της ζωής Simons & Walz, Kidney Int 2006; 70: 854-864

6. Συχνότητα Είναι μία από τις συχνότερα κληρονομούμενες νόσους (10 φορές πιο συχνή από την δρεπανοκυτταρική αναιμία) Μαυροματίδης 2003 Είναι η συχνότερη κληρονομική νόσος των νεφρών που οδηγεί σε ΤΣ ΧΝΑ Green et al, 1990 Αποτελεί την τρίτη συχνότερη αιτία ΧΝΑ ΤΣ στην Ευρώπη (6-10%) Zeier et al 1996 Στην Ελλάδα αφορά στο 10,8% των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών Παπαδάκης και συν. 1989

7. Αίτια γονιδιακά ΠΚΝ-1: Βραχύ σκέλος χρωμοσώματος 16 (85%) Reeders et al 1985 European Polycystic Kidney Disease Consortium 1994 ΠΚΝ-2: Μακρύ σκέλος χρωμοσώματος 4 (15%) Peters et al 1993 Kimberling et al 1993 Mochizuki et al 1996 ΠΚΝ-3: ????????????? Paterson & Pei 1998 Η διαταραχή αφορά μόνο στο 1-5% των νεφρώνων

8. Διεισδυτικότητα Η νόσος κληρονομείται κατά 50% στους απογόνους και δεν σχετίζεται με το φύλο

9. Μαυροματίδης & Σόμπολος 1991

11. Γενετική (εκφραστικότητα) Η ΠΚΝΕ έχει ποικίλη εκφραστικότητα Υπάρχει έντονη ενδο-οικογενειακή ομοιογένεια έκφρασης Reeders 1990 Ωστόσο υπάρχει και ενδο-οικογενειακή ετερογένεια Milutinovic et al 1992 Fick et al 1994 Torra et al 1995 Hateboer et al 1999 Σωτηρακόπουλος και συν 2000

13. Εκφραστικότητα του γόνου της πολυκυστικής νόσου των νεφρών - Είναι διαφορετική μέσα στην ίδια οικογένεια; Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Μουρατίδου Μ, Μαυροματίδης Κ Ανακοινώθηκε:60η Επιστ. Συν. ΕΝΕ, Θεσ/νίκη, 22-23 Νοεμβρίου 2000 Δημοσιεύθηκε: Ιπποκράτεια 2000; 4: 85-89

14. Υλικό • Α. 102 οικογενειακά δένδρα • Β. 4 οικογένειες με 15 ασθενείς (6Γ, 9Α) • Γ. Φορέας παθολογικού γονιδίου: 2Μ και 2Π

15. Αποτελέσματα (Ι) Ηλικία κατά την έναρξη της μελέτης Ασθενής/φύλο (ανά οικογένεια) Νεφρική λειτουργία (Cr ορού, mg/dl) • 1Α 4,4 46 (θάνατος) • 1Γ 1,0 52 • 1Γ HD από 46 ετών 54 • 2Γ 1,2 50 • 2Α ΣΦΠΚ από 54 ετών 59 • 2Γ HD από 54 ετών 69 • 2Γ HD από 58 ετών 65 • 3Α 4,5 42 (θάνατος) • 3Α HD από 35 ετών 44 • 3Γ 0,8 47 • 3Α 2,8 37 • 4Α HD από 52 ετών 60 • 4Α HD από 42 ετών 54 • 4Α HD από 45 ετών 52 • 4Γ 0,9 48

16. Αποτελέσματα (ΙΙ) Οικογένεια ΥπέρτασηΛευκωματούχος δίαιταΕπεισόδια ΟΝΑ • 1 0/3 ΙΔΙΑ 3/3 1/3 • 2 4/4 ΙΔΙΑ 4/4 1/4 • 3 4/4 ΙΔΙΑ 4/4 0/4 • 4 2 (υπό HD)/4 1 Όχι/3 Ναι 0/4

17. Συμπεράσματα • Η εκφραστικότητα της ΠΚΝΕ δεν είναι ίδια ενδο-οικογενειακά • Πιθανά στο θήλυ φύλο να υπάρχει ηπιότερη έκφραση του γoνιδίου της

18. Anticipation of end stage renal disease in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease in successive generations Sotirakopoulos N, Tsitsios T, Stambolidou M, Chrisodoulidou Ch, Spaia S, Mavromatidis K Δημοσιεύθηκε: Ren Fail 2001; 23: 715-720

19. Conclusions: • In ADPKD between successive generations the renal death becomes: • Ιn offspring as in the ancestors, • the sex of the offspring does not has any relation to the renal death and • renal death becomes earlier in offspring than the ancestors in patients with paternal inheritance but not with maternal

20. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΚΥΣΤΕΩΝ

21. Οι θεωρίες που σχετίζονται με την παθογένεση δημιουργίας των κύστεων είναι πολλές, όμως κοινός τόπος όλων είναι ότι είναι παρόμοιες ή τουλάχιστον μοιράζονται ένα κοινό τελικό δρόμο Simons & Walz, Kidney Int 2006; 70: 854-864

22. Παθογένεια σχηματισμού κύστεων • Κυτταρική υπερπλασία • Ογκογονίδια • Αυξητικοίπαράγοντες • Πολυκυστίνη • Μεταγραφικοί παράγοντες • Κυτοκίνες • Πρωτεολυτικά ένζυμα • Υδατοπορίνες • Εξωκυττάρια θεμέλια ουσία και βασικές μεμβράνες • Εξωκυττάρια ουσία • Βασικές μεμβράνες • Έκκριση • Πολικότητα

23. ΑΥΞΗΣΗ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΚΥΣΤΕΩΝ • 1. ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΑΔΕΝΥΛΚΥΚΛΑΣΗΣ • -ADH • -ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ • -ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ • -PGE1ΚΑΙ PGE2 • 2. ΑΥΞΗΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ • -ΧΥΜΟΚΙΝΕΣ (PCP-1, ΟΣΤΕΟΠΟΝΤΙΝΗ) • -ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ • -ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ (EGF, TGF-α & β, AG-II) • -ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΝΗ1 και 2 • -ΚΑΣΠΑΣΕΣ • -ΒΙΤΑΜΙΝΗ D3

24. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ

25. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ • ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ • 1. ΥΠΕΥΘΥΝΟ ΓΟΝΙΔΙΟ • 2. ΦΥΛΟ • 3. ΦΥΛΗ • 2. ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ • 1. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ • 3. ΔΙΑΤΑ • 1. ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΟΥ ΣΕ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ • 2. ΣΟΓΙΑ, ΦΥΤΟΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ, α-ΛΙΝΟΛΕΪΚΟ ΟΞΥ • 3. ΚΑΦΕΣ • 4. ΚΑΛΙΟ – ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ

26. ΥΠΕΥΘΥΝΟ ΓΟΝΙΔΙΟ-ΦΥΛΟ-ΦΥΛΗ • Υπεύθυνο γονίδιο • -Χειρότερη πρόγνωση έχει η ΠΚΝ1 έναντι της ΠΚΝ2 • -Η ΠΚΝ1 εμφανίζει νωρίτερα συμπτωματολογία • -Η ΠΚΝ1 φθάνει νωρίτερα σε ΤΣ ΧΝΑ • 2. Φύλο • -Οι άνδρες φθάνουν σε ΤΣ ΧΝΑ νωρίτερα (πιθανά ευθύνονται τα αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης) • 3. Φυλή • -Οι λευκοί στη Μ. Βρετανία φθάνουν σε ΤΣ ΧΝΑ αργότερα σε σχέση με τους μαύρους • Bear et al 1992 • Gabow at al 1992 • Torra et al, JASN 1996 • Hateboar et al 1999 • Demetriou et al 2000 Hannedouche 1993 Choukroun et al 1995 Simon 1995 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 Gabow et al 1996

27. Ίδια συμπτωματολογία μεταξύ ΠΚΝ1 και ΠΚΝ2 Βραδύτερη πρόοδος της ΠΚΝ2 προς ΤΣ ΧΝΑ >60-70 χρόνια Καλύτερη επιβίωση στην ΠΚΝ2 (69,1 Vs 53 χρόνια)

28. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Αποτελεί σημαντικό παράγοντα επιβάρυνσης της νεφρικής λειτουργίας Iglesias et al 1983 Gabow et al 1992 Chaukroun et al 1995 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 Οι υπερτασικοί με ΠΚΝ χάνουν τη νεφρική τους λειτουργία ταχύτερα Gonzalo et al 1996 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 Το θετικό κληρονομικό ιστορικό για υπέρταση (σε μέλη ασθενών με ΠΚΝ που δεν είχαν τη νόσο) σχετίζεται θετικά με τον ρυθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας Geberth et al 1995

29. ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΟΥ ΣΕ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ Η υπερλευκωματούχος δίαιτα σχετίζεται με χαμηλότερο ενδοκυττάριο pH (οξέωση), υψηλότερο ενδοκυττάριο φώσφορο, υψηλότερη κατανάλωση Ο2 και μεγαλύτερη παραγωγή ελεύθερων ριζών Ο2 και αυξημένη αμμωνιογένεση Η υπολευκωματούχος δίαιτα επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης Greta et al 1986 Alvestrand et al 1993 Oldrizzi et al 1985 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 όχι όμως και σ΄αυτούς με ΧΝΑ Choukroun et al 1995 Locatelli et al 1991 Klahr et al 1995 MDRD 1995 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 Σε ποντικούς διαπιστώθηκε ότι η υψηλή πρόσληψη λευκωμάτων (>50% από τους μάρτυρες) επιδεινώνει την ουραιμία και επιτείνει τη νεφρική βλάβη Cowley et al, Am J Kidney Dis 1996

30. ΚΑΦΕΪΝΗ-Ι Φάρμακα που αυξάνουν τη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης (βαζοπρεσσίνη, PGE2, β-διεγέρτες) και αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης (καφεϊνη, θεοφυλλίνη) επιτείνουν την πρόοδο της νεφρικής βλάβης, διότι αυξάνουν την συγκέντρωση του cAMPστις νεφρικές κύστεις Dousa et al 1994 Grantham et al 1997 Tanner & Tanner 2001 Η φωσφοδιεστεράση καταβολίζει το cAMP Butcher et al, J Biol Chem 1962; 237: 1244-1250 Επίταση της παραγωγής cAMP από τη δράση της δεσμοπρεσσίνης εξ αιτίας δράσης της καφεϊνης (σε κύτταρα από ΠΚΝ) Belibi et al 2002

31. ΚΑΦΕΪΝΗ-ΙΙ Επίδραση της καφεϊνης στην από το DDAVP-προκαλούμενη έκκριση του Cl- σε κύτταρα από ΠΚΝΕ Η καφεΐνη αποτελεί μη εκλεκτικό αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης, με αποτέλεσμα η δράση της να οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης του cAMP Η PKD Foundation συστήνει στους πάσχοντες από ΠΚΝ να μειώσουν ή να διακόψουν τη χρήση του καφέ και τσαϊού

32. ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΟΥ cAMP ΚΑΙ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ • Η ADH αποτελεί τον κύριο διεγέρτη της αδενυλκυκλάσης στα αθροιστικά σωληνάρια • Torres 2004 • Η ενεργοποίηση της αδενυλκυκλάσης και η παραγωγή cAMP προάγει την έκκριση μορίων που ευθύνονται για υπερπλασία των κυττάρων των ΠΚΝ νεφρών, οπότε οι αναστολείς της παραγωγής των ουσιών αυτών εμποδίζουν την επίδραση αυτή. Τέτοιοι είναι: • Ο αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης • Αντισώματα έναντι του EGF • Torres et al 2003

33. Παράγοντες που συμβάλλουν στην επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών τύπου ενηλίκων Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Κωνσταντινίδης ΘΚ, Καραγιάννη Ε, Σταμπολίδου Μ, Μαυροματίδης Κ Ανακοινώθηκε: 58η Επιστημονική Συνεδρίαση ΕΝΕ, 24-25Νοεμβρίου 1999, Θεσσαλονίκη Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Ιατρική 2001; 67: 76-81

34. Σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών και φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ΧΝΑ, με την πρόοδο της νεφρικής βλάβης: 1) η παρουσία υπέρτασης σχετίζονταν θετικά όπως και 2) η παρουσία λοιμώξεων του ανώτερου ουροποιητικού και 3) ο μη πρωτεϊνικός περιορισμός όταν η νεφρική λειτουργία ήταν φυσιολογική κατά την έναρξη παρακολούθησης (όχι όμως και σ’ αυτούς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια)

35. Η πολυκυστική νόσος: Επιταχύνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου Μαυροματίδης Κ Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 2006; 18: 251-260

36. Κλινικές εκδηλώσεις-Ι • Νεφρικές • Αιματουρία • Ουρολοιμώξεις • Νεφρολιθίαση (κωλικοί) • Οσφυαλγία • Εξωνεφρικές εκδηλώσεις • Ήπαρ • Κύστεις ήπατος • Αποφρακτικός ίκτερος • Απόφραξη κάτω κοίλης • Σύνδρομο Budd-Chiari • Νόσος Caroli

37. Κλινικές εκδηλώσεις-ΙΙ 4. Κύστεις παγκρέατος 5. Κιρσοί οισοφάγου 6. Εκκολπώματα λεπτού και παχέος εντέρου 7. Καρδιαγγειακό σύστημα 1. Υπέρταση 2. Βαλβιδοπάθειες 3. Ανευρύσματα κρανιακών αγγείων 4. Ανευρύσματα κοιλιακής αορτής 8. Διαταραχές από τα μάτια 9. Πολυερυθραιμία 10. Κήλες 11. Ουρική αρθρίτιδα 12. Σύνδρομο Goldston 13. Κύστεις ωοθηκών

38. Retinitis pigmentosa and aortic recurgitation in a patient with adult polycystic kidney disease K Mavromatidis, K Sombolos, N Zoumbaridis, T Natse, I Panidou-Kiriakidou, G Hatzekostas Ανακοινώθηκε: 40η Επιστημονική Συγκέντρωση ΕΝΕ, Θεσ/νίκη 8-9 Νοεμβρίου 1990 Δημοσιεύθηκε:Nephron 1992; 60: 114-115

39. Αρτηριακή υπέρταση σε ενήλικες ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών (ΠΚΝΕ): Επιδημιολογική μελέτη 100 περιπτώσεων Κ Μαυροματίδης, Φ Χριστίδου, Ν Ζουμπαρίδης, Τ Νάτσε, Κ Σόμπολος Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1991; 2: 95-99

40. Από τη μελέτη συμπεραίνεται ότι κατά το χρόνο διάγνωσης της ΠΚΝΕ: α) Το 50% περίπου των ασθενών εμφανίζει αρτηριακή υπέρταση β) η ύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης δε σχετίζεται με το φύλο αλλά με την ηλικία των ασθενών γ) η συχνότητα εμφάνισης της υπέρτασης δε διαφέρει μεταξύ ασθενών με ΧΝΑ και αυτών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες διάγνωσης της ΠΚΝΕ

41. Νόσος Caroli σε αιμοκαθαιρόμενη ασθενή με πολυκυστική νόσο των νεφρών τύπου ενηλίκων (ΠΚΝΕ) Μαυροματίδης Κ, Χριστοφορίδης Ε, Παπανικολάου Ι, Παπαχιλέα Α, Ίτζος Β, Σόμπολος Κ Ανακοινώθηκε: 10ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ακτινολογίας, Σεπτέμβριος 1998, Θεσ/νίκη Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1999; 11: 454-459

42. Σύνδρομο Goldston : Περιγραφή μιας περίπτωσης και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Κ Μαυροματίδης, Φ Χριστίδου, Σ Σπαϊα, Ν Ραμόπουλος, Γ Βαγιωνάς Ανακοινώθηκε: 38η Επιστημονική Συγκέντρωση ΕΝΕ, 16-18 Νοεμβρίου 1989 Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1991; 4: 330-332

43. Urate homeostasis in polycystic kidney disease:Comparison with chronic glomerulonephritic kidney K. Mavromatidis, I. Magoula, G. Tsapas Δημοσιεύθηκε: Ren Fail 2002; 4: 447-459

44. Μελέτη της σωληναριακής μεταφοράς του ουρικού οξέος σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών και φυσιολογική νεφρική λειτουργία Κ. Μαυροματίδης, Ι. Μαγούλα, Γ. Τσάπας, Κ. Παλέτας Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1992; 4: 48-55

45. Ανίχνευση ανευρυσμάτων κρανιακών αγγείων σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών (ΠΚΝ) με high resolution CT αξονική τομογραφία αγγειογραφία Κ Μαυροματίδης, Ε Κεχαλάκη, Α Δρεβελέγκας, Καλπακίδης Β, Κ Σόμπολος Ανακοινώθηκε: 10ο Πανελλήνιο Συν. Ακτινολογίας Σεπτέμβριος 1998, Θεσ/νίκη 6η Συνεδρίαση ΕΝΕ24-25 Νοεμβρίου 1998 Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 2000; 12: 67-71 Μεταξύ 154 ασθενών με ΠΚΝ, που ανήκαν σε 95 οικογενειακά δένδρα και παρακολουθούνταν στα εξωτερικά μας Ιατρεία, η συχνότητα των ανευρυσμάτων των κρανιακών αγγείων σε Έλληνες ασθενείς με ΠΚΝ ήταν 6,5%

46. Διάγνωση

47. Διάγνωση (ακτινολογική) • Απλή ΝΟΚ • Ενδοφλέβια πυελογραφία • ECHO • CT • MRI